Prenatal Tarama Testlerinin Güncel Uygulamasi Prof.Dr.Aydan Biri Yüksek İhtisas Üniversitesi Koru Ankara Hastanesi Kadin Hastaliklari Ve Doğum Kliniği A.D. Başkani

Üremenin Dayanılmaz Çekiciliği Üreme tüm zorluklarına ragmen kararlıdır Canlının bütün davranışları üreme temeline dayanır 

Kadın Bedeni Doğal Olarak Gebe kalmaya Bebeğini uterus içinde büyütmeye Doğurmaya uygundur 22.02.2019 Ayten Şentürk Erenel

Bu vazgeçilmez ve doğal süreçte her şey yolunda mıdır? Riskli gebelik?? Anne ve bebek için riskli ??

Fetusla ilgili sorunlar Yapısal Kromozomal Subkromozomal Gen düzeyinde Gelişimsel( preterm,IUGR/SGA,PE)

Fetal Sorunlar

Anneyle ilgili sorunlar Yaş Alışkanlıklar Kötü beslenme Enfeksiyonlar Sitemik/Kronik hastalıklar Gebelikte ortaya çıkan hastalıklar

Prenatal Tanı-Tedavi Modern obsterik bakımın temelidir 8

Tarama yöntemleri 1- Yapısal tarama USG 2- Kromozomal tarama Anne yaşı Fenotipik yöntemler Anne kanı(biyokimyasal belirteçler,kromozmal TT) USG (NT,DV,TY,yapısal anomaliler) Genomik yöntemler MsfDNA 3-Gelişimsel ve maternal tarama (USG,serum belirteçleri) 22.02.2019

Prenatal Tarama:Fenotipik Tarama Prenatal taramanın bilinen belirteçleri fenotipik özelliklere dayalı 1970 Anne yaşı 1985 Fetal USG belirteçleri 1988 Maternal serum belirteçleri 10

Taramada zamanla ne değişti ? 1970 Yaş bağımlı tarama dönemi Anöploidi riskinin A/S riskini aştığı yaş sınırı olarak: 35 yaş cut-off alındı Yaşla artan yanlış pozitiflik oranı 1%0-25 AFP taramasından üçlü serum belirteci ve yaş kombinasyonlu taramalara geçiş ve saptama oranlarında %50-70 artış 1970 1980

Fetal Anöploidinin Belirteçleri Fenotipik tarama Fetal Anöploidinin Belirteçleri 12

Fenotipik tarama Serum ve USG Belirteçleri 1984; Merkatz: MSAFP 1987; Bogart MH: Total hCG 1988; Wald: Triple test (Total hCG+uE3+AFP) 1992; Nicolaides: Nuchal Translucency (NT) 1996; Wald: dörtlü test (Total hCG+uE3+AFT+İnhibin-A) 1994; Brizot: NT+hCG /NT+PAPP-A 1998; Nicolaides: 1. Tri.BT (NT+ƒßhCG+PAPP-A) 2001; Cicero: nasal bone hipolazi/aplazi 2001; Antolin:DV doppler 2002; Nicolaides: NT+Nazal hipoplazi 2003; Huggon: trikuspit regurjitasyon 13

Taramada zamanla ne değişti ? 1992’de Nicolaides 11-14 haftada %75 saptama oranı ile Nuchal translucency (NT) tanımlandı 1 .Trimester usg 1996 –Dörtlü tarama 3’lü tarama+ dimerik inhibin A Down sendromu saptama oranı %75- 77’lere yükseldi (yanlış pozitiflik oranı %5) 1990’lar

Taramada zamanla ne değişti ? 1998 – Nicolaides FTS tanımlandı İlk trimester serum (f-beta hCG vePAPP-A) + NT Saptama oranı 85-88%, yanlış pozitiflik oranı %4-5 1996-2000 –1st ve 2nd trimester kombine taramalar Serum integrated pregnancy screening (SIPS) Integrated pregnancy screening (IPS) 1990 ortaları 2000 başları

DS taramasında öneriler

17

DS Tarama testleri ve zamanları

Taramada zamanla ne değişti ? 2003-2008 – Nicolaides Saptama oranı %95-96, yanlış poz. %4-5 olan yeni bir tarama geliştirdi Nazal kemik FMF açısı Duktus Venozus Triküspit Regürjitasyonu 2003 2008

Medline,Embase,BIOSIS,OVID veritabanlarındaki 1980-2011 arası 126 çalışma(152 makale) 8454 Down sendromu vakası toplam 1.604.040 fetüs

Birinci trimester kombine test

Medline,embase,BIOSIS,OVID,MEDION veritabanları 1980-2011 arası 22 çalışma (25 makale) 1067 down sendromu içeren 228.615 gebelik

İntegre test

Nöral Tüp Defektleri Prevalans 5-20/10000 1-MS-AFP 15-20 hf arası ölçülür >2-2.5 mOM değerler risklidir 2-Ultrasonografi ACOG taramada 2.trimester (18-22 hf) ultrasonografisini biyokimaysal testlere göre daha etkili bulmakta ve önermektedir

Gebelikte USG Bebeğim normal mi ? Perinatal sonuçların öngörüsü!!!

Ultrasonografi FETUS Anmion sıvısı ve zarı Umbilikal Kord Plasenta

Gebelikte USG Sonuçları etkileyen faktörler Fetal pozisyon Maternal özellikler Cihaz Kullanıcı =Eğitim ve deneyim Genel radyoloji üniteleri < OB radyoloji üniteleri < Genel Radyolog < OB Radyolog / perinotolog

Gebelikte USG Riskli gebeleri tarama Aile öyküsü MST testlerinde anormallik Maternal hastalıklar(diyabet) Çevresel toksik etkiler(Teratojenler,ilaçlar) Gebelikte enfeksiyonlar

Gebelikte USG Rutin tarama Fetal anomalilerin önemli bir kısmı (% 75) düşük riskli grupta ortaya çıkacağından USG taraması antenatal bakımın bir parçası haline gelmiştir

Gebelikte USG Riskli grupta tartışmasız Tüm gebelere yapılmalı mı? Rutin USG yapılmasının obstetrik sonuçları düzeltiği tam kanıtlanmamıştır, tartışmalıdır!!!

Gebelikte USG/konjenital anomaliler Genel kabul major yapısal anomalilerin tanı ve yaklaşımda USG faydalı 1-yüksek morbitide/hayatla bağdaşmayan anomalilerin tespiti(terminasyon) 2-fetal cerrahi için uygun vakaların seçimi 3-gebelik, doğum ve doğum sonrası uygun koşulların hazırlanması 4-aile ve hekime güven duygusu 5-uygun merkeze sevk 6-genetik danışma

Gebelikte USG/Konjenital anomaliler 2 tri Son 25 yılda 30’dan fazla geniş çapta çalışma yapılmıştır

Gebelikte Ultrasonografi RCT Helsinki çalışması 1990, USG ile perinatal mortalite azalmıştır RCT RADIUS çalışması,düşük riskli grupda rutin USG 1993: perinatal sonuçlara katkısı yok Eurofetus rutin USG 1999, amaç anomalilerin prenatal tespiti: % 61 Eurocat çalışması, konjenital anomalilerin epidemiyolojisi, prenatal tespit oranı 64% (% 25–88) Euroscan çalışması,2001, konjenital anomali tespit oranı % 37.7

Gebelikte USG ACOG(Amerika obs ve jinekoloji derneği) AIUM(Amerika USG derneği) ACR(Amerikan radyoloji derneği) Endikasyon varlığında USG tartışılmaz Rutin USG önerilmesi gerekli değildir USG yapılacaksa katkıları, sınırları, riskleri konuşulmalı ve isteyene önerilmelidir!!! AIUM Practice Guidelines Performance of Obs. Ultra. Exam. 2007 ACR Practice Guideline Performance of Obs. Ultra. 2007 ACOG Practice Guideline Performance of Obs. Ultra. 2008

Gebelikte USG politikaları PA Boyd,BJOG,2008

Birinci Trimester USG Canlılık Lokalizasyon Sayı Gebelik yaşı Kromozomal tarama Sonografik belirteçler (NT,NB,MFA,DV,TKR) Soft markerlar(İEF, Piyelektazi,ekojenik barsak) Canlılık Lokalizasyon Sayı Gebelik yaşı Pelvik patoloji Uterin anomali Yapısal anomali taraması Birinci trimester detaylı USG Perinatal sonuçlar? Gelfand MM, J Womens Health Gend Based, Med 2000

Birinci Trimester USG Yapısal anomaliler

Birinci trimester USG yapısal anomali Fetal boyutların küçük (CRL 45-84 mm) sorun!! Cihaz ve deneyim daha önemli Fetusların % 48 TA, % 72 TV tam olarak muayene edilebilir Kalp hariç bırakıldığında % 86 olguda fetal muayene başarılır TV kalp, yüz, böbrekler ve mesane incelenmesinde üstündür 12 hf NT detaylı anatomi değerlendirilmesi için ideal

Mayor anomalilerin % 55 BT USG ile tanı alır

Birinci trimester usg kromozomal sonografik belirteçler 1.yapısal anomaliler 2.USG belirteçleri (NT,NB,DV,TKR,MFA) 3.soft belirteçler(IEF,ekojenik barsak, piyelektazi, koroid plek kisti)

Birinci trimester sonografik belirteçler 1992 Nukal saydamlık

K. H. Nicolaides, Ultrasound Obstet Gynecol 2005

Basitçe tarama 11-13h6g 16-20h hCG, AFP, uE3, Inhibin Dörtlü %75-77 Dörtlü + PAPP-a SIPS %82-84 SIPS + NT IPS %92-95 NT+NK+PAPP-a+hCG FTS ve Nazal kemik USG Serum 17 - 20h 13h

Küçük belirteçler Izole soft markerlar normal fetüslerin %11-17’sinde saptanır Birden fazla olduklarında anöploidi riski anlamlı oranda artar

Küçük belirteçler NT ve CRL den bağımsız Ek olarak kullanılabilir

NT, Tüm kromozomal anomaliler için tek başına en iyi belirteç American journal ofobstet and gynecol 2004 191,45-67

NT artışına bağlı riskler

İkinci Trimester USG Gebelik yaşı Yapısal anomaliler Kromozomal tarama Mayor anomaliler Soft markerlar Gebelik yaşı Plasenta Amniotik sıvı Umbilikal kord Perinatal sonuçlar Servikal kanal uzunluğu Fetal uteroplasental dolaşım

Detaylı USG 1993 de ilk kez standart bir uygulama tanımlandı (Campbell ve Chervenak) ve bu USA ve Avrupa da bir çok merkez tarafından kullanıldı Fetusun anatomisinin ayrıntılı değerlendirilmesi Temel değerlendirmeden farklılıkları bildirildi Campbell S., Chervenak FA The obstetric ultrasound examination., 1993

Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Ultrasound screening for fetal abnormalities: report of the RCOG working party. London: RCOG Press, 1997

Yvonne Cargill, SOGC Clinical Practice Guideline,2009

DUSG için temel koşullar Öneriler

Hangi gebelik haftasında yapılmalı?

Hangi gebelik haftasında yapılmalı?

2.Trimesterde UGS kromozom Taraması için kullanılabilir mi? Sadece USG Maternal yaş ve USG Maternal yaş, serum markerları ve USG

2 trimester USG 2.tri USG ilk kez 1985 de Nukal kalınlık ve DS arasındaki ilişki gösterildi USG ile yapılan ilk DS değerlendirilmesi oldu % 40 DR ve % 0.1 FPR Prenatal USG ile anatomik anormaliklerin gösterilmesinin MSAFP taramasından daha sensitif olduğu gösterildi Benacerraf B, Am J Obstet Gynecol 1985 Nyberg DA, Radiology 1993

Genetik Sonogram 1990 ortalarında anöploidi belirteçlerini saptamak amacı ile Biometrik anormalikler, soft belirteçler ve major anoomali varlığı anormal genetik sonogram olarak anıldı

DS YAPISAL DEFEKTLER KİSTİK HİGROMA DUDENAL ATREZİ KARDİYAK DEFEKTLER HİDROPS

MİNÖR BULGULAR/BELİRTEÇLER DS MİNÖR BULGULAR/BELİRTEÇLER

Genetik Sonogram Skorlama sistemi 15-20 hf USG ile kromozomal anormalliğin tanımlanacağı bir skorlama sistemi (ISS) tanımlandı USG bulgularına özelliklerine göre puan verildi ISS göre risk ≥ 2 ve üzerinde ise AS önerildi 35 yaşın üzerinde risk ≥1 olduğunda AS önerilirken 35 yaş üzeri olgularda risk 0 olduğunda risk % 50 azalmış kabul edilidi Benacerraf, B R, 2005

Genetik Sonogram AAURA(Age Adjusted Ultrasound Risk Assessment) Risk anne yaşı riski ve sonografik markerların LR’nın çarpılmaları ile elde edilir (Belirteç (LR) X anne yaşı =SON RİSK) Fetal anomali ve anöploidi belirteçlerinin yokluğu risk %60-70 azalır Nyberg DA, J Ultrasound Med, 2001

DS Taramasında İkinci Trimester USG’nin Yeri 56 makalenin meta analizi: -130365 bebek etkilenmemiş, 1930 DS bebek tespit edilmiş Sonuçlar: İzole belirteçlerin sensitivitesi düşüktür (% 1-16) En iyi 2. trimester USG belirteci nukal kalınlık artışı (17-kat DS riski) Birden fazla USG belirteci ve yapısal anomaliler varsa sensitivite % 69 ve FPR % 8 Pratik bir tarama testi değildir Ray O. Bahado-Singh, Semin Perinatol, 2005

Genetik sonogram tanımı? Belirteçler? Kalp anomalileri Nukal kalınlık artışı Major anomali Diğerleri? Yu Ming Victor Fang, J Ultrasound Med 2008

Soft Markerlar ve Anöploidi Görüntüleme Kriteri Anöploidi ilişkisi Yönetim 1.Trimester artmış NT >3.0 mm Anöploidi riski artar Diğer durumlar:noonan send,multipl pterjiyum send,iskelet displazileri,konj. Kalp hst 1-Genetik konsültasyon 2-cfDNA veya CVS öner 3-2.tri detaylı usg ve fetal eko 1.Trimester:kistik higroma Geniş basit veya multiloküle sıvı dolu kaviteler Eğer septalı ise yaklaşık %50 öploiddir 1-genetik konsültasyon 2-cvs öner 2.Trimester kardiyak ekojen odak 1 veya 2 ventrikülde Down için LR 1.4-1.8 downda (%15-30) Öploid fetusta %4-7 1-Yapılmadıysa tarama öner 2-Eğer tarama negatifse başka işleme gerek yok 2.Trimester piyelektazi Renal pelvis >=4 mm >30 hf >7mm Down riski LR 1.5-1.6 2-3.tri USG yap,üriner obstrüksiyon için 2.Trimester ekojen barsak Fetal ince barsağın kemik dansitesinde olması Down sendromu LR 5.5-6.7 Anöploidi,intraamniyotik kanama,KF,CMV 1-ileri değerlendirme 2-CMV,KF ve anöploidi taraması veya tanı testi ACOG .Practice Bulletin no:163 obstet gynecol 2016

Soft Markerlar ve Anöploidi Görüntüleme kriteri Anöploidi ilişkisi Yönetim 2.Trimester Nukal fold kalınlığı >= 6 mmoksipital kemiğin dış sınırı ile cilt arası Down send:LR 11-18.6 %40-50 sensitivite >%99 sensitivite En güçlü 2.trimester markerı 1-detaylı anatomik usg 2-genetik konsültasyon ve anöploidi tarama ve tanı testi 2.Trimester :hafif ventrikülomegali LV atrial ölçüm 10-15 mm arası Anöploidi ile ilişkili LR 25 down sendrou için 1-genetik danışma 2-2.tri detaylı usg 3-diagnostik test ve CMV 4-3.tri usg tekrarı 2.Trimester :koroid pleksus kisti Bir veya iki koroid pleksusta kistler Isole olduğunda anöploidi ilişkisi yok 1-2.tri detaylı usg Kalp incelemesi (fetal eko değil) 2-izole ise ek tetkik gerekmez 3-başka marker varsa tarama veya tanı testi 2.Trimester :kısa femur Ölçüm< %2.5 persentil Down için LR 1.2-2.2 IUGR ve kısa ext displazileri 2-detaylı konsültasyon 3-3.tri fetal büyüme için usg ACOG .Practice Bulletin no:163 obstet gynecol 2016

DS, NTD, yapısal anomaliler ?? Prenatal tanı bu iki odaktan çıkmalıdır!!!

Maternal/Gelişimsel sorunlar Preeklampsi IUGR Preterm

Preeklampsi taranabilir mi? Biyokimyasal markerler Fß-hcg Papp-a Anjiojenik modülatörler Plgf Sflt1(VGF resptör tip1) Vegf Soluble endoglin(seng) sEng

This was a prospective study measuring the maternal serum levels of soluble tyrosine kinase-1 (sFlt-1), placental growth factor (PlGF) and pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) at 32–37 weeks of pregnancy: 730 patients were enrolled and 676 had neither intrauterine growth restriction (IUGR) nor preeclampsia (PE) or pregnancy induced hypertension (PIH) throughout the pregnancy. 22 patients developed IUGR, 32 PE and 24 PIH.

Preeklampsi taranabilir mi? İskemik trofoblastta sEng ve sflt1 artar VEGF ve PLGF düzeyleri azalır Yapılan metaanalizlerde Sflt-1/PLGF oranının daha sensitif bulunmuştur

Preeklampsi taranabilir mi? Sflt-1/PLGF oranı daha sensitif sonuçlar 20.haftadan sonra ortaya çıkar Metaanaliz 15 çalışma 534 PE 19587 kontrol Sensitivite %80 spesifite % 92 pozitif likelihood oranı 10.5 negatif likelihood oranı 0.22 (cı 0.13-0.35) Esas değişim gebeliğin 2.yarısında ve 3.trimesterde Bu da hastalığın ortaya çıkmasıyla eşdeğer Agrawal S, The SaPPPhirE study Hypertension 2018

Preeklampsi taranabilir mi? Early PE was defined as PE requiring delivery before 34 weeks of gestation, A priori,->A priori, maternal a priori risk(black ethnicity, chronic hypertension, if parous, previous adverse obstetric history) A combination of maternal characteristics, biophysical parameters (BP and UtA Doppler), and angiogenic factor levels (PlGF and sFlt-1) achieved DR for early PE 91% for a FPR of 10%.

PREEKLAMPSİ TARANABİLİR Mİ? Late PE DEFİNED AS PE REQURING delivery after the 34th week. Early PE was defined as PE requiring delivery before 34 weeks A combination of maternal characteristics, biophysical parameters (BP and UtA Doppler), and angiogenic factor levels (PlGF and sFlt-1) achieved DR for late PE 76%, respectively, for a FPR of 10%.

25 797 gebe 180 (0.7%) preterm PE, 450 (1.7%) term PE ve 25 167 (97.6%) PE değil Preeklampsi taraması: 11-13 gebelik hf maternal faktörler, mean arterial pressure, uterine artery pulsatility index maternal serum PAPP-a ve placental growth factör 1/100 DR 76.7% (138/180) preterm PE DR 43.1% (194/450) term PE, Screen-positive rate 10.5% ve FPR of 9.2%

A.B.D.’de yaklaşık tüm gebeliklerin %4 ünü etkiler Dünya çapında maternal mortalitenin 2. en sık sebebi (inme,eklampsi,organ yetmezliği) Yenidoğanlarda IUGR,DDA,Ölüdoğum Çoğunun sebebi de hastalığa bağlı erken doğum Kan basıncı takibi Dipstick testi ile idrarda protein bakmanın tanı değeri düşük Iyi düzenlemiş tedaviler perinatal ve maternal mortalitede önemli fayda sağlar Serum markerları,uterin arter pulsatilite indeksi konusunda yeterli kanıt yok Antihipertansif ilaçlar, doğum indüksiyonu, mgso4 tedavilerinin zararları çok az

Preeklampsi taranabilir mi? Preeklamsi riskini artıran faktörler açısından ayrıntılı bir anamnez almak dışında labaratuar ve görüntüleme teknikleri önerilmez ACOG committee opinion no:638 2017 Obstet Gynecol

Preterm eylem öngörülebilir mi? Preterm Eylem öngörmede son model 1.tri.p PAPP-A ≤ the 5th percentile 2.tri. AFP ≥ the 95th percentile 2. tri. INH ≥ the 95th percentile Am J Obstet Gynecol. 2013

Preterm eylem öngörülebilir mi? Pregnancies with two or more predictive biomarker patterns were found to be at particularly increased risk for early preterm birth and for preterm birth in general (< 37 weeks GA) (RRsadj 3.6 to 27.4)

Prenatal Bakım Planı

Uygulamaların Sonuçlara Etkisi

Uygulamaların Sonuçlara Etkisi

Uygulamalar ve Yenidoğan Sonuçlarına Etkisi Zulfiqar A Bhutta,Lancet Every Newborn Study Group,LANCET 2014

Prenatal Tarama:Özet Birinci trimester kombine test İlk trimester tarama yapılmadığında İkinci trimester dörtlü test MS sff DNA anöploidi taraması ? Cell-free DNA,1. veya 2.tri. taramalarda risk yoksa izole bir soft marker anöploidi için risk kabul edilmemelidir USG ile fetal yapısal anomali saptanan tüm olgulara tanı testi yapılmalıdır NT önemlidir NTD taranmalıdır Detaylı USG önerilmelidir

Ülkemizde!! DS taramasına dair veri yok Her iki trimesterde taranıyor, ikili, üçlü,dötlü test MS sf DNA testleri? USG kullanımı ve sonuçları bilinmiyor!