Over rezervi ve IVF Prof.Dr.M.Bülent Tıras Acıbadem Maslak Hastanesi Acıbadem Tüp Bebek Koordinatörü Acıbadem Üniversitesi

KOS IVF’in ayrılmaz parçası Toplanan yumurta sayısı ile gebelik oranları arasında doğru bir ilişki mevcut

Daha fazla yumurta=daha fazla gebelik Data from all cycles performed in the UK between 1991-2008 (400 135 cycles) Sunkara et al. Hum Reprod 2011

KOS ile ilgili sorunlar Siklus iptali Aşırı stimülasyon Yetersiz stimülasyon (doğru olduğu kabul edilmiş gonadotropin dozuna rağmen over rezervi ile uyumsuz sayıda az folikül gelişimi) Hiç yanıt alınamaması OHSS Maddi külfet Fiziksel külfet

LaMarca ve Sunkara HRU 2014

O halde mantık şunu gerektiriyor: KOS protokolünü ve GN dozunu hastanın öngörülen yanıtına göre seçelim Ongörülen yanıtın düşük olduğu olgularda yumurta sayısını maksimize edelim Öngürülen yanıtın aşırı olduğu olgularda yumurta sayısını optimize edelim 40 Predicted Egg number IDEAL ZONE 30 20 10 1 5 10 15 20 25 30 35 40 Sunkara SK, et al. Hum Reprod 2011;26:1768–74. Fleming R, et al. Reprod Biomed Online 2013;26:431–39. Nelson SM, et al. Hum Reprod 2007;22:2414–21.

Hyper-response = Danger Ovarian response Hyper-response = Danger “Optimum” response Hypo-response = Poor Outcome FSH dose

KOS’nun konvansiyonel olarak biçimlendirilmesi Yaş BMI Önceki gonadotropin yanıtı Bazal antral folikül sayısı

Bu yaklaşımın kısıtlamaları var mı? Yaş ve over rezervi her olguda uyum içinde değil Çogu olgunun ilk siklusu Önceden siklus varsa modifiye etmek kolayken yoksa zor Antral folikül sayısının değerlendirilmesi her hastada optimal olmayabilir Obezite Over görüntülenmesinin zor olduğu olgular Over kisti olan olgular (dermoid, endometrioma) Over yanıtının extremlerini öngörmek zor olabilir

Kısıtlamaların doğurduğu sonuçlar neler? Yanıtın optimal olduğu öngörülen ve 225 IU ile stimüle edilen olguların %27’sinde aşırı yanıt gelişiyor Yanıtın optimal olduğu öngörülen ve 150 IU ile stimüle edilen olguların %18’inde yetersiz yanıt alınıyor

Ovarian response Devroey P et al. Fertil Steril 2012; 561-71

Biobelirteçler ile biçimlendirilmiş KOS: amaç Her kadının kendine has özelliklerine göre KOS,nu biçimlendirerek başarıyı maksimize ederken OHSS ve siklus iptali gibi çoğu iatrojenik komplikasyonları minimize etmek LaMarca ve Sunkara HRU 2014

Biobelirteçler neler? Erken foliküler fazda FSH, E2 İnhibin AMH Antral folikül sayısı

LaMarca ve Sunkara HRU 2014

Yaş, FSH, İnhibin ve AMH’nun KOS yanıtını öngörü hassasiyeti

AMH’nın over yanıtının ekstremlerini belirleme değeri From Lee et al. CERM 2011

Zayıf over yanıtının öngörülmesinde AMH Reference Design N Assay used cut-off value sensitivity (%) specificity (%) Van Rooij et al., 2002 prospective 119 IBC 0,3* 2.1 60 89 Muttukrishna et al., 2004 69 0,1* 0.7 87.5 72.2 Muttukrishna et al., 2005 retrospective 108 0,2* 1.4 87 64 Tremellen et al., 2005 75 1.1 8,1* 80 85 Penarrubia et al., 2005 0.68 4,9* 53 96 Ebner et al., 2006 141 1,66* 11.9 86 Fiçicioglu et al., 2006 50 DSL 2,5* 17.9 90.9 La Marca et al., 2007 48 0,75* 5.4 93 Fréour et al., 2007 1,3* 9.3 44 100 Smeenk et al., 2007 1,4* 10 62 73 Mcllveen et al., 2007 84 1,25* 8.9 58 Kwee et al., 2007 110 76 Nakhuda et al., 2007 77 0,35* 2.5 90.1 81.8 Lekamge et al., 2007 126 1.96 14* Nelson et al., 2007 340 5* 91 Gnoth et al., 2008 132 1,26* 9 97 41 Jayaprakasan et al., 2008 135 0,99* 7.1 Riggs et al., 2008 123 0,83* 5.9 83 79 Elgindy et al., 2008 33 2,7* 19.3 83.3 82.4 Nardo et al., 2009 165 1* 67 Barad et al., 2009 0,5* 3.6 Riggs et al., 2011 78 1,5* 10.7 Al-Azemi et al., 2011 356 1,36* 9.7 75.5 74.8 Lee et al., 2011 172 1,08* 7.7 95 Buyuk et al., 2011 0,6* 4.3 70 Kunt et al., 2011 180 2,97* 21.2 89.6 1538 0,68* 4.8 64.7 85.1 Friden et al., 2011 127 Yoo et al., 2011 0,95* 6.8 73.3 82.1 Tolikas et al., 2011 90 2,74* 19.6 70.5 Bonilla-Musoles et al., 2012 143 1.3 9,28* Anckeert et al., 2012 731 2.29 16,4* 81 Satwik et al., 2012 198 2* 14.3 20 98 Lee et al., 2012 162 85.8 78.6 Honnma et al., 2012 456 10* 75.7 Mutlu et al., 2013 192 0,94* 6.7 71 Arce et al., 2013 759 AMH gen II 1.68 12* 92 Polyzos et al., 2013 210 1,37* 9.78 74.1 77.5 Cut-off for POR=1.2 ng/mL

Aşırı over yanıtının öngörülmesinde AMH Reference Design N Assay used cut-off value sensitivity (%) specificity (%) van Rooijet al., 2002 prospective 114 IBC 3,5* 25 40 95 Eldar-Geva et al., 2005 53 72 89 La Marca et al., 2007 48 2,6* 18.6 86 56 Kwee et al., 2007 110 DSL 5* 35.7 91 Nelson et al., 2007 340 3.5 25* 60 94.9 Riggs et al., 2008 retrospective 123 1,59* 11.3 84 67 Lee et al., 2008 262 3,36* 23.9 62 87 Nardo et al., 2009 165 88 70 Aflatooninan et al., 2009 159 4,83* 34.5 93 78 Riggs et al., 2011 3 21.4 71 Ocal et al., 2011 695 3,3* 23.6 90 Honnma et al., 2012 456 2.46 17,6* 69 75 Anckeert et al., 2012 731 4.17 29,8* 82.5 70.4 Lee et al., 2012 162 3.57 25.5 94.4 83.3 Arce et al., 2013 759 AMH gen II 3.9 28* Polyzos et al., 2013 210 3,52* 25.1 89.5 83.8 Cut-off for hyper-response=3.5 ng/mL

FSH, AFC ve AMH’nın gebelik olasılığını öngörü hassasiyeti

AMH ile over yanıtı ve canlı doğum oranlarının belirlenmesi <0.7 1.2 >2.55 1.2 A total of 340 first cycle IVF/ICSI patients (median age 34.0 years, inter-quartile range 31.0–37.0 years), had basal plasma AMH and FSH measured and their predictive values for live birth and oocyte yield com- pared. AMH predicts live birth [contribution to variance (CTV) 3.84%, P < 0.001] and oocyte yield (r 5 0.71, P < 0.0001, CTV 7.3%, P < 0.0001). Compared with age and FSH, AMH performs better in prediction of live births [area under receiver operating characteristic curve (AUC) 0.62, 95% CI 0.55–0.68; FSH AUC 0.42, 95% CI 0.35–0.49; age AUC 0.48, 95% CI 0.41–0.55, P 5 0.0028] and excessive response to ovarian stimulation (AMH AUC 0.90, 95% CI 0.83–0.96; FSH AUC 0.32, 95% CI 0.23–0.40; age AUC 0.57, 95% CI 0.43–0.71, P < 0.001). AMH prediction of oocyte yield is independent of age (r 5 20.28, P < 0.0001, CTV 1.4%, P 5 0.006). AMH demonstrates improved differential distributions for non-, poor, normal and excessive ovarian responses relative to FSH and age. From Nelson et al. Human Reprod 2007

AMH ve IVF’te canlı doğum oranları arasındaki ilişki Age (years) AMH (ng/mL) <0.4 0.4–2.8 ≥2.8 >37 0.05 0.18 0.29 31–37 0.09 0.27 0.40 <31 0.13 0.38 0.52 From LaMarca et al. RBM Online 2011

Konvansiyonel vs AMH ile biçimlendirilmiş KOS Conventional AMH tailored P value Time period 2007-2008 2008-2009 Number of cycles (all first cycles) 346 423 Stimulation Co-flare 22% 1% LDR 77% 39% Antagonist 60% Women with ET 78.9 87.5 <0.002 OHSS leading to cycle cancellation or freeze all 6.9% 2.3% 0.004 Live birth per cycle started 15.9% 23.9% 0.007 Average cost/patient/cycle 1192 821 From Yates et al. Hum Reprod 2011

AMH-dictated PROTOCOL model: (>3000 cycles) Target of 5 to 19 eggs Category Zero Eggs (%) 1 to 4 Target % >19 High AMH Antagonist HP-hMG 8 5* 84 2 ‘Safe’ AMH Long DR HP-hMG 22 1 76 2 Low AMH Flare rFSH 50 41 9 *NB. Agonist control/150 IU = 22% From Fleming Unpublished data-Glasgow model

Nomogram based on markers of ovarian reserve for individualization of FSH dose From LaMarca et al. 2012

Excessive response Normal response Poor response No response >3.5 1.2-3.5 AMH 0.2-1.2 <0.2 Excessive response Antagonist Low dose GN (preferably hpHMG) 150 IU Agonist trigger Cryo all Normal response Antagonist/Agonist GN dose according to age and BMI (150-225 IU) (add 75IU if > 80 kg) hCG trigger Poor response Agonist/Antagonist/ Microdose flare/letrozole/E2 priming High dose GN (300 IU)? No response Natural cycle/OD

AMH sonucuna göre tedavi reddedilebilir mi ? AMH < 0.16 ng/mL Adetler düzensiz FSH>15 mIU/mL Yaş>40 Daha önce yetersiz yanıta bağlı siklus iptali varsa

Diagnostic Systems Limited (DSL) AMH TİCARİ KİTLER Diagnostic Systems Limited (DSL) ABD Immunotech Limited (IOT) France Bu kitlerde farklı antikorlar ve standartlar kullanılmış AMH konsantrasyonları IOT yönteminde DSL yöntemine göre daha yüksek bulunmuştur. (Freour et al.2007, Taieb et el 2008, Lee et al. 2011) BECKMAN COULTER GEN II

AMH sonucunu etkileyen değişkenler VKİ Sigara kullanımı Uzun süreli oral kontraseptif kullanımı AMH düzeyleri %30 daha düşük Oral, transdermal ve ring hormonal kontrasepsiyon kullananlarda 9 hafta içinde ortalama %50 düşüyor Gebelik 2. ve 3. trimesterlerde AMH %50 daha düşük

AMH ölçümlerinde değişkenlik Olguların yarısından çoğu (7/12) mentruel siklusun farklı zamanlarında yapılan ölçümler doğrultusunda yeniden sınıflandırılmak zorunda kalmıştır. Üçte biri zayıf over yanıtı için belirlenen cut-off sınırın üzerine çıkmış, bazıları ise (2/12) hiperstimülasyon riski grubuna yer değiştirmiştir. Hadlow et al. Fertil Steril 2013

AMH ölçümlerinde değişkenlik Genç over paterni Daha yüksek ortalama AMH düzeyleri Siklus içinde daha fazla değişkenlik Yaşlanmış over paterni Daha düşük ortalama AMH düzeyleri Siklus içinde cok az değişkenlik Sowers et al. Fertil Steril 2010

AMH ölçümlerinin kısıtlamaları Kitlere bağlı kısıtlamalar Biyolojik değişkenlik

Poor assay reproducibility of AMH Significant sample-to-sample variation in AMH levels using the DSL assay in women who had repeated measurements; 28% difference between samples taken from the same patient with a median time between sampling of 2.6 months and taking no account of menstrual cycle (Rustamov et al., 2011). True biological variation in secretion of AMH post- sampling and pre-analytical instability of the specimen

Sonuçlar AMH ölçümleri biyolojik ve dış etkenlerden kaynaklanan faktörler nedeniyle değişkenlik gösterebilir Aşırı over yanıtını öngörmede başarılı olmasına karşın gebeliği öngörmedeki başarısı düşüktür IVF’in pahalı ve psikolojik olarak yorucu bir tedavi olması nedeni ile biyobelirteçlere dayalı optimize edilmesi yararlıdır

2020’lerde KOS prensipleri Değerlendir ve öngör Olguya göre biçimlendir Komplikasyonları en aza hatta sıfıra indirge

Individualised controlled ovarian stimulation - Future Genetic biomarkers (“FSH response assay”) Phenotypic features (age, AMH, AFC, AF sizes, BMI, smoking etc) Drug protocol and FSH dosing