VULVAR İNTRAEPİTELİAL NEOPLAZİ ( VIN ) TEDAVİSİ Dr.M.Hakan Yetimalar JİNEKOLOJİK ONKOLOJİ DERNEĞİ BÖLGESEL TOPLANTISI KONYA - 2010

Tarihçe: Vulvada preinvazif lezyonlar ile ilgili literatürdeki ilk yazıda 1912 senesinde Bowen bacaklarda ve gluteal sahadaki bazı lezyonlara “ prekanseröz dermatitis “ adını vermiştir.Bu lezyonlarda mikroskopik olarak belirgin sellüler atipi saptanmış ve bunlara “Bowen Hastalığı” adı verilmiştir.Belirgin hücresel atipinin yanısıra invazyonun olmaması kriterlerine uyan bu tarz lezyonlara zaman içinde Queyrat eritroplazisi-displazi- atipi – karsinoma in situ – karsinoma simplex - veya intraepitelial karsinom isimleri verilmiş.

Tarihçe - 2: uyarlanması ile oluşan VIN kısaltması yaygın olarak 1980 li senelerde CIN tanımlanmasının vulvaya uyarlanması ile oluşan VIN kısaltması yaygın olarak kabul görmüştür ve resmen benimsenmiştir. Ridley CM,Frankman O,Jones ISC et al “New nomenclature for vulvar disease : International Society for the Study of Vulvar Disease “ (Letter to the editor) Lancet 1989;20 - 495

“VIN, epitelyal hücre matürasyonunun kaybı ile birlikte nükleer hiperkromatizm ve pleomorfizm, hücresel artış ve anormal mitoz ile karakterizedir.” Uluslararası Vulvar Hastalıklar Derneği (ISSVD)

Konunun Önemi : VIN III insidansı 1973 – 2000 arası dönemde % 411 artış göstermiştir. Bu artış vaka sayılarının 1000.000 ‘de 0.56 dan 100.000’de 2.86 ya çıkması anlamındadır. İnsidans artışı öncelikle 65 yaş altındaki kadınlarda belirgindir ve insidans piki 40 – 49 yaş arası hastalarda görülmektedir. Judson PL, Habermann EB, Baxter NN, et al. “ Trends in the incidence of invasive and in situ vulvar carcinoma. “ Obstet Gynecol 2006;107:1018 – 1022 SEER data  

Konunun önemi - 2: oranında artış göstermiştir. Buna paralel olarak : Son 20 sene içerisinde vulva kanseri yaklaşık % 20 oranında artış göstermiştir. En belirgin artış özellikle 50 yaşın altındaki kadınlarda olmuştur. Joura EA,Lösch A,Haider-Angeler MG,Breitenecker G,Leodolter S: “Trends in vulvar neoplasia.İncreasing incidence in vulvar intraepithelial neoplasia and Squamous cell carcinoma of the vulva in young women.” J.Reprod Med.Aug;45(8):613-5,2000

Konunun önemi - 3: 1962 – 2003 yılları arasında Yeni Zelandada takip edilen 405 VIN2 – 3 vakasının analizinde tanı esnasındaki ortalama yaşın 50 den 39 a indiği belirlenmiştir. Bu süreçte artmış HPV enfeksiyon oranlarının,sigara kullanımının ,HIV,organ nakli veya diabet dolayısıyla oluşabilen immün yetmezliklerin ve duyarlılıkları artan tanı metodlarının etkili oldukları ileri sürülmüştür. Jones RW, Rowan DM, Stewart AW. “ Vulvar intraepithelial neoplasia, aspects of the natural history and outcome in 405 women” Obstet Gynecol 2005;106:1319 - 1326.  

ISSVD-1987 ISSVD: International Society for the Study of Vulvovaginal Disease NON-NEOPLASTIK LEZYONLAR LICHEN SKLEROZIS SQUAMÖZ HÜCRE HiPERPLAZİSİ NEOPLASTİK LEZYONLAR SQUAMÖZ VIN I : hafif displazi * VIN II : orta derecede displazi* VIN III : ileri derecede displazi* NON - SQUAMÖZ PAGET HASTALIĞI MELANOMA IN SİTU (*) HPV ayrıca belirtilir

ISSVD-2004: VIN-(klasik)-indiferansiye tip VIN-warty VIN-bazaloid VIN-mikst (Onkojenik HPV ile ilişkili) (özellikleHPV 16/18) VIN – diferansiye tip (Onkojenik HPV ile ilişkisiz)

Klasik tip VIN de warty-bazaloid-mikst histolojinin prognostik önemi yoktur,klinik davranışları benzerdir. Warty ve bazaloid tip multifokal VIN lerde eşzamanlı bulunabilirler. İndiferansiye VIN: (HPV ilişkili ) = (VIN 2-3) daha genç kadınlarda:<50 y “kanser prekürsör lezyonlar” Diferansiye VIN: (HPV ilişkisiz)50 yaş üstü kadınlarda : “kanser prekürsör lezyonlar “ Scurry J, Wilkinson EJ: ”Review of terminology of precursors of vulvar squamous cell carcinoma” J Low Genit Tract Dis.10(3):161-9;2006 Sideri M,Jones RW,Wilkinson EJ,Preti M,Heller DS,Scurry J,Haefner H,Neill S : “Squamous vulvar intraepithelial neoplasia” J Reprod Med .50:807-10;2005

Literatürde VIN I - II – III tanımlamaları hala kullanılmaktadır. ISSVD : Standizasyonun sağlanabilmesi için VIN I teriminin yerine “HPV etkisi” veya “kondilom” VIN II- III yerine de sadece “VIN “ denilmesini önermektedir. Bergeron C. “New histological terminology of vulvar intraepithelial neoplasia “ Gynecol Obstet Fertil. 2008 Jan;36(1):74-8.

VIN için ISSVD 1987 ve 2004 sınıflandırmalarının karşılaştırılması VIN III Diferansiye VIN ISSVD 2004 YOK VIN Diferansiye VIN Eski sınıflamadaki ( VIN I ) terimi uyum sağlanamayan bir tanı olduğundan 2004 yılında kullanımdan kaldırılmıştır.Bunun yerine HPV etkisi veya eğer siğiller mevcutsa Condyloma accuminatum denilmektedir. VIN II ve III kombine edilerek VIN başlığı altında tek bir antite olarak anılmaktadır. Eski ve yeni sınıflamada diferansiye VIN ayni şekildedir.

VIN sınıflaması HPV DNA testine dayanmaz morfolojik bulgulara dayanır Bu nedenle “HPV ile ilişkili” terminolojisi sorgulanmaktadır.

VIN – Tedavi Gerekliliği-Metaanaliz van Seters M (2005 ) : 3322 olgu ve 97 çalışma İnvaziv kansere ilerleme : %6.5 Regresyon ortalama yaş 20 (tümü <35y ) Gebelikte %68 gerileme van Seters M,van Beurden M,de Craen AJ: “ Is the assumed natural history of vulvar intraepithelial neoplasia III based on enough evidence? A systematic review of 3322 published patients” Gynecol Oncol.97:645-51,2005

VIN – Tedavi Gerekliliği-Metaanaliz van Seters M( 2005 ) : 3322 olgu ve 97 çalışma Rekürrens : Cerrahi yöntem sonrası: % 18 – 22 Kriyocerrahi sonrası %56 Cerrahi sınır negatifliğinde %17 vs pozitifliğinde %47 (p<0.001)

Gebelik esnasında VIN tedavisi gerekli değildir Gebelik esnasında VIN tedavisi gerekli değildir. Doğum sonrasına kadar beklenilip hastanın yeniden değerlendirilmesi uygundur.

VIN – VULVA KANSERİ İLİŞKİSİ “ Tedavi edilmeyen multifokal VIN lezyonları olan 5 hastanın tümü 2-3 senede invazif vulva kanserine ilerlemiştir “ Jones RW,,McLean MR, “CIS of vulva : A review of 31 treated and 5 untreated cases “ Obstet Gynecol 68 : 499; 1986

VIN – VULVA KANSERİ İLİŞKİSİ-2 Vın III için tedavi edilen 105 hastada invavif vulva kanseri gelişmesi: % 3 Ayni grupta tedavi edilmeksizin sadece izlenen 8 hastada invazif vulva kanseri gelişmesi : 7 / 8 Jones RW , Rowan DM “Vulvar intraepithelial neoplasia III : a clinical study of the outcome in 113 cases with relation to the later development of invasive vulvar carcinoma” Obstet Gynecol 1994;84:741

VIN – VULVA KANSERİ İLİŞKİSİ-3 Klasik tip VIN lerde eşzamanlı invaziv kanser olasılığı % 15 – 22 arasındadır ! Maclean AB: “ Vulval cancer:prevention and screening.” Best Pract Res Clin Obstet Gynecol.Apr:20(2):379-95,2006 Chafe W, Richards A,Morgan L et al: “Unrecognized invazive carcinoma in VIN” Gynecol Oncol 31: 154 , 1988

VIN – VULVA KANSERİ İLİŞKİSİ-4 Diferansiye (HPV ilişkisiz ) VIN % 58 İndiferansiye (HPV ilişkili ) VIN % 3 -10 İnvaziv kansere ilerleme veya invaziv kanser beraberliği: İnvaziv kansere ilerleme :

VIN – VULVA KANSERİ İLİŞKİSİ-5 Spontan regresyon oranı % 1.5 ‘in altındadır . Kenter GG, Welters MJ, Valentijn AR, Lowik MJ, Berends-van der Meer DM, Vloon AP, Essahsah F, Fathers LM, Offringa R, Drijfhout JW, Wafelman AR, Oostendorp J, Fleuren GJ, van der Burg SH, Melief CJ. “Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar intraepithelial neoplasia.” N Engl J Med. 2009 Nov 5;361(19):1838-47.

VIN tedavisi : Malignite potansiyeli Predispozan faktörler Lezyonların dağılımı derinliği yaygınlığı yerleşimi Hastanın yaşı cinsel yaşam özellikleri ve tercihleri Predispozan faktörler Malignite potansiyeli

VIN Tedavi seçenekleri : Todd R.W 2005 (ASCCP) Cerrahi Yöntemler  Basit eksizyon ( Lazer veya diatermi eksizyon ?)  Skinning Vulvektomi  Basit Vulvektomi Ablatif Yöntemler : Krioterapi  CO2 lazer ile vaporizasyon  Diatermi ile destrüksiyon

VIN Tedavi seçenekleri -2 : Todd R.W 2005 (ASCCP) Kemodestrüktif Yöntemler: ( 5-florourasil , Bleomycine ) Fotodestrüktif Yöntemler : ( Fotodinamik tedavi ) Immün Modülatörler : ( Interferon , Imiquimod ) Antiviral ilaçlar : ( Cidofovir ) Aşı (terapötik – profilaktik )

VIN- Cerrahi Tedavi Yöntemleri ASCCP Guideline, 2005 LOKAL EKSİZYON Diferansiye iyi lokalize lezyon Genç hasta Negatif cerrahi sınır en az 1-1.5 cm olmalı

VIN- Cerrahi Tedavi Yöntemleri ASCCP Guideline, 2005 SKİNNİNG VULVEKTOMİ Multifokal ve geniş lezyonlarda Lezyonun konumuna göre: parsiyel veya total greftli veya greftsiz Negatif cerrahi sınır en az 8 mm olmalı

VIN- Cerrahi Tedavi Yöntemleri ASCCP Guideline, 2005 BASİT VULVEKTOMİ daha yaşlı hastalarda subkutan doku rezeke edilir greftli veya greftsiz Negatif cerrahi sınır en az 8 mm olmalı

Ablatif Yöntemler : Elektrokoter Lazer cerrahi Kriyocerrahi Ablatif tedavi seçenekleri: Elektrokoter Lazer cerrahi Kriyocerrahi

Ablatif yöntemlerin dezavantajları : Histopatoloji için doku kalmaz Tedavi sahasında nekrotik ülser oluşur Yara iyileşmesi uzundur (3 aya kadar) Tedavi edilen alan ağrılı olur Sekonder enfeksiyon gelişimi kolaydır

VIN yönetiminde lazer ,CUSA veya LEEP tedavisi  Multifokal VIN hallerinde uygulanabilir Özellikle anüse yakın ve cerrahi travma tehlikesi olan vakalarda tercih edilir

VIN lezyon dağılımı ve derinliği VIN lezyonlarının derinliği: ortalama 1,9 mm (1-3.4 mm) ( kılsız sahalarda genellikle derinlik daha az ) VIN lezyonlarının dağılımı : tüm vulva en sık : labia minora fourchette perine Benedet JL,Wilson PS,Matisic J “Epidermal thickness and skin appendage involvement in VIN” J Reprod Med 36;608,1991

VIN de laser: 35 hastanın 32 si CO2 laser ile başarılı şekilde tedavi edilmişlerdir.Ancak 26 hasta 3 veya daha fazla sayıda tedavi seansı görmüştür.2 hastaya ise 6 seans uygulanmıştır. Baggish MS,Dorsey HJ “CO2 lazer for treatment of vulvar carcinoma in situ” Obstet Gynecol 57:371,1981

Kemodestrüktif Yöntemler (Lokal Kemoterapi) : 5-florourasil  Bleomycine

Kemodestrüktif Yöntemler (Lokal Kemoterapi) : Tedavi süresi çok uzundur(6 -10hafta) Şiddetli inflamasyon ve ciddi düzeyde ağrı olur İyileşme tedavi bitiminden sonra 4-6 haftada tamamlanır Skar gelişimi minimaldir Rekürrens oranı yüksektir ( > %50 ) Kullanımı sınırlı

Fotodestrüktif Yöntemler ( Fotodinamik tedavi = PDT) : Aminolevulinic asit içeren bio-adeziv patchler düzensiz vulva derisine uygun halde kesilip yapıştırıldıktan sonra 1-2 siklus lazer özelliği olmayan ışığa maruz bırakılmış. Semptomatik iyileşme %52 Histolojik iyileşme: %38 Lokal ağrı belirgin bir sorun olmuş Apoptozisi uyararak iyileşme sağladığı düşünülüyor. Zawislak A, Donnelly RF, McCluggage WG, Price JH, McClelland HR, Woolfson AD, Dobbs S, Maxwell P, McCarron PA “Clinical and immunohistochemical assessment of vulval intraepithelial neoplasia following photodynamic therapy using a novel bioadhesive patch-type system loaded with 5-aminolevulinic acid.” Photodiagnosis Photodyn Ther. 2009 Mar;6(1):28-40. Epub 2009 May 5.

Fotodestrüktif Yöntemler ( Fotodinamik tedavi = PDT) : PDT ile topikal imiquimod’un ardışık kullanımı ile başarı oranları artabilir ( % 65 ).HPV ile ilişkili VIN tablosu geliştiren hastalarda bir şekilde immun yetmezlik olduğu düşünülmesi bu yaklaşımın mantığının temelidir. Winters U, Daayana S, Lear JT, Tomlinson AE, Elkord E, Stern PL, Kitchener HC “Clinical and immunologic results of a phase II trial of sequential imiquimod and photodynamic therapy for vulval intraepithelial neoplasia.” Clin Cancer Res. 2008 Aug 15;14(16):5292-9.

Immün Modülatörler : Interferon Imiquimod

VIN tedavisinde İnterferon İnterferon ( sistemik interferon alfa-2a )özellikle primer lokal tedaviye ek olarak (adjuvan ) kullanıldığında rekürrens oranları azalmaktadır. Backe J, Roos T, Kaesemann H, Martius J, Ott M. “ Local therapy and adjuvant interferon therapy in genital papilloma virus infections “ Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 1995;35(2):79-84.

İmiquimod: İmiquimod immun yanıt modülatörü etkinliğinin yanısıra antiviral ve antitümör etkilere de sahiptir

VIN tedavisinde İmiquimod Klasik VIN ‘in imiquimod ile tedavisinde %58 ‘e kadar histolojik düzelmeler elde edilmiştir.Yanısıra imiquimod ile HPV enfeksiyonunun oluşturduğu bazı immun hücre sayı anomalileri de düzelmektedir. Terlou A, van Seters M, Kleinjan A, Heijmans-Antonissen C, Santegoets LA, Beckmann I, van Beurden M, Helmerhorst TJ, Blok LJ. “Imiquimod induced clearance of HPV is associated with normalization of immune cell counts in usual type vulvar intraepithelial neoplasia “ Int J Cancer. 2010 Mar 3

Antiviral ilaçlar : ( Cidofovir ) Cidofovir geniş spektrumlu anti-viral aktivitesi olan asiklik nükleozid fosfonat bileşiğidir.10 VIN hastasına topikal %1’lik cidofovir uygulaması sonunda: 4hastada tam iyileşmeye ek histolojik ve viral düzelme 3hastada kısmi yanıt 2hastada yanıt yok 1hastada tam semptomatik düzelmeye rağmen kontrol biopsisinde invazyon Tristram A, Fiander A “ Clinical responses to Cidofovir applied topically to women with high grade vulval intraepithelial neoplasia “ Gynecol Oncol. 2005 Dec;99(3):652-5.

Antiviral ilaçlar : ( Cidofovir ) Cidofovir anüse yakın ve perianal VIN lezyonlarında tek başına veya ablatif yöntemlerle kombine edilince başarılı sonuçlar görülmektedir.Başarısız vakaların çoğunda ise sigara tüketimi vardır. Coremans G, Margaritis V, Snoeck R, Wyndaele J, De Clercq E, Geboes K. “Topical cidofovir (HPMPC) is an effective adjuvant to surgical treatment of anogenital condylomata acuminata” Dis Colon Rectum. 2003 Aug;46(8):1103-8

VIN tedavisinde aşılama (immünizasyon) HPV-16 (+)ve grade 3 VIN hastası 20 kadın 3-4 kez Freundt adjuvanı ile E6 veE7 onkoproteinlerinin karışımından elde edilen uzun zincirli peptidler ile aşılandılar. %100’ünde lokal belirgin enflamasyon ve %64’ünde ateş gözlendi. 12nci ayda 19 hastanın 15inde (%79)klinik iyileşme saptandı tam iyileşme 19 hastanın 9unda (%47)görüldü takibin 24üncü ayında bu oranlar hala sürmekteydi Kenter GG, Welters MJ, Valentijn AR, Lowik MJ, Berends-van der Meer DM, Vloon AP, Essahsah F, Fathers LM, Offringa R, Drijfhout JW, Wafelman AR, Oostendorp J, Fleuren GJ, van der Burg SH, Melie CJ “Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar intraepithelial neoplasia “ N Engl J Med. 2009 Nov 5;361(19):1838-47

VIN profilaksisi Toplam 17622 kadın - aşı ile plasebonun kıyaslanması HPV (-) kadınların HPV 6-11-16-18 i içeren quadrivalan preparat ile aşılanmaları ( ortalama 3.6 sene sonra) HPV 16 ve 18 ile ilişkili yüksek dereceli servikal lezyonların yanısıra yüksek dereceli vulvar ve vaginal lezyonları ve HPV 6ve 11 ile ilişkili siğilleri önlemede %100 etkili. Muñoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Brown DR, Koutsky LA, Tay EH, Garcia PJ, Ault KA, Garland SM, Leodolter S, Olsson SE, Tang GW, Ferris DG, Paavonen J, Steben M, Bosch FX, Dillner J, Huh WK, Joura EA, Kurman RJ, Majewski S, Myers ER, Villa LL, Taddeo FJ, Roberts C, Tadesse A, Bryan JT, Lupinacci LC, Giacoletti KE, Sings HL, James MK, Hesley TM, Barr E, Haupt RM “Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on All HPV-associated genital diseases in young women.” J Natl Cancer Inst. 2010 Mar 3;102(5):325-39. Epub 2010 Feb 5

VIN’in medikal tedavisi:Metaanaliz 25 senenin ingilizce literatürürün gözden geçirilmesi ile varılan sonuç: VIN için medikal tedavi gereksinimi çok belirgindir Cerrahi dışındaki yöntemlerin başarı oranları birbirine yakın ( %10-60 )ANCAK: Yayınlarda başarının hangi kriterlere dayandığı iyi tanımlanmış değil,vaka sayıları ve takip süreleri çoğunlukla yetersiz Todd RW, Luesley DM “Medical management of vulvar intraepithelial neoplasia “ J Low Genit Tract Dis. 2005 Oct;9(4):206-12.

DİKKAT !!! HPV genital bölgeye çeşitli noktalarda zarar veren yaygın ve yaygınlığı gitgide artmakta olan bir etkendir. VIN ile servikal , vaginal ve perianal (pre-invazif ve invazif) hastalıkların eşzamanlı olabildiği unutulmamalı-jinekolojik muayene ve takip tüm sahaları kapsamalı .

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM