STATİNLERİN BÖBREK HASTALIKLARINDA KULLANIMI Dr. Kenan ATEŞ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

BÖBREK HASTALIKLI BİREYLERDE KALİTATİF VE KANTİTATİF LİPİD METABOLİZMA BOZUKLUKLARI SIKTIR Nefrotik sendrom Kronik böbrek yetmezliği Böbrek transplant alıcıları

Nefrotik Sendrom HİPERLİPİDEMİ PATOGENEZ T. Kolesterol  Trigliserid  SENTEZ ARTIŞI LDL-Kolesterol  METABOLİZMA BOZUKLUĞU VLDL-Kolesterol  HDL-Kolesterol , N Apo B 

Kronik Böbrek Yetmezliği Tip IV Hiperlipoproteinemi Trigliserid yüksek T.kolesterol hafif yüksek VLDL yüksek LDL hafif yüksek IDL yüksek HDL düşük Apo B yüksek Apo A-I ve II düşük Lipoprotein(a) yüksek ETYOLOJİ Lipoprotein lipaz  Hepatik trigliserid lipaz  Lesitin-kolesterol açiltransferaz  LPL reseptörlerinde fonksiyon bozukluğu Hormonal bozukluklar İlaçlar

Böbrek Transplant Alıcıları Böbrek transplant alıcılarının % 50’sinden fazlasında HİPERLİPİDEMİ vardır İLAÇLAR Genetik eğilim Obezite Hiperglisemi Proteinüri Böbrek fonksiyon bozukluğu Steroid Siklosporin A Tacrolimus Azathiopurine

HİPERLİPİDEMİ Böbrek hasarının progresyonu Sistemik ateroskleroz Böbrek hasarının progresyonu Aterosklerotik komplikasyonlar Kardiyovasküler mortalite

Lipidler ve Progresyon Klinik Kanıtlar 1 Maschio, et al. Kidney Int, 1991 Hiperlipidemi, yüksek apoB ve düşük apoA KBY progresyonu için risk faktörü 2 Cappelli, et al. Nephron, 1993 Hiperlipidemi, yüksek apoB ve düşük apoA KBY progresyonu için risk faktörü 3 Samuelsson, et al. Nephron, 1993 Yüksek trigliserid, VLDL ve apoB KBY progresyonu için faktörü

Lipidler ve Progresyon Klinik Kanıtlar 4 Dimeny, et al. Eur J Clin Invest, 1993 Hiperlipidemi kronik rejeksiyon için risk faktörü 5 Mulce, et al. AJKD, 1993 Diabetes mellitusda hiperlipidemi ile GFR arasında negatif korelasyon mevcut 6 Samuelsson, et al. NDT, 1996 Yüksek trigliserid ve düşük apoE KBY progresyonu için risk faktörü

Lipidler ve Progresyon Klinik Kanıtlar 7 Hunsicker, et al. Kidney Int, 1997 Düşük HDL KBY progresyonu için risk faktörü (MDRD) 8 Samuelsson, et al. NDT, 1997 Yüksek LDL ve apoB KBY progresyonu için risk faktörü 9 Syrjanen, et al. NDT, 2000 Yüksek trigliserid IgA nefropatisinin progresyonu için risk faktörü

İntraglomerüler basınç  Lipidler Endotelyal NO  Hücresel up-take Apopitoz  Oksidatif modifikasyon RAAS  Mezangial proliferasyon Mezangial matriks  İnflamatuvar sitokin  MCP-1, M-CSF  Fibronektin  ROS  Monosit/makrofaj infiltrasyonu

HDL LÜMEN Renin salınımı Nativ LDL ENDOTEL HDL Nitrik oksit NAPH/ NADPH Oksidatif modifikasyon O2- oluşumu O2- Oksidize LDL NAPH/ NADPH Düz kas hücreleri Epiteloid hücreler

Böbrek Hastalıklı Bireylerde Hiperlipideminin Tedavisi Lovastatin Diyet Simvastatin Egzersiz Pravastatin STATİN Anti-lipidemik ajanlar Fluvastatin Balık yağı Atorvastatin Karnitin Cerivastatin

Asetil-CoA Gen ekspresyonu Aktin hücre iskeleti Membran trafiği Proliferasyon Transformasyon Migrasyon Apopitoz HMG-CoA HMG-CoA redüktaz Mevalonat Ras Rac Rho İzopentenil-PP İzopentenil-t RNA Ubiquinon Farnesil-PP c-Geranilgeranil-PP t-Geranilgeranil-PP KOLESTEROL Dolikol Protein prenilasyonu

Böbrek Hastalıklı Bireylerde Statin Tedavisinin Etkinliği ve Emniyeti Otör N Ajan TK LDL TG HDL Yan etki Aranda KBY 16 Prav % 27 % 44 Sabit Yok Sanjad NS 12 Fluv % 40 % 44 % 33 Sabit Yok Olbricht NS 56 Simv % 39 % 47 % 30 Sabit CPK Wanner HD 20 Lova % 24 % 31 % 34 Sabit Yok 20 Simv % 31 % 41 % 35 Sabit Yok Nishikawa HD 38 Simv % 26 % 34 % 9 Sabit Yok Harris PD 82 Ator % 29 % 40 % 14 % 7 Yok

Böbrek Transplant Alıcılarında Statinlerin Etkinlik ve Emniyeti Otör N Ajan Kol LDL TG Yan etki CsA Renders Tx 10 Ator % 30 % 42 % 23 Yok  10 Ceri % 32 % 38 % 23 Yok Sabit Romero Tx 10 Ator % 19 % 26 % 10 Yok Sabit Krmar Tx 8 Ator % 32 % 42 % 15 1* Sabit Asberg Tx 22 Ator % 27 % 41 Yok  Demetriou Tx 24 Ator % 19 % 26 % 14 Yok Sabit Alvarez Tx 24 Ator % 31 % 37 % 22 2* Sabit Garcia Tx 45 Ceri % 27 % 41 % 10 Yok Sabit Castelao Tx 20 Fluv % 20 % 28 Yok Sabit * Geçici CPK artışı

Statinlerin Yan Etkileri  Yüksek dozaj Bulantı-kusma Diyare Uykusuzluk Transaminaz artışı Miyopati Rabdomiyoliz  Kombine tedavi Gemfibrozil  İlaç etkileşimleri Siklosporin Tacrolimus  Hipoproteinemi Kolşisin  Böbrek yetmezliği? MONOTERAPİ % 0.1-0.5 MİYOPATİ İNSİDANSI KOMBİNE TERAPİ % 0.5-2.5

Statinlerin Metabolizmaları ve Siklosporin ile Etkileşimleri CsA’ya Etki Statine Etki LOVASTATİN CYP3A4 % 0-115 % 100-1900 SİMVASTATİN CYP3A4 % 12-13 % 150-500 PRAVASTATİN CYP3A4 % 4-10 % 300-2200 FLUVASTATİN CYP2C9 % 0 % 100 ATORVASTATİN CYP3A4 % 5 % 300-500 CERİVASTATİN CYP3A4 % 0-15 % 280 CYP2C8

Böbrek Hasarının Progresyonu Deneysel Modeller 1 Obez Zucker ratları - Lovastatin Kasiske, et al. Kidney Int, 1988 O’Donnell, et al. AJKD, 1993 2 5/6 nefrektomize rat modeli - Lovastatin Kasiske, et al. Circ Res, 1988 3 Nefrotik sendrom rat modeli - Lovastatin Harris, et al. AJKD, 1990 Park, et al. AJKD, 1998

Böbrek Hasarının Progresyonu Deneysel Modeller 4 Dahl tuza duyarlı rat modeli - Lovastatin O’Donnell, et al. Hypertension, 1992 5 STZ diyabetik rat modeli - Pravastatin Kurata, et al. Jikeikai Med J, 1994 6 Han:SPRD rat herediter PKBH modeli - Lovastatin Gile, et al. AJKD, 1995 7 Thy-1.1 rat glomerülonefrit modeli - Simvastatin Yoshimura, et al. JASN, 1998

Böbrek Hasarının Progresyonu Deneysel Modeller 8 Renin ve ANG transjenik rat modeli - Cerivastatin Park, et al. Kidney Int, 2000 9 Hiperkolesterolemik tavşan modeli - Atorvastatin Vazquez-Perez, et al. NDT, 2001 10 Deneysel rat diabetik nefropati modeli - Simvastatin Danesh, et al. PNAS, 2002

Deneysel Akut İskemik Hasar Modelleri Cerivastatin Plasebo 0 1 2 3 4 5 6 Serum kreatinin  Kollajen IV ekspresyonu  Tübüler hasar  ICAM-1 ekspresyonu  Monosit infiltrasyonu  MAPK aktivitesi  Fibronektin ekspresyonu  NF-B ve AP-1 aktivitesi  Gueler, et al. JASN, 2002 Yokoto, et al. AJKD, 2002

STATİN Vasküler hemodinami düzelir ROS  NO  Oksidize LDL  Farnesil-PP ve Geranilgeranil-PP  tPA  PAI-1  Tromboz  Küçük G proteinlerin prenilasyonu  Monosit/makrofaj infiltrasyonu  Extrasellüler matriks  MAPK  Apopitoz NF-B ve AP-1  Gen aktivasyonu  Adezyon molekülleri  Sitokinler  Kemokinler  Hücre proliferasyonu 

GF Ras Ras Sos Grb2 MAPK GG-PP F-PP STATİN DNA c-jun c-fos Y Y AP-1 NF-B DNA c-fos

STATİN GG-PP C3 Rho Aktin

STATİN GG-PP PAI-1 C3 Rho tPA uPA Aktin Fibrinolizis

Diyabetik Nefropati Lovastatin Plasebo Proteinüri  GFR  Simvastatin 34 hasta 2 yıllık izlem Plasebo Proteinüri  GFR  Lam, et al. Diabetelogia, 1995 Simvastatin Cross-over çalışma 1 yıl ilaç, 1 yıl plasebo 19 hasta Plasebo Mikroalbüminüri  Tonolo, et al. Diabetes Care, 1997

Nefrotik Sendrom Diyet + simvastatin Membranöz nefropatili 17 hasta Tek başına diyet İdrar protein/kreatinin 0.52 ± 0.09  0.13 ± 0.04 gr/mmol Serum albümin 2.6 ± 0.2  4.5 ± 0.3 gr/dl Total ve LDL kolesterol anlamlı olarak azalmış, klirens değişmemiş Rayner, et al. Clin Nephrol, 1996.

Kronik Glomerülonefrit Kreatinin klirens <30 ml/dk ve proteinüri >2 gr/gün olan 16 hasta Diyet + pravastatin Tek başına diyet T. Kolesterol % 27.0  % 6.7  LDL-Kolesterol % 44.0  % 9.0  Proteinüri ve renal fonksiyon etkilenmiyor Aranda, et al. An Med Interna, 1994.

Kronik Glomerülonefrit T. Kolesterol <240 mg/dl Pravastatin 63 hasta Kan basıncı <140/90 mmHg 6 ay Plasebo Proteinüri 0.3-3.0 gr/gün Pravastatin Plasebo Proteinüri % 54   Klirens Sabit Sabit Üriner retinol-binding protein   Lee, et al Üriner endotelin-1  

Kronik Glomerülonefrit Kontrollü, prospektif, açık uçlu çalışma Kronik GN’li 56 hasta ACEi veya AT1-RA Atorvastatin veya tedavisiz 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2.7 ± 0.1 2.2 ± 0.1 2.2 ± 0.1 p<0.01 1.2 ± 0.1 2.0 ± 0.1 p>0.05 1.8 ± 0.1 55.5 ± 1.4 50.4 ± 1.3 51.0 ± 1.8 p>0.05 49.8 ± 1.7 Bianchi, et al. AJKD, 2003. 50.0 ± 1.9 p<0.01 44.2 ± 1.6

IgA Nefropatisi OLGU Orta derece proteinüri Stabil böbrek fonksiyonu  AJAN Fluvastatin Serum albümin  DOZ 40 mg/gün Kreatinin klirens  SÜRE 6 ay Buemi, et al. Clin Pharmacol Ther, 2000.

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı Çift-kör, plasebo kontrollü cross-over çalışma Normokolesterolemik ve GFR >50 ml/dk olan 10 olgu Simvastatin Plasebo Washout Plasebo Simvastatin GFR 124 132 Asetilkoline vazodilatör yanıt  ERPF 494 619 van Dijk, et al. Nephrol Dial Transplant, 2001.

Statinlerin böbrek hasarının progresyonu üzerine anlamlı etkisinin gözlenmediği çalışmalar da vardır Proteinüri ve GFR değişikliklerinin birlikte değerlendirildiği çalışmaların bir kısmında sadece proteinüri veya sadece GFR üzerine olumlu etki saptanmıştır Bazı çalışmalarda ise hiçbir parametre üzerine olumlu etki gözlenmemiştir

Böbrek hastalığının progresyonu üzerine lipid düşürücü tedavinin etkisi: META ANALİZ OTÖR YIL DİZAYN N HAST. SÜRE AJAN Scanferla 91 RCT 24 ? 12 Sim/Pra Hommel 92 RCT 26 DM 3 Simvastatin Nielsen 93 RCT 20 DM 9 Simvastatin Thomas 93 RCT 30 GN 6 Simvastatin Aranda 94 RCT 16 GN 6 Pravastatin Lam 95 RCT 34 DM 26 Lovastatin Zhang 95 RXO 20 DM 3 Pravastatin Rayner 96 RCT 17 DM 17 Simvastatin Smulders 97 RCT 15 DM 12 Gemfibrozil Tonolo 97 RXO 20 DM 12 Simvastatin Olbricht 98 RCT 43 GN 24 Simvastatin Nishimura 99 RCT 118 DM 24 Probucol Buemi 99 RCT 21 GN 6 Fluvastatin

                         KÖTÜ İYİ İYİ KÖTÜ Smulders   Aranda   Rayner   Thomas   Nielsen   Tonolo   Buemi   Hommel   Scanferla   Lam   Olbricht    Nishimura p=0.008 p=0.07 Total   -7 -5 -3 -1 1 3 5 7 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.5 1.0 GFR azalmasında farklılık (ml/dk/ay) Proteinüride farklılık

Statinlerin Akut Rejeksiyon Sıklığı Üzerine Etkisi Kadavra renal Tx alıcısı 48 hasta Renal Tx alıcısı 364 hasta Pravastatin Fluvastatin Kontrol Plasebo Akut rejeksiyon sıklığı p<0.01 Akut rejeksiyon sıklığı OKT3 kullanımı p<0.05 Rejeksiyonun şiddeti Pulse steroid kullanımı p=0.01 FARKLI DEĞİL Katznelson, et al. Transplantation, 1996 Holdaas, et al. Kidney Int, 2001

SDBY’li Hastalarda Statin Kullanımının Mortalite Üzerine Etkisi Wave-2 MORTALİTE Diyalize yeni başlayan 3716 SDBY’li hasta 362’si (% 9.7) bazalde statin kullanıyor İzlem süresi 2 yıl KV Total Diğer

Uninefrektomize pasif Heymann nefritli rat modeli Sistolik KB Proteinüri Kreatinin Plasebo 127  152 425  697 0.81  2.03 Statin 129  137 406  752 0.81  1.27 ACEi 130  90 408  381 0.86  1.06 ACEi+AT1-RA 129  90 406  272 0.82  0.95 ACEi+AT1-RA+Statin 130  85 439  92 0.84  0.86 Kontrol 121  120 28  88 0.64  0.74

Uninefrektomize pasif Heymann nefritli rat modeli Glomerülo skleroz Tübüler hasar İnterstisyel inflamasyon Plasebo % 60 1.75 1.80 Statin % 46 1.25 1.40 ACEi % 20 0.75 0.85 ACEi+AT1-RA % 13 0.65 0.90 ACEi+AT1-RA+Statin % 4 0.25 0.10 Kontrol % 5 0.10 0.15

Uninefrektomize pasif Heymann nefritli rat modeli Monosit/ Makrofaj CD-8 T lenfosit TGF- mRNA ekspresyonu Plasebo 70 30 4.8 Statin 55 26 3.6 ACEi 35 20 3.0 ACEi+AT1-RA 40 20 3.2 ACEi+AT1-RA+Statin 20 15 2.0 Kontrol 15 2 1.0

SONUÇ Statinler, böbrek hastalıklı bireylerde hiperlipideminin tedavisinde etkin ve emniyetli ajanlardır. Ancak, çok yüksek dozlardan ve kombine anti-lipidemik tedaviden kaçınmak ve ilaç etkileşimlerine dikkat etmek gerekir. İn vitro ve deneysel modellerdeki veriler, statinlerin renal hasar gelişimine ve progresyonuna karşı koruyucu olabileceğini düşündürmektedir. Bu etkiler, büyük ölçüde lipid düşürücü etkiden bağımsızdır. Ancak, mevcut insan çalışmaları, olgu sayıları az ve izlem süreleri kısa olduğu için renal koruyucu etkiyi desteklemek için yeterli değildir. Konuyla ilgili büyük hasta gruplarını kapsayan uzun süreli prospektif-randomize çalışmaların yapılması gereklidir.

SONUÇ Statinlerin ACE inhibitörleri veya AT1 reseptör antagonistleri ile kombine kullanımı, renal koruyucu etkiyi optimize edebilir. Hayvan modellerinden elde edilen sonuçlar, statinlerin radyokontrast ajana maruziyet, major cerrahi girişim veya böbrek transplantasyonu öncesi kullanımının akut böbrek yetmezliği gelişimine karşı koruyucu olabileceğini düşündürmektedir.