Kanser Tedavisinde Yenilikler: İmmünoterapi Mine BULUŞ H.Ü Kemoterapi Eğitim Hemşiresi Mart 2018 Antalya

Sunum Planı İmmünoterapi Kontrol Noktası İnhibitörleri Sipuleucel-T Car -T Cell tedavisi Onkolitik virüs tedavisi

Bağışıklık sisteminin etkisini durduran fren mekanizmalarını bozar Science dergisi, 2013'ün en önemli gelişmesini ‘Kanser immünoterapisi’ olarak belirledi. İMMÜNOTERAPİ Kanserle mücadele için vücudun doğal savunma sistemlerini harekete geçirir,hastalıkla mücadeleyi organizmanın yapmasını sağlar. Bağışıklık sisteminin etkisini durduran fren mekanizmalarını bozar Tümörü değil, immün sistemi hedefler. Kanser tedavisinde farklı bir yoldur.

İmmünoterapi Tarihsel Gelişim 1863 Kanser ve immünoterapi ilişkisi gösterildi 1997 İlk Moab Rituximab 2011 İlk CTLA-4 İpilimumab 1973 Dendritik hücre keşfi 2015 Onkolitik Virüs Tedavisi 1985 İnterferon 2008 RCC aşısı 1896 Coley aşısı İmmünoterapi Tarihsel Gelişim 1976 Mesane Ca BCG aşısı 2016 İlk PD-L1 2010 Sipuleucel-T Prostat Ca 1796 ilk immünoterapi Çiçek aşısı 1992 IL-2 RCC onay 2014-2015 İlk PD-1

Monoklonal antikorlar * Konjüge *Çıplak Adaptif immünoterapi T-Vec KANSER İMMÜNOTERAPİ Kanser aşıları Monoklonal antikorlar * Konjüge *Çıplak Non-spesifik kanser terapi İL İFN GM-CSF İmmünmodülatörler Adaptif immünoterapi T-Vec Car-T cell Dendritik hücre tedavisi Kontrol noktası inhibitörleri CTLA-4 PD-1 PD-L1

İmmün Sistem Konağa yabancı yapılara karşı direnci sağlayan hücrelerin, dokuların ve moleküllerin oluşturduğu bütüne immün sistem; Bu hücrelerin ve moleküllerin oluşturdukları koordineli reaksiyonlara immün yanıt denir. Hümoral ve hücresel olmak üzere ikiye ayrılır Hümoral yanıtta antikorlar Hücresel yanıtta ise T lenfositleri görev almaktadır.

Anormal ve yabancı hücreleri tanır,yokeder. Doğal Kazanılmış Spesifik Hafıza Yavaş yanıt B-hücre antikor üretimi T-hücre stimülasyonu Non-spesifik Hızlı yanıt İlk defans

1-Antijen sunucu hücreler Normal İmmün Cevap 1-Antijen sunucu hücreler 2-T lenfosit aktivasyonu 3-Tümöre infiltrasyon ve yoketme

T Lenfositler CD4 Antijen sunucu hücre yüzeyinde antijeni tanır T Helper Sitotoksik T hücreleri CD4 Antijen sunucu hücre yüzeyinde antijeni tanır Makrofajı aktive eder Sitotoksik T hücre oluşumunu indükler B hücrelerini antikor üretimi için uyarır CD 8 Tüm hücre yüzeylerinde antijenleri tanır: Virüs veya bakteri ile enfekte konak hücrelerini yok eder. Kanser hücrelerini tanır yok eder. Transplantasyon yapılmış dokuyu tanır yok eder.

Antijen Sunumu T hücreleri antijeni doğrudan tanıyamazlar, antijenin mutlaka “antijen sunan hücreler (APC)” tarafından alınıp işlenmiş hale getirilmesi gereklidir. APC’ler antijeni hücre içine alır, parçalarına ayırır ve bu parçaları yüzeylerindeki MHC-II molekülü ile birleştirerek T hücrelerinin tanıyacağı hale getirirler. Bu olaya antijen sunumu denir. B hücreleri ,makrofajlar,dendritik hücreler

Tümör Antijen Sunan Hücre Aktive edenler İnhibe edenler

Renal Hücreli Karsinom İmmünoterapi Malign Melanom Hodgkin Lenfoma Merkel Cell Karsinom Baş-boyun Kanseri Renal Hücreli Karsinom KHDAK

Yeni İlaçlar İpilimumab (Yervoy) Pembrolizumab (Keytruda) CTLA-4 İpilimumab (Yervoy) PD-1 Pembrolizumab (Keytruda) Nivolumab (Opdivo) PD-L1 Atezolizumab (Tecentriq) Avelumab (Bavencio) Durvalumab (İmfinzi) Kombine Nivolumab+İpilimumab

Farklar Toksisiteler farklı zamanda başlar,farklı yönetilir. İmmünoterapi Yorgunluk Bulantı Anoreksiya Diyare Döküntü Hipotiroid Kemoterapi Kemik iliği supresyonu Nefrotoksisite Kreamer KM. Immune checkpoint blockade: A new paradigm in treated advanced cancer. J Adv Pract Oncol. 2014;5:418-431. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373:123-135. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373:1627-1639. Herbst RS, Baas, P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised, controlled trial. Lancet. 2016;387:1540-1550. Kreamer KM. J Adv Pract Oncol. 2014;5:418-431; Brahmer J, et al. N Engl J Med. 2015;373:123-135; Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015;373:1627-1639; Herbst RS, et al. Lancet. 2016;387:1540-1550. 16

If not vigilant, may result in more serious immune-related AEs Cilt Eksfoliatif dermatit Eritema multiforme Stevens-Johnson Toksik epidermal nekroz Vitiligo Alopesi Göz Üveitis İritis Endokrin Hipotiroid Hipertiroid Adrenal yetmezlik Hipofizit Pulmoner Pnömonit Interstisyel akc. hast. Akut interstisyel pnömonit Hepatik Otoimmün hepatit Gastrointestinal Kolit Enterokolit Nekrotizan kolit GİS Perforasyon Renal Nefrit Otoimmün renal yetmezlik AE, adverse event. Skin, gastrointestinal, and endocrine toxicities following checkpoint inhibitor treatment are common whereas autoimmune hepatitis is fairly rare. Note that endocrine-related adverse events can sometimes present subtly but still may require attention. Nörolojik Otoimmün nöropati Demyelizan polinöropati Guillain-Barre Myastenia gravis Advers Etkiler If not vigilant, may result in more serious immune-related AEs clinicaloptions.com

İmmün Yanıt İlişkili Advers Olaylar Faz II/III 1996-2016, 21 çalışma N=11,454 Toksisite Tüm Grade’’ler Grade 3-4 Kolit 2,3 1,5 Hepatotoksisite 6,5 Döküntü 13,9 1,1 Hipotiroid 5,1 0,3 Pnömonit 2,6 Fatal Toksisite 0.64% De Velasco G, et al: Cancer Immunol Res. 2017;5(4):213-218, Joel Gingerich, sunum

İpilimumab Advers Olaylar Döküntü/Kaşıntı Toksisite Derecesi Hepatik Toksisite Diyare/Kolit Hipofizit Zaman (Hafta)) Weber JS, et al: J Clin Oncol. 2012;30:2691-2697

Advers Olay Yönetimi Grade 1 Tedavi devam Destek tedavi Grade 2 Tedavi durdurulur Steroid başlanır Grade 3 Tedavi durdurulur Yüksek doz steroid Grade 4 Tedavi sonlandırılır Yüksek doz steroid irAE = immune-related adverse event Friedman CF, Proverbs-Singh TA, Postow MA. Treatment of the immune-related adverse effects of immune checkpoint inhibitors: a review. JAMA Oncol. 2016:e1-e8. Eigentler TK, Hassel JC, Berking C, et al. Diagnosis, monitoring and management of immune-related adverse reactions of anti-PD-L1 antibody therapy. Cancer Treat Rev. 2016;45:7-18. O’Kane GM, Labbe C, Doherty MK, Young K, Albaba H, Leighl NB. Monitoring and management of immune-related adverse events associated with programmed cell death protein-1 axis inhibitors in lung cancer. Oncologist. 2016. [Epub ahead of print]. Steroidler en az 1 ayda azaltılarak kesilir Toksisite CTLA-4 > PD-1 Uygunsuz semptom yönetimi :Hayatı tehdit edici durumlar Friedman CF, et al. JAMA Oncol. 2016:e1-e8; Eigentler TK, et al. Cancer Treat Rev. 2016;45:7-18; O’Kane GM, et al. Oncologist. 2016

Gastrointestinal Diyare/Kolit İnsidans Tüm gradeler 10-25% Grade 3-4 1-5% Semptom Diyare Karın ağrısı Bulantı/Kusma Kanlı gayta Konstipasyon Abdominal kramp Değerlendirme Gayta sıklığı Sulu gayta Kanlı/müküslü gayta Yaklaşım Çoğu vakalar semptomatik Hidrasyon,loperamid,diyet değişikliği Steroid başlanır Dirençli vakalarda İnfliximab Gastro konsültasyonu/Endoskopi Nivolumab,pembrolizumab,ipilimumab monoterapide

Cilt İnsidans Tüm gradeler 7-25% Grade 3-4 <%1 Çoğu vaka Grade 1-2 Semptom Kaşıntı Kızarıklık Döküntü Ciltte soyulma Yaklaşım Semptomatik tedavi (Antihistaminik) Topikal krem veya steroid Genellikle geridönüşlü Alternatif nedenler ekarte edilmeli (Enfeksiyon) Nivolumab,pembrolizumab,ipilimumab monoterapide

Hepatik Toksisite İnsidans Semptom Değerlendirme Yaklaşım Tüm gradeler 6.4-7.1% Grade 3-4 1.6-2.6% Semptom Sarılık Yorgunluk Bulantı/kusma Abdominal ağrı Değerlendirme Karaciğer fonksiyon testleri her dozda bakılır Yaklaşım Grade 2 de tedaviye ara verilir Grade 3-4 te tedavi kesilir Sık karaciğer testleri takibi Grade 3-4 te İV steroid Gastroenteroloji konsültasyonu Cellcept başlanabilir Nivolumab,pembrolizumab,ipilimumab monoterapide

Endokrinopati İnsidans Semptom Değerlendirme Yaklaşım Tüm gradeler 10.9-14.4% Grade 3-4 0.6-2.3% Semptom Başağrısı Görme değişikliği Ateş,yorgunluk Mental değişiklik Hipotansiyon Abdominal ağrı/Barsak rutininde değişim Değerlendirme Hipofizit,adrenal yetmezlik,hipo/hipertiroid bulguları izlenir Tiroid fonksiyon testleri,biokimya takibi Yaklaşım Grade 3-4 tedavi kesilir Steroid,hormon replasmanı Nivolumab,pembrolizumab,ipilimumab monoterapide

Pulmoner İnsidans Tüm gradeler 2% Grade 3-4 <%1 Semptom Öksürük,dispne,ateş,anormal radyolojik bulgular Değerlendirme Oksijen satürasyonu,akciğer görüntüleme Yaklaşım Steroid 48 saatte düzelme olmazsa İnfliximab Nivolumab,pembrolizumab,ipilimumab monoterapide

Steroidler En az 1 ayda azaltılarak kesilir. Hızlı düşüşler toksisitenin geri dönüşüne neden olur. Proton pompa inhibitörleri Antimikrobiyal,antifungal profilaksi verilmeli, Vitamin D+Kalsiyum başlanır

İpilimumab (Yervoy ® ) Onay 2011, Anti CTLA-4 , fiyat 200mg:36,810 TL Endikasyon Unrezektable veya metastatik melanoma (12 yaş üzeri) • Adjuvant kütanöz melanoma Doz Unrezektable veya metastatic melanoma:3mg/kg İV 21 günde bir Adjuvant melanoma:10 mg/kg İV 4 kür,takiben 10 mg/kg 12 haftada bir Yan etki Bulantı,kusma,abdominal ağrı,ateş,başağrısı,kemik ağrısı, immün yanıt ilişkili dermatit,diyare, hepatit, nöropati, endokrinopati,enterokolit, Etkileşim Steroidler , immünsupresanlar,antikoagülan ilaçlar Gebelik kategori C

İpilimumab (Yervoy ® ) Takip AST,ALT,total bilirubin,tiroid fonksiyon testleri,ACTH, Kolit,hipofizit,tiroid hastalıkları,pnömonit,infüzyon reaksiyonu Uygulama Flakonlar 2-8  C de saklanır Dondurulmaz,çalkalanmaz SF ve %5 dekstrozla uyumlu Cam,PVC geçimli Puşe ,bolus verilmez İV 90 dk infüzyon,reaksiyon olmazsa diğer dozlar 30 dk İV 0.2 veya 1,2 mikronluk filtre önerilir Diğer ilaçlarla karıştırılmaz Hazırlanan ürün oda ısısı ve 2-8  C de 24 saat stabildir. Hastalara tedavi süresince ve bitiminden 3 ay sonrasına dek doğum kontrolü önerilir. 1ml=2.3 mg sodyum içerir.Tuzdan fakir diyet önerilebilir.

Nivolumab (Opdivo ® ) Onay 2015 ,anti-PD-1 , Fiyat 100mg:4593 TL Endikasyon Unrezektable veya metastatik melanom,KHDAK,Renal hücreli karsinom,Baş-boyun kanseri,Hodgkin lenfoma Doz İpili+Nivo 3 mg/kg IV 15 günde bir 1 mg/kg IV 21 günde bir 4 kür Yan etki Ödem,göğüs ağrısı,yorgunluk, döküntü,iştahsızlık,bulantı, dispne,kas-kemik ağrısı,ateş,öksürük Etkileşim Steroid,immünsupresan ilaçlar Gebelik kategori C

Nivolumab (Opdivo ® ) Takip Karaciğer ,böbrek,tiroid fonksiyon testleri,kan şekeri, Adrenal yetmezlik,hipofizit,tiroid hastalıkları,immün yanıt ilişkili kolit,pnömonit,döküntü,nörolojik bulgular,infüzyon reaksiyon belirtileri Uygulama Flakonlar 2-8  C de saklanır Dondurulmaz,çalkalanmaz SF ve %5 dekstrozla uyumlu Puşe ,bolus verilmez İV 60 dk infüzyon 0.2 veya 1,2 mikronluk filtre önerilir Diğer ilaçlarla karıştırılmaz Hazırlanan ürün oda ısısı 8 saat, 2-8  C de 24 saat stabildir. Kombine tedavide önce nivolumab sonra ipilimumab verilir Hastalara tedavi süresince ve bitiminden 4 ay sonrasına dek doğum kontrolü önerilir.

Pembrolizumab (Keytruda® ) Onay 2015 , Anti PD-1 ,Fiyat 100mg: 10,334 TL Endikasyon Metastatik veya unrezektabl melanom PD-L1 eksprese eden,daha önceki tedavilere yanıtsız metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri Doz 2 mg/kg İV 21 günde bir Yan Etkiler Periferik ödem,yorgunluk,başağrısı,döküntü,kaşıntı hiperglisemi,bulantı,öksürük, artralji Etkileşim Steroid,immünsupresan ilaçlar Gebelik Kategori C

Pembrolizumab (Keytruda® ) Takip AST,ALT,total bilirubin,tiroid fonksiyon testleri, Kolit,hipofizit,tiroid hastalıkları,pnömonit,infüzyon reaksiyonu bulguları Uygulama Flakonlar 2-8  C de saklanır Dondurulmaz,çalkalanmaz SF ve %5 dekstrozla uyumlu Puşe ,bolus verilmez İV 30 dk infüzyon 0.2 veya 5 mikronluk filtre önerilir Diğer ilaçlarla karıştırılmaz Hazırlanan ürün oda ısısı 6 saat, 2-8  C de 24 saat stabildir. Hastalara tedavi süresince ve bitiminden 4 ay sonrasına dek doğum kontrolü önerilir.

Atezolizumab (Tecentriq ® ) Onay 2016 ,anti PD-L1 ,Fiyat 6400 € Endikasyon Lokal ileri veya metastatik ürotelyal karsinom Metastatik KHDAK Doz 1200 mg İV 21 günde bir Yan etki Yorgunluk,anoreksiya,bulantı,kusma,konstipasyon, Ateş,titreme,diyare,artralji,dispne,kaşıntı,myelosupresyon enfeksiyon,bitkinlik,immün yanıt ilişkili pnömonit, hepatit,kolit,endokrinopati ,oküler toksisite,myasteni Etkileşim Steroid,immünsupresan ilaçlar Gebelik kategori C

Atezolizumab (Tecentriq ® ) Takip AST,ALT,total bilirubin,tiroid fonksiyon testleri, Kolit,hipofizit,tiroid hastalıkları,pnömonit,infüzyon reaksiyonu bulguları Uygulama Flakonlar 2-8  C de saklanır Dondurulmaz,çalkalanmaz Sadece SF ile uyumlu,PVC geçimli Puşe ,bolus verilmez İlk doz İV 60 dk ,reaksiyon gelişmezse diğer dozlar 30 dk 0.2 luk filtre ile uygulama önerilir Diğer ilaçlarla karıştırılmaz Hazırlanan ürün oda ısısı 6 saat, 2-8  C de 24 saat stabildir. Hastalara tedavi süresince ve bitiminden 5 ay sonrasına dek doğum kontrolü önerilir.

Avelumab (Bavencio ® ) Onay 2017,Anti PD-L1 ,fiyat 4700 $ Endikasyon Metastatik Merkel Cell Lokal ileri/metastatik ürotelyal karsinom Doz 10mg/kg İV 15 günde bir Yan etki Yorgunluk,kas kemik ağrısı,bulantı,infüzyon reaksiyonu,anoreksiya,periferik ödem,immün yanıt ilişkili pnömonit,hepatit,kolit,endokrinopati,diyabet, adrenal yetmezlik,tiroid hastalıkları ,nefrit Etkileşim Steroid,immünsupresan ilaçlar Gebelik kategori C

Avelumab (Bavencio ® ) Takip AST,ALT,total bilirubin,tiroid fonksiyon testleri, Kolit,hipofizit,tiroid hastalıkları,pnömonit,infüzyon reaksiyonu bulguları Uygulama Flakonlar 2-8  C de saklanır,dondurulmaz,çalkalanmaz 250 ml SF veya 250 ml 0.45 % SF ile hazırlanır, PVC, cam, polipropilen geçimli Puşe ,bolus verilmez İV 60 dk infüzyon 0.2 luk filtre ile uygulama önerilir Diğer ilaçlarla karıştırılmaz İlk 4 kür premedikasyon olarak parol+antihistaminik önerilir Hazırlanan ürün oda ısısı 4 saat, 2-8  C de 24 saat stabildir. Hastalara tedavi süresince ve bitiminden 5 ay sonrasına dek doğum kontrolü önerilir.

Durvalumab (İmfinzi ® ) Onay 2017,Anti PD-L1 ,fiyat 5200 $ Endikasyon Ürotelyal karsinom Unrezektable Evre III KHDAK Doz 10mg/kg İV 15 günde bir Yan etki Diyare,döküntü,kaşıntı,kreatinin ve karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme,yorgunluk,konstipasyon, immün yanıt ilişkili hepatit,dermatit,kolit,nefrit, endokrinopati Etkileşim Steroid,immünsupresan ilaçlar Gebelik kategori C

Durvalumab (İmfinzi ® ) Takip AST,ALT,total bilirubin,tiroid fonksiyon testleri, Kolit,hipofizit,tiroid hastalıkları,pnömonit,infüzyon reaksiyonu bulguları Uygulama Flakonlar 2-8  C de saklanır Dondurulmaz,çalkalanmaz SF ve %5 dekstroz ile uyumlu,PVC geçimli 1-15 mg/ml yoğunlukta hazırlanabilir. Puşe ,bolus verilmez İV 60 dk infüzyon 0.2 luk filtre ile uygulama önerilir Diğer ilaçlarla karıştırılmaz Hazırlanan ürün oda ısısı 4 saat, 2-8  C de 24 saat stabildir. Hastalara tedavi süresince ve bitiminden 5 ay sonrasına dek doğum kontrolü önerilir.

Diğer Tedaviler

Sipuleucel –T (Provenge) :Lökoferezle ayrıştırılan dentritik hücreler laboratuar ortamında, prostat kanserinin proteini prostat spesifik antijen (PAP) ve bağışıklık hücre büyüme faktörleri (GM-CSF) ile uyarılır. Hazırlandıktan üç gün sonra uygulanabilir. Aşı iki hafta arayla toplam üç kez uygulanır.

Talimogene Laherparavec (T-Vec)

Hücre yıkılır,onlarca virüs Virüs Nasıl Öldürür? Virüs kendini kopyalar Hücre yıkılır,onlarca virüs salınır Virüs hücreye girer

Talimogene Laherparepvec (Imlygic 2015) Onkolitik virüsler, sağlıklı hücrelere zarar vermeden spesifik olarak tümör hücrelerini hedefleyerek onları yok eden virüslerdir. Herpes Simpleks 1 genetik olarak değiştirilip, lezyonlara veya tümörlere enjekte edildiğinde replikasyona uğrayarak vücudun immün sistemini kanserle savaşması için stimüle etmektedir.

Hasta ve Ailesi Eğitim Tedavi planı Potansiyel toksisiteler Başlangıç zamanı İletişim numaraları Rapor edilecek bulgular Enfeksiyon korunma önerileri Doğum kontrolü İlaç kimlik kartı ? Semptomları kendi tedavi etmemeli, Cilt bakımı konusunda bilgilendirilmeli Yazılı materyal verilmelidir.

Onkoloji Hemşiresi Rolü Proaktif izlem Erken tanı ve rapor etme Uygun yaklaşımlar Takip ve Kayıt

TEŞEKKÜR EDERİM