Yeniden Işınlamada Doku Toleransı ve Klinik Uygulamaları Dr Pervin HÜRMÜZ

Neden? Yeni primer tümör Rekürens LN veya metastazlar Yaşam süresi artmakta ve başka kanserler görülmekte Risk devam etmekte (moleküler yatkınlık) Etyolojik faktörler devam ediyor (sigara, vb…) Uygulanmış olan tedaviler Rekürens Tedavi alanı içinde veya komşuluğunda LN veya metastazlar

Yeniden Işınlama Kararı Etkileyen faktörler Daha önceki RT doz/fraksinasyon ve hacmi OAR (Spinal kord) İlk tedaviden sonra geçen süre Lokal hastalık veya metastaz Küratif veya palyatif Alternatif tedaviler?!

Yeniden Işınlama Kararı Hangi durumda Subtolerans seviyesinde doz uygulanmışsa Subklinik veya minimal hasar mevcutsa Uzun dönem iyileşme olasılığı varsa

Normal Doku Hasarı Patogenezi

Kavramlar EQD2= 2 Gy/fraksiyon üzerinden eşdeğer doz LQ model kullanılarak hesaplanır . α/β Erken rxn= 10 Gy Geç rxn= 3 Gy EQD2tol= Tolerans dozu Toksisitenin gözlendiği eşik doz

Yeniden ışınlama toleransını tahmin etmek için kullanılabilecek bir formül yok. Hücre ölümü ve rejenerasyon düzeyine bağlıdır. Preklinik data ve klinik deneyim yol gösterici olabilir.

Erken doku reaksiyonları

Erken doku reaksiyonları Hücre devrinin fazla olduğu, çoğalan dokularda görülür. Kök hücre (alan içi veya alan dışından gelen)  Rejenerasyon Tedavi sonrası tam veya parsiyel iyileşme

Epidermis Hasar iyileşme cevabı çok iyi Doz ve kök hücre ölümünün derecesi !! Tek doz sonrası kuru deskumasyon sonrası 2 ayda tam iyileşme Fraksiyone RT’de ciddi akut toksite varsa 6 ay sonra rezidüel hasar kalır. Tolerans ↓ (EQD2tol %80, 5x10 Gy)

Epidermis Tek doz sonrası kuru deskuamasyon sonrası 2 ayda tam iyileşme

Oral Mukoza ve Epidermis 2 hafta içinde hızlı iyileşme başlar Erken hasarda tam yeniden ışınlama için tolerans dozuna 2-3 ayda ulaşılır. Geç etkiler için yeniden ışınlama toleransı daha azdır.

Kemik İliği Yüksek doz (TBI)  Düşük dozda  Geri dönüşümsüz hasar (KİT lazım) Düşük dozda  Transit bölünmelerde artış (perifer düzelir) Kök hücre yenilenmesi daha uzun sürer Yeniden ışınlamada dikkat (CBC normal olsa bile) Stromal yapının iyileşmesi daha uzun zaman alır Yenidoğan ve genç hayvanlar daha hassas (Hendry&Yang 1995)

Kemik İliği Periferdeki hücrelerin sayısının düzelmesi kök hücre populasyonun da düzeldiği anlamına gelmez.

Kemik İliği

Mesane Fare: Erken etki= Kapasite↓ Üretelyal hücre ↓ dan bağımsız Yeniden ışınlamada tolerans ↓ 25-50 günde düzelir

Yeniden Işınlamada Erken Etkiler İlk tolerans düzeyine gelene kadar geçen süre Epidermis= 2-3 ay (kemirgen) Oral mukoza= 12 gün (uzun dönem etkiler olabilir) Kök hücre kompartmanının düzelmesi morfolojik iyileşmeden daha uzun sürer

Geç Etkiler

Cilt Subkutan fibrosis 6 ay sonra yeniden ışınlama toleransı↓ %50-70 tolerans dozunda ↓ Bazı çalışmalarda tolerans çok iyi Erken etkiler çok ciddi ise geç cevap veren dokuların yeniden ışınlama toleransı ↓

Cilt İlk RT dozu önemli Erken yan etkiler önemli

Akciğer Pnömonitis (gecikmiş erken etki)  Geç fibrozis 6-8 Gy (TD’nun %30-50) sonrası 1-2 ayda iyileşme TD’nun %70’i ile ışınlandığında yeniden ışınlama toleransı 3. ayda ilk toleransın %75’ine ulaşır. 6.ayda reirrad. toleransı↓ SUBKLİNİK FİBROSİS?

Böbrek Çok hassas İlk 6 ay iyileşme yok Latent periyod çok uzun (öz. düşük doz sonrası) Yavaş ilerleyen progresif hasar Subtolerans dozlar yeniden ışınlamaya toleransı↓↓ Tolerans zamanla azalıyor Uzun dönem iyileşme yok Yeniden ışınlama riskli!

Mesane Geç hasarda iyileşme yok Yeniden ışınlama riskli!

Spinal Kord Maymun çalışması Servikal kord 8 cm, 20*2.2 Gy (toleransın %60) 1,2,3 yıl sonra yeniden ışınlama Total tolerans dozu ↑

Spinal Kord

Klinik Analizler Geç hasarın iyileşmesi 5-6 ay sonra ilk toleransın %140’ına ulaşır. White and Hornsey 1980 Van der Kogel 1982 İki tedavi arası geçen süre önemli 6 aydan uzun olunca her bir tedavi için EQD2<48 Gy Neider et al 2006

Hesaplama Myelopati riski İlk tedavi, Spinal kord= 2Gy/40 Gy Reirradyasyon 60 Gy-40 Gy= 20 Gy 40 GyX%40 onarılır=16 Gy 20 Gy + 16 Gy= 36 Gy , 2 Gy/f

Spinal Kord Uzun dönemde belirgin İYİLEŞME YENİDEN IŞINLAMA YAPILABİLİR. Spinal kord total doz ilk EQD2 tolerans değerinin %140’ı olacak şekilde ışınlanabilir. Dörr and Stewart 2009

Özet Çizginin üstündeki noktalar uzun dönem iyileşme Çizginin altındaki noktalar progresif olarak tolerans azalması

Klinik Çalışmalar

Problemler Çok heterojen populasyon Küratif- palyatif tedaviler Evrelemede ve RT tekniklerinde değişiklikler Normal doku skorlamasında değişiklikler

Spinal Kord Yeterli interval >3 yıl Önceki radyasyon dozu Yeniden ışınlamanın doz-fraksiyon şeması Volüm Eş zamanlı veya ardışık KT – Taksol recall Cerrahi sonrası fibrosis Komorbidite

Meme Parsiyel yeniden ışınlama 3DKRT Brakiterapi Yan etki kabul edilebilir seviyede Ancak kozmetik sonuç çok iyi değil. GD reirradyasyon <%10 grad 4 toksite

Baş-Boyun Kanseri Cerrahi her zaman mümkün değil. Tek başına KT suboptimal RT en etkili tek modalite SCCHN Yeniden ışınlamayla elde edilen iyi sonuçlar 5 yıllık sağkalım %15-30 Preklinik data destekliyor.

Baş-Boyun Kanseri İkinci primer H&N eş zamanlı KRT>RT Nüks ise daha dirençli olabilir Reirr. Dozu ND toleransı nedeniyle kısıtlı RT alanı dışında mikroskopik hst riski ↑

Baş-Boyun Kanseri Yapılabilir Akut toksite ilk tedavi benzeri Uzun dönem PFS sağlanabilir Geç toksisite kabul edilebilir Geç toksite riski ↑ Sağkalım üzerine etkisi ? Prognoz hala kötü

Baş-Boyun Kanseri Reküren tmlerde post op RT ile ilgili derleme Majör komplikasyonlar: Fibrozis Mukozal ülserasyon Osteoradyonekroz Yapılacaksa yüksek doz olmalı En az 50-60 Gy

Baş-Boyun Kanseri Geç hasar olasılığı daha yüksek

Baş-Boyun Kanseri 115 hasta Yeniden ışınlama+ çeşitli KT İlk RT= 68 Gy Yeniden ışınlama= 65 Gy %18 geç toksisite %16 ölümcül

Baş-Boyun Kanseri Hastaya Bağlı Faktörler İlk tedaviye bağlı ağır sekel yok Ciddi komorbidite yok Evreleme PET-BT kullanılsın İki tedavi arası süresi 6 aydan uzun olmalı (tercihen 1 yıl) İyi prognoz Önceki cerrahi Tm boyutu < 30 cm3 İkinci primer tm olması Nazofx veya Lx tm EGFR/HPV durumu

Baş-Boyun Kanseri Tedaviye Bağlı Faktörler Eski RT planı: Rekürens alanındaki doz ≤50 Gy tercih edilir (≥60-70 Gy, yüksek risk) CTV=GTV+sınır Yeniden ışınlama dozu: ≥60 Gy daha iyi LK Brakiterapi küçük tm’lerde uygulanabilir YART veya SBRT uygulanabilir

Rektum Kanseri Palyatif yeniden ışınlama (n=52) Ortanca doz=30.6 Gy 2X1.2 Gy/f/gün vs. 2 Gy/f/gün Hiperfraksiyone tedavi ile daha düşük geç komplikasyon

Rektum Kanseri Rektum Ca’da pre-op hiperfraksiyone RT+ KT İlk doz ≤55 Gy; 27 ay ara Yeniden ışınlama dozu=30 Gy+10.8 Gy ek doz (2X1.2 Gy/f/gün) Düşük akut toksisite Düşük geç toksisite

Akciğer Kanseri

Sonuç İlk tedavide tolerans dozu aşılmışsa ve organ fonksiyonu bozulmuşsa yeniden ışınlama riskli Erken etkiler için toleransın tekrar eskiye dönmesi düşük-orta dozlarda mümkündür. Yüksek dozlarda ise özellikle kök hücre düzeyinde rezidüel hasar uzun süre devam eder, diferansiye hücrelerin sayısı normal olması hasar olmadığı anlamına gelmez. Düşük ve orta doz sonrası (başlangıç toleransının %60’ı) doku toleransının bazı geç dokular için parsiyel (SSS, akciğer) veya tam (cilt) olarak yeniden sağlanması mümkündür. Örneğin total doz ilk EQD2 tolerans değerinin %140’ı olacak şekilde ışınlanabilir.

Sonuç Bazı geç cevap veren dokularda (böbrek, mesane) subklinik olarak hasar progresyonu olduğundan yeniden ışınlama emniyetli değildir. Alternatif tedavi seçenekleri varsa 2. ışınlama öncesi dikkate alınmalıdır. Küratif reirradiasyon uygulanacaksa optimum planlama ve fraksiyonizasyon seçilmelidir.