SEKONDER GLOMERÜLER HASTALIKLAR-2 Doç.Dr.Halil Yazıcı

Diyabetik Nefropati (Diyabetik Böbrek Hastalığı)

Giriş Diyabetik nefropati (diyabetik böbrek hastalığı), karakteristik yapısal ve fonksiyonel değişikliklerle tanımlanır Yapısal değişiklikler mesangial genişleme glomerül bazal membranda kalınlaşma glomerüloskleroz Klinik bulgular albüminüri ilerleyici böbrek yetersizliği

Diyabetik Nefropati Prevelansı Son dönem böbrek yetersizliğinin 1/3 nedenidir ve görülme sıklığı hızla artmaktadır. Diyabetik nefropati diyabetiklerin (tip 1 ve tip 2) %30-40’ında görülür. Genetik ve çevresel faktörler Hemodinamik faktörler Hiperglisemi İnflamasyon

Hiperglisemi Hiperglisemi diyabetin kronik komplikasyonlarının temel nedenlerinden biridir. Dört farklı mekanizma ile olumsuz etkilerini gösterir: - İleri glikasyon son ürünlerinin oluşması (AGE) - Protein kinaz C aktivasyonu - Oksidatif stres ve polyol yolağında bozukluk - Heksozamin yolağı ve fruktoz-6 fosfat oluşumu

AGE AGE’ler spesifik reseptörlerine (RAGE) bağlanırlar: 1) Sitokin ve büyüme faktörlerinin salınımına neden olur 2) Reaktif oksijen türleri oluşur 3) Prokoagülan aktivite artar 4) Damar düz kas proliferasyonu ve ekstraselüler matriks sentezi artar

Hemodinamik faktörler Hipergliseminin ortaya çıkardığı sorunların hızlanmasına neden olur. Bu faktörler; Hiperfiltrasyon; diyabetik erken aşamasında görülür. Hiperglisemiye bağlı afferent arteriolde vasodilatasyon görülür (IGF-1, TGF-beta , nitrik oksit, glukagon). Efferent arteriolde vasokonstriksiyon Glomerüler hipertansiyon

RAS Aktivasyonu İntrarenal RAS aktivasyonu diyabetik nefropati patogenezinde önemli bir rol oynar. Hiperglisemi ve AGE’ler anjiyotensinojen ve renin salınımı uyarır. Proteinüri, tubulus hücrelerinde RAS aktivasyonuna neden olur. Anjiyotensin II’nin birçok non-hemodinamik etkisi vardır: hücre proliferasyonu, hipertrofi, ECM genişlemesi, TGF- beta sentezi

Diyabetik nefropatide patogenez Metabolik Genetik Hemodinamik Glukoz Protein kinaz C aktivasyonu Vasoaktif hormonlar Anjiotensin II, endotelin Glukasyon Sitokinler TGF-ß, VEGF ESM ↑ Vasküler permeabilite artışı Proteinüri ESM birikimi

Patoloji Renal volüm artışı; yaklaşık %15 artış olur. Kapiller bazal membran kalınlaşması Diffüz mesangial matriks artışı Nodüler glomerüloskleroz (Kimmelstiel-Wilson lezyonu) Diffüz glomerüloskleroz Arteriol lezyonları Tübüler lezyonlar

Renal Patoloji Derneğinin Sınıflaması Sınıf I: izole GBM kalınlaşması (E>430 nm, K>395 nm). Sınıf II: Orta (IIa) veya ağır (IIb) mesangial genişleme Sınıf III: En az bir adet nodüler glomerüloskleroz (Kimmelstiel-Wilson lezyonu) lezyonu görülmesi Sınıf IV: İlerlemiş glomerüloskleroz

Fibrin cap (hyalinosis)

Capsular drop

Klinik Risk faktörleri Genetik yatkınlık Yaş Kan basıncı GFR Kötü glisemik kontrol Irk Sigara içimi Hiperlipidemi Obesite

Tip 1 Diyabetik Nefropatinin Doğal Seyri

Mikroalbuminüri Mikroalbuminüri günlük idrarla 30-300 mg albümin atılımıdır. Diyabetik nefropatinin en erken bulgularından birisidir. Nefropatinin erken tanınması, başarılı bir önleme tedavisinin düzenlenmesi için; Diyabetin yaşı 5 yılı geçen tüm tip1 diyabetik olgulara, Diyabetin yaşına bakılmaksızın tüm tip2 diyabetik olgulara mikroalbuminuri için yıllık tarama yapılmalıdır.

Diyabetin nefropatide klinik değerlendirme Proteinüri (+) Üriner infeksiyon dışlanmalı İdrar mikroskopisi Proteinüri kantitatif değerlendirilmeli Renal ultrasonografi Seroloji (GN şüphesinde) ANA, ANCA, C3 Tipik diyabetik nefropati 10 yıl tip 1 diyabet Retinopati Önceden bilinen mikroalbuminüri Makroskopik hematüri yok Eritrosit silindir yok Normal USG Atipik proteinüri < 10 yıl tip 1 diyabet Retinopati yok Mikroalbuminüri aşaması olmadan nefrotik proteinüri Makroskopik hematüri Eritrosit silindirler Atipik olgular < 1g/gün proteinüri ile azotemi Papiller nekroz Tbc Renovasküler hastalık Renal biyopsi (-) Renal biyopsi (+) Renal biyopsi (-)

Diğer Renal Hastalıklar Renal papiller nekroz Renovasküler hastalık Nörojenik Mesane Akut pyelonefrit Kontrast Nefropati

Diyabet ve Hipertansiyon Tip 1 diyabetiklerde hipertansiyon varlığı hemen hemen her zaman renal parankimal hastalığa bağlıdır. Tip 2 diyabetiklerde HT, nefropatiden daha önce gelişmiş olabilir. HT nefropatiyi, nefropati hipertansiyonu ağırlaştırır. Diyabetiklerde gece kan basıncı düşüşü olmaz (non-dipping) İzole sistolik hipertansiyon sıktır.

Diyabetik Nefropati Önlenmesi ve Tedavisi Kan Şekeri Kontrolü Hipertansiyon kontrolü ACE inhibitörleri/ARB kullanımı Hiperlipidemi kontrolü Non-farmakolojik yaklaşımlar Sigaranın bırakılması, protein kısıtlaması, kilo verilmesi, egzersiz, tuz kısıtlaması

Önleyici Tedavi İyi glisemik kontrol (HbA1c<7.0) sağlanması mikroalbüminüri gelişmesini ve GFR kaybını engeller. İyi kan basıncı kontrolü hedef kan basıncı <140 /90 mm Hg proteinürik hastalarda <130/80 mm Hg?

RAS blokajının böbrek koruyucu mekanizmaları Sistemik kan basıncında düşme İntraglomerüler basınçta düşme Proteinüride azalma Natriürez Anjiotensin II’nin değişik hücreler üzerine yapmış olduğu etkinin giderilmesi Makrofaj aktivasyonunun inhibisyonu

Renal Replasman Tedavisi Her iki diyaliz modalitesi de uygulanabilir. Genelde her iki tedavi ile diğer SDBY li olgulara göre artmış kardiyovasküler mortalite ve morbidite vardır. Adinamik kemik hastalığına ve malnütrisyona eğilim daha fazladır Hemodiyaliz Vasküler giriş yolu oluşturulması en önemli problemdir. Kardiyovasküler mortalite en sık ölüm nedenidir. Vasküler kalsifikasyonun diabetiklerde daha fazla olması, ateroskleroz, artmış tromboz, fistül infeksiyonu, hipotansiyon episodları A-V fistül ömrünü kısaltmaktadır.

Diyabetik Nefropati Renal Replasman Tedavileri Periton diyalizi Hemodiyaliz Avantaj Dezavantaj Teknik Kolay Katater sürvisi kısa, infeksiyon riski fazla AVF sürvisi uzun, infeksiyon riski az Vasküler giriş yolu oluşturmak zor Kan basıncı İyi kontrol, kardiyovasküler instabilite az - Kötü kontrol, sık hipotansif ataklar Biyokimya Stabil seyir, residüel renal fonksiyonların korunması Etkili sıvı ve solüt uzaklaştırılması Sosyal Bağımsızlık hissi Evde de uygulanabilir Beslenme Daha az kısıtlama Aşırı kilo alımı, malnutrisyon, hiperlipidemi Sıvı ve diet kısıtlamalarında zorunluluk

Renal Replasman Tedavisi Renal Transplantasyon Tip 1 DM olan olgularda pankreas-böbrek nakli ile daha başarılı sonuçlar alınmaktadır. Tip 2 DM lu olgularda böbrek nakli yapılır. Kardiyovasküler risk faktörleri, koroner ve periferik arter hastalığı mutlaka çok iyi değerlendirilmelidir. Tedavileri nakil öncesinde yapılmalıdır. Ciddi ve düzeltilemeyen KAH sahip olgularda böbrek nakli yapılmaz. Ayrıca mesane fonksiyonları ve nörojenik mesane olup olmadığı da nakilden önce test edilmelidir.

Diyabetik nefropatide geleceğin tedavi umutları TGF-ß ekspresyonunun önlenmesi-yararsız AGE etkilerinin blokajı-yan etkileri fazla Aminoguanidin Glikozaminoglikan sulodeksid Sodyum-glukoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörleri (empagliflozin)

Fabry Hastalığı Lizozomal depo hastalığı (2. sıklıkta) Eksik enzim: alfa-galaktosidaz A X kromozomunda yerleşir. 600’e yakın mutasyon tanımlanmış. Biriken madde: globotriasilseramid (Gb3) Tüm organlar etkilenebilir.

Fabry Hastalığı Cilt, sinir, kalp, göz ve böbrekte Gb3 birikime bağlı belirtiler olur. Ciltte: anjiokeratom, hipohidroz Sinir sistemi: akroparestezi, çınlama, sıcağa intolerans Göz: korneal ve lentiküler opasiteler Kalp: LVH, aritmi, mitral kapak yetersizliği

Fabry Hastalığı-Böbrek tutulumu Böbrekte karakteristik lezyon podositlerde Gb3 birikimine bağlı vakuoler görünümdür. Endotel, epitel hücrelerde de birikim olur. Erken dönemde fokal segmental sklerozu taklit eder. Etkilenen erkeklerde 4.-5. dekatta SDBY gelişir. İdrar tahlilinde hematüri, proteinüri görülür. Tedavisinde rekombinant yöntemle elde edilen agalsidaz alfa veya agalsidaz beta kullanılır.

Myelom ve Böbrek Myelom nadir bir hematolojik malignite Diferansiyonunu tamamlamamış plasma hücrelerinden kaynaklanır İki baskın özelliği var; kemik yıkımı monoklonal Ig üretiminde artış

Patogenez Myelomda klonal hücreler, Ig ve/veya hafif zincir sentezlerler. Hafif zincirler glomerüllerden serbestçe filtre olurlar. Daha sonra endositoz ile proksimal tubulus hücresine alınırlar. Hücre içinde lizozomları parçalarlar, enzimler sitozole salınır. Hücrede vakuolizasyon ve deskuamasyon görülür. Endositoz sırasında birçok proinflamatuvar sitokin de salınır. Bunlar interstisyel fibrozise neden olur. Proksimal tübülde oluşan hasar sonucu hafif zincirler distal tubulusa ulaşır. Burada Tamm-Horsfall proteini ile birleşerek silindir yapılarını oluştururlar.

Myelomda Böbrek Lezyonları Silindir (cast) nefropatisi %30-50 İnterstisyel nefrit veya fibrozis %20-30 AL Amiloidoz %10 Hafif zincir birikim hastalığı %5 Akut tübüler nekroz %10 Diğer ( ü.asit nefropatisi, hiperkalsemi %5 FSGS) Fanconi sendromu Nadir

Myelom Silindir (Cast) Nefropati

Tedavi Akut böbrek yetersizliği gelişmesini engelle - NSAID ve kontrast maddeden kaçın - Hiperkalsemiyi tedavi et - Diüretiklerden kaçın - Volüm replasmanı ( 3L/gün izotonik) Kemoterapi - melfalan+prednisolon - bortezomib - talidomid/lenalidomid

Amiloidoz Kongo kırmızısı ile polarize mikroskopta yeşil refle veren, ekstraselüler, solubl olmayan fibriler yapıda proteinöz madde depolanması ile karakterizedir Amiloid fibrilleri hücreler arasında birikir ve bu hücrelerin atrofisine ve ölümüne neden olur. Amiloid fibrillerinin diğer komponentleri: GAG ve serum amiloid P (SAP) GAG; Beta-pleated yapıyı stabilize eder SAP; proteolitik sindirimden korur.

Farklı prekürsör ve kimyasal yapılarına göre amiloidoz tipleri Primer Amiloidoz (AL amiloidozisi) prekürsörü hafif zincirler Sekonder Amiloidoz (AA amiloidozisi) prekürsörü amiloid A proteini Herediter Amiloidoz (AF amiloidozisi) prekürsörü transthyretin Diyaliz Amiloidozu (AH amiloidozisi) prekürsörü 2 mikroglobulin

Patoloji Işık mikroskopunda ekstraselüler, eosinofilik Kongo kırmızısı ile kiremit renginde Polarize ışık altında yeşil renkte refle verir Lezyonlar başlangıçta mesangium, bazal membran ve kan damarlarındadır. İlerledikçe glomerüller tamamen infiltre olur, böbrek büyür. İmmünhistokimyasal boyalarla alt tipler belirlenir.

Patoloji H & E’de hyalin, eozinofilik madde EM’de dallanmayan fibriller

AA amiloidozu Nedenler - FMF - Kronik inflamasyon: RA, AS, İBH - Kronik infeksiyon: TB, bronşiektazi, KOAH, osteomiyelit

Diyaliz amiloidozu Karpal-tünel sendrom Kistik kemik değişiklikleri Eklem(omuz) ve ekstremite ağrıları

Tedavi Kolşisin FMF ve Behçet hastalığında kullanılabilir Amiloidoz tipine göre - Primer amiloidoz:Plazma hücre hastalığının tedavisi - Sekonder amiloidoz: Nedenin tedavisi - Diyaliz amiloidozisi:Biyouyumlu, geçirgenliği fazla membran kullanımı, CAPD, böbrek transplantasyonu Antiagregan veya antikoagülan tedavi

Malignite ve glomerüler patolojiler İmmunkompleks patolojisi (tümör antijenlerine karşı antikor oluşumu) Doğrudan glomerüler etki (malign hücreler tarafından sekrete edilen; immunglobulin, lenfokin, büyüme faktörleri) Fetal antijenlerin ekspresyonu

Klinik Nefrotik sendrom %75 Malignite tanısından 1 yıl önce ortaya çıkış %45 Malignite tanısından sonra ilk 1 yıl içinde ortaya çıkış %45 Malignitenin erken tanısı

Malignite ve renal patoloji Membranöz GN %70 Minimal glomerüler lezyon Mezangiyal GN Membranoproliferatif GN (MPGN) Amiloidoz (renal hücreli karsinom)

Tümör tipleri Akciğer; adenokanser, skuamoz Mide; adenokanser Kolon; adenokanser Rektum; adenokanser Meme; adenokanser Özofagus; skuamoz Deri; bazal hücreli, skuamoz Over; teratom Böbrek; renal hücreli karsinom, Wilms’ tümörü Prostat; adenokanser

Membranöz GN En sık (%70). Hem malign hem de benign tm ile bildirilmiş. Tümör öncesinde, sonrasında veya eş zamanlı görülebilir. >50 yaş hastalarda malignite araştırılmalı (Akciğer, kolorektal ve mide tm).

Diğer glomerülonefritler Minimal Değişiklik Hastalığı Solid organ tm’de nadir. Hodgkin Hastalığı’nda daha sık. Kolon, akciğer, renal tm’de bildirilmiş. Membranoproliferatif GN Seyrek Meme, akciğer, mide ve özofagus tm’de bildirilmiş.

Malignite ve renal patoloji tedavi Malignite tedavisi Renal konservatif tedavi Nefrotik sendrom ile seyirde immunsupresif tedavi kontrendikedir.