Östrojen, progesteron, testesteron, sentetik analogları, sentez inhibitörleri ve antagonistleri Hakan Gürdal Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji AbD

Progestinler Progesteronlar (progesteron (1-5mg, 0.03mcg/dL) ve medroksiprogesteron asetat) Estranlar (19 nortestosteron ve norethindron) Gonanlar (Norgestrel ve norgestimat)

Fonksiyonları Nöroendokrin; menstrual siklus Reproduktif sistem ;sekretuar endometrium oluşumu, sekresyonları düzenlenmsi, gebeliğin devamı Meme bezi büyümesi ve sekresyonu CNS; ovulasyon sürecinde vücut sıçaklığının 0.6C artışı, uyku ve solunumun üzerine etki Metabolik etki ;bazal insülin düzeyini artırır,LDL artış HDL hafif azalma, aldesteron etkisini azaltır minerolokortikoit salınımını artırır. Yağ depolanmasını artırıcı etki

Kullanım Estrojenle birlikte postmenopozal tedavide, kontraseptiyonda, over fonksiyonlarını baskılama (dismonere, endometriasis) Tek başlarına kontrasepsiyonda kullanılırlar (günlük oral 75mg norgestrel, İM medroksiprogesteron 150mg, 3ay) Estrojene maruz kalmış endometriyumun fonksiyonel olup olmadığının anlamak amacı ile

Kontraendikasyon ve Yan etki Hipertansiyonu artırabilirler Meme kanser riskini artırabilirler.

Progesteron reseptörleri PR-A ve PR-B (estrojen reseptör sistemine benzerdir)

Anti progestinler Mifepiriston (RU486);Progesteron reseptör antagonisti. Luteolitik aktivitesi var. Tek başına veya misoprostol veya diğer prostaglandinlerle birlikte gebeliği erken sonlandırmak için veya postcoital kontrasepsiyon için kullanılır. Bazı çalışmalarda endometriazis, Cushing, meme CA de etkili olduğunu gösterilmiştir.

Danazol 17alfaetiniltestesteron Progestaron, androjen ve glukokortikoid reseptörlerine bağlanma, uyarıcı etki Over fonksiyonları ve gonadal fonksiyonları baskılar Endometriozis, fibrokistik meme hastalığı,allerejik ve hematolojik hastalıklar, hemofili,idiyopatik trombositopenik purpua,angioneurotik ödem. Yan etki: Hepatik disfonksiyon,gebelerde kullanım yasak, kilo alımı,ödem

Oral kontraseptifler Kombinasyon (Etnil estrodiol ve mestranol) Monofazik, bifazik, trifazik Tekli progesteron preparatları Postkoital kontrasepsiyon (Yüksek doz dietilstilbestrol, levonorgestrel, mifepriston)

Mekanizma Ovülasyonun inhibisyonu Servikal mukus içeriğinde , uterus endometriyumunda değişim Tubuler fonksiyon ve sekresyonda değişim Tekli progesteronun sürekli kullanımı ovulasyonu inhibe etmeyebilir fakat gebeliği engeller.

Overler fonksiyonlarında baskılanma Uzun kullanım servikal hipertofi ve polip gelişimine neden olabilir Memlerde büyüme (estrojen etkisi). Laktasyonun inhibisyonu

Hormonal etki Steroit bağlayan globulin artar Plasma renin aktivitesi artar, aldesteron artar Tiroksin bağlayan globulin artar. T4 artar SHBG artar. Serbest androjen azalır. Gonadotropin baskılanması ve androjen azalması.

Hematolojik etki Tromboembolik risk artar. Faktör VII,VIII,IX,X artar antitrombin III azalır Serum demiri artar. Folik asit eksikliği anemisi bildirilmiştir.

Metabolizma Serum trigliserit, serbest kolesterol artar Karaciğerde ilaç metabolizmasını etkiler KVS Kardiak output, tansiyon hafif artar Deri Pigmentasyon artar

Yan etkiler Bulantı, kusma, memede hassasiyet, düzensiz kanamalar, baş ağrısı, amonore-Kilo artışı (progestin), akne, hirsutizm, bakteriüri, vajinal enfeksiyonlar, ödem, hipertansiyon. Tromboembolizm (venöz tomboz, pulmoner embolizm).,endotelyal proliferasyon, pıhtılaşma eğiliminde artış, Artan MI riski (artan atherogenez, artan platelet agregasyonu, artan vasküler kontraktilite). Artan stroke riski (trombotik ve hemolitik stroke). Kolestatik sarılık (progestinler), kolesistit, hepatik adenoma. Depresyon, Kanser (endometrial ve over kanser riskini azaltığına artırdığına dair sonuçlar var. Meme kanserleri ile aralarında kesin bir ilişki gösterilememiştir. Servikal kanser riskini artırdığına dair sonuçlar tartışılmaktadır.

Kontraendikasyonlar Tromboembolizm, tromboflebit,serebrovasküler hastalıklar, sebebi bilinmeyen vajinal kanama, östrojenlere bağlı kanserler, epifizyel kapanma olmamış adolesanlarda. Dikkatli olunması gereken durumlar;karaciğer hastalıkları, astım, migren, diabet, hipertansiyon, kalp yetmezliği, konvulsive hastalıklar.

Progesteron ile kontrasepsiyon Tekli preparatların oral alınması 150 mg depo medroksiprogesteron 14 hafta ovulasyonun inhibisyonu Beklenmeyen ara kanamalar, kullanıma bağlı gelişen amonere Etonogestrel kapsül, subkutan implant 2-4 yıl etkili (intrakranial hipertansion, başağrısı görme bozuklukları

Progesteron Psikoz Hipertansiyon Mental retardasyon Karciğer rahatsızlıkları

Postkoital kontrasepsiyon Morning after kontrasepsiyon. 72 saat içinde başlanırsa %99. %40 bulantı ve kusma, başağrısı, baş dönmesi, memede hassasiyet, abdominal ve bacaklarda kramp Konjuge östtrojen, Etinil östradiol, dietilstilbestrol, Mifepriston, Norgestrel Norgestrel+etinil östradiol

ANDROJENLER Gametojenik fonksiyon FSH ve LH tarafından kontrol edilir. LH interstisiyel leydig hücrelerine etkiler, cAMP ve androjen sentezi artar. FSH seminiferus tüblerinde spermatogenezisi uyarır. FSH testesteron sentezi için LH etkinliğinin artmasına neden olur. Tetislerden estrodiol sentezide gerçekleşir.

Testesteron intrauterin,neonatal, pubertal ve erişkinlik döneminde yüksek düzeylerde salgılanır. Erkekte adrenal korteks kaynaklı androjenler androjenik etki için yetersizdirler. Erkekte testesterondan östrojenler oluşur bu androjenik etkinin tersi bir etki oluşturur. Kadında overlerden ve adrenal korteksten androjenler sentezlenir (virilizasyon).

Fizyolojik ve farmakolojik etkileri: Testesteron 5a redüktaz enzimi ile dihidrotestesterona dönüşür asıl etkinlikten sorumlu bu hormondur. Hücreiçi reseptörlerine bağlanarak belirli proteinlerin ve RNA ların sentezini artırır. -Fötal dönemde erkek fenotipi, pubertede sekonder cinsiyet karakterlerinin gelişimi. -Anabolik etki;kasların gelişimi -Yağ bezlerine uyarıcı etki: pubertede akne oluşumu.

Farmakokinetik -Oral veya injeksiyonla uygulanımdan sonra hızla yıkılır.Kc yıkılır ve renal yolla atılır. Propiyonat ve enantate esterleri daha stabildir ve yarı ömürleri uzundur. Kullanım: -Hipogonadizm, yerine koyma -Anabolizan etki; anabolik olan hormonlar aynı zamanda androjeniktirler. -Eritropoez: androjenler eritropoetin salınımına neden olurlar. -Meme kanseri; bazı vakalarda antiestrojenik etkisinden yararlanmak için kullanılır. Sporcularda atletik performansı artırmak için kullanılır. Yasaktır ve abuse olarak kabul edilir. Osteoporoz, Büyümeyi tetikleme Yaşlanma

Yan Etkiler: -Virilizan yan etkiler: sekonder maskulin karakter artışı (cinsellik performansını artırma ile ilgileri yok). Uzun süreli kullanım spermatogenezisi inhibe eder (Gonadotropinler inhibe olur). Kadınlarda hirsutizm, akne, amenore, sesin derinleşmesi, klitoral büyüme -Femilizan yan etkiler. Jinekomasti (östrojenik metabolitlere bağlı) Propstatda büyüme, üriner retansiyon, apne eritrositozis -Toksik etkiler ; ödem,sarılık (metil testesteron, kolestatik sarılık) hepatik karsinoma

Kontraendikasyon Gebelerde Prostat kanser Çocuklarda büyümeyi artırmak için kullanım oldukça riski Hipertansiyonu artırabilir (su tuz tutulumu) Hepatocelüler karsinoma gelişme riski

-GnRH agonistleri (Leuprolide asetat, nafrelin, goseralin) -GnRH agonistleri (Leuprolide asetat, nafrelin, goseralin). Sürekli kullanım and desensitizasyon. Prostat CA -GnRH antagonistleri (araştırma halinde) -Steroit sentez inhibisyonu: Sentez evresinde etkililer (Ketokonazol) Pregnenolon dan 17-hidroxilasyon inhibisyonu, 17alfa-hidroksilaz inhibisyonu, Abirateron, metastatik prostat kanseri. -5a redüktaz enziminin inhibisyonu (finasterid,dutasterid) testesteron asıl etkili olan dihidrotestesterona dönüşemez. Prostat CA.Prostat hipertrofisi, hirsutizm -Reseptör inhibitörleri ;siproteron asetat; progestasyonal etki, FSH, LH da baskılanma ve antiandrojenik aktivitede artma. Kadınlarda hirsitizm tedavisi), Flutamide,bicalutamid,nilutamid, enzulamid;kompetatif antagonist. Metastatik prostat karsinoma Spiranolakton; aldesteron ve androjen reseptör antagonisti ve 17a-hidroksilazı inhibe edrek androjen sentezini azaltır kadınlarda hirsutizm tedavisinde

Testesteron azospermi oluşturur Erkeklerde Kimyasal Kontrasepsiyon Testesteron azospermi oluşturur Testesteron+ levonorgestrel %94 azospermi Cipreteron asetat; antiandrojen oligospermi GnRH antagonsitleri GOSSYPOL seminiferrius epitelini yıkıyor sperm sayısını azaltıyor Çok etkili değiller…