“Antiemetiklerin Akılcı Kullanımı” Dr Selami Koçak TOPRAK Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji BD

Amaç Kemoterapi alakalı bulantı/kusma (CINV)’nın patofizyolojisini ve önemini tanımlamak, CINV’nin risk değerlendirmesini ana hatlarıyla ortaya koymak, Hematopoietik kök hücre nakli hastalarında, klinik verilerin desteğinde CINV için önleme ve tedavi yaklaşımlarını tartışmak, CINV önleme ve tedavisinde kullanılan ilaçların yan etkilerini tanımak ve yönetmek.

Olgu 22 y, kadın, ALL 1 gebeliği var, bu süreçte sabah bulantısı (+) Sigara, uyuşturucu kullanımı yok, alkol tüketimi var, sosyal içici. Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli hazırlık rejimi: Cy/TBI Daha evvelki kemoterapi uygulamaları sırasında ciddi bulantı/kusma öyküsü olduğu için bu tedavi süreci için de endişeli..

Olgu 22 y, kadın, ALL Bu hastanın CINV yönünden risk faktörleri nelerdir?

Tanımlar - 1 Bulantı: Sübjektif bir yanıttır. Genellikle epigastrik bölge ve daha az olacak şekilde boğaz bölgesinde hissedilen rahatsız edici bir duygu olup, genellikle kusma isteği ya da ihtiyacı ile sürmektedir. Bulantıya tükürük salgısında artış, baş dönmesi, yutma güçlüğü, başını kaldıramama, vücut ısısında değişiklikler ve çarpıntı eşlik edebilir.

Tanımlar - 2 Kusma: Objektif bir yanıttır. Rahatsız edici bir uyarana/nedene yönelik gastrointestinal içeriğin, mide kaslarının çok şiddetli kasılmaları aracılığıyla, ağız yoluyla dışarı atılması hadisesidir. Bulantı eşlik edebilir ya da etmeyebilir. Bazen de kuru öğürme şeklinde olabilir.

Tanımlar - 3 Bulantı/kusmanın alt tipleri Öğrenilmiş/şartlanılmış/beklenilen Daha ilacı uygulamadan, ilacın adı geçtiğinde ya da uygulama zamanı yaklaştığında ya da hemşire ilacı vermek için odaya geldiğinde ya da doktor “size az sonra tedavi başlayacağız” diye bildirdiğinde; genellikle daha evvelki kemoterapi alakalı şiddetli bulantı/kusma öyküsü/deneyimi olması nedeniyle koşullanmış bir bulantı/kusma yanıtı görülmektedir.

Tanımlar - 3 Bulantı/kusmanın alt tipleri Akut Kemoterapi uygulamasını izleyen dakikalar içinde başlayıp genellikle 5-6. saatlerinde pik yapan ve ilk 24 saat içinde biten bulantı/kusma tipidir.

Tanımlar - 4 Bulantı/kusmanın alt tipleri Gecikmiş Kemoterapi uygulamasını takip eden ilk 24 saatten sonra başlayan, genellikle 48-72. saatlerde pik yapan ve 7 güne kadar uzayabilen bulantı/kusma tipidir.

Tanımlar - 5 Bulantı/kusmanın alt tipleri Ani (breakthrough) Hastaya uygun bir bulantı/kusma profilaksisi uygulanmasına karşın gelişen beklenmedik/ani ve ek tedavi gerektiren bulantı/kusma tipidir.

Tanımlar - 6 Bulantı/kusmanın alt tipleri Dirençli/ısrarcı Önceki kemoterapi uygulama süreçlerinde antiemetik tedavinin yetersiz kalmasıyla, takip eden uygulamalarda uygun ve yeterli dozda profilaksiye karşın genellikle ani/beklenmedik tarzda olan bulantı/kusma tipidir.

Bulantı/Kusma: Etiyoloji ve Patogenez İlaç alakalı Kemoterapi (emetojenik etki) Kullanılan diğer ilaçlar (antibiyotik, analjezik, immünsüpressif, gargara) Radyoterapi alakalı Ayırıcı tanıda düşünülecek diğer nedenler: Gastroparezis, gastrit, gastroözofageal reflü hastalığı, obstrüksiyon/ileus/konstipasyon, vertigo, metabolik disfonksiyon (örn: hiperkalsemi), anksiyete bozukluğu, kafa içi basınç artışı, kemoterapötik hariç ilaçlar

Bulantı/Kusma: Etiyoloji ve Patogenez Ayırıcı tanıdaki etkenlere yönelik tedavi ile bulantı/kusma geçebilir: Antiasid Barsak boşalmasını sağlayan girişim/tedaviler Elektrolit dengesizliğinin düzeltilmesi Anksiyolitik eklenmesi

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri Genel Hastaya özgü Artmış risk: Kadın cinsiyet, genç yaş (< 50), taşıt tutması ya da sabah bulantıları öyküsü olması, daha evvelden CINV kontrolünün kötü/yetersiz olması, despresyon/anksiyete bozukluğu Azalmış risk: Alkol tüketim öyküsü bulunması Hastalıklara özgü Örn: Eşlik eden gastrointestinal kitle/obstrüksiyon olması Tedavi Kemoterapi: Yüksek doz, yüksek emetojenik etki, uygulama yolu Radyoterapi: Doz, uygulama alanı Cerrahi: Kullanılan anestezi, uygulama bölgesi

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri Genel (devam) Diğer etkenler: Dimetil sulfoksid (DMSO): Çoğunlukla hematopoietik kök hücre saklanmasında (kryoprezervasyon) kullanılan bu bileşik ile bulantı/kusma tetiklenebilir. Dolayısıyla DMSO içermeyen yani kryoprezervasyonsuz ürünlerin naklinde bulantı/kusma belirgin olarak az görülür.

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri Kemoterapötikler (CINV) Çeşitli rehberlere göre küçük farklılıklar bulunsa da emetojenik risk potansiyeline göre ilaçlar sınıflandırılmıştır (American Society of Clinical Oncology -ASCO, National Comprehensive Cancer Network -NCCN, Multinational Association of Supportive care in cancer -MASCC)

Kemoterapötikler için emetik risk sınıflandırması Yüksek (>%90) Orta (%30-90) Düşük (%10-30) Minimal (<%10) Carmustine Cisplatin Cyclophosphamide (>1500 mg/sqm) Dacarbazine Dactinomycin Doxorubicin (>60 mg/sqm) Epirubicin (>90 mg/sqm) Ifosfamide (>2 mg/sqm) Mechloretamine Streptozocin Kombinasyon: (Anthracycline ve cyclophosphamide) Procarbazine Anthracycline (Daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin) Arsenic trioxide Azacitidine Alemtuzumab Bendamustine Carboplatin Clofarabine (<1500 mg/sqm) Cytarabine (>1000 mg/sqm) (>200 mg/sqm) IFN-alfa > 10 MIU Melphalan Methotrexate (>250 mg/sqm) Bortezomib Brentuximab Carfilzomib (<1000 mg/sqm) (100-200 mg/sqm) Liposomal doxorubicin Etoposide Gemcitabine IFN-alfa (5-10 MIU) (5-250 mg/sqm) Mitoxantrone Pralatrexate Romidepsin Temsirolimus Thiotepa Asparaginase Bevacizumab Bleomycin Busulfan Cladribine (<100 mg/sqm) Decitabine Fludarabine IFN-alfa (< 5 MIU) Nelarabine Ofatumumab Rituximab Vinblastine Vincristine

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri Kemoterapötikler (CINV) Çeşitli rehberlere küçük farklılıklar bulunsa da emetojenik risk potansiyeline göre ilaçlar sınıflandırılmıştır (American Society of Clinical Oncology -ASCO, National Comprehensive Cancer Network -NCCN, Multinational Association of Supportive care in cancer -MASCC) Doz ve uygulama yolu risk değerlendirmesinde önemlidir (Genellikle sınıflandırma rehberleri tek günlük IV uygulama sonrası görülen bulantı/kusma üzerinden derecelendirme yapmaktadır) Yüksek doz KT, kombinasyon tedavileri, birden fazla gün süren tedaviler: Risk yüksek Hematopoeitik kök hücre nakil hazırlık rejimleri uygulamasında standart emetojenik etki genellikle artmaktadır Yeni tedaviler Özellikle yeni oral ilaçlar hem akut ve hem de gecikmiş CINV nedeni olabilirler Bu ilaçların uygulamasında antiemetik profilaksisi olmaksızın gelişen CINV sıklığı daha bilinmemektedir

Hesketh Skoru -1997 (Profilaksi uygulanmaksızın ilk 24 saatteki etkileri) Düzey 1 (< %10) Düzey 2 (%10-30) Düzey 3 (%30-60) Düzey 4 (%60-90) Düzey 5 (> %90) Grunberg ve ark: Modifiye ederek 3 ve 4’ü birleştirip orta risk tanımlaması

Hesketh Skoru (Profilaksi uygulanmaksızın ilk 24 saatteki etkileri) Sonuç: Düzey 1’den herhangi bir kemoterapötik eklemek kombinasyon tedavilerinin emetojenik riskini değiştirmez Düzey 2’den bir ya da daha fazla kemoterapötik eklemek emetojenik etkiyi bir düzey arttıracaktır Düzey 3 ya da 4’den bir ya da daha fazla kemoterapötik eklemek emetojenik etkiyi ilaç bazında birer düzey arttıracaktır

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri Oral kemoterapötikler ? MASCC Yüksek: Procarbazine Orta: Cyclophosphamide, imatinib Düşük: Etoposide, fludarabine, lenalidomide, thalidomide Minimal: Chlorambucil, hydroxyurea, melphalan, methotrexate, 6-thioguanine NCCN Yüksek-orta: Bulsufan (>4mg/gün), cyclophosphamide (>100 mg/sqm/gün), etoposide Minimal-düşük: Bosutinib, busulfan, dasatinib, imatinib, nilotinib, lenalidomide, thalidomide, ruxolitinib

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri Radyoterapi ? Total vücut ışınlaması hematopoietik kök hücre nakli hastalarında ciddi bulantı/kusma nedeni olarak tanımlanmaktadır. Radyoterapi alakalı bulantı/kusma için risk sınıflandırması Yüksek (>%90) Orta (%60-90) Düşük (%30-60) Minimal (<%30) Total vücut ışınlaması Total nodal ışınlama Üst abdomen Üst beden ışınlaması Yarım vücut ışınlaması Kranial RT Kraniospinal RT Baş-boyun RT Alt toraks RT Pelvis RT Ekstremitelere RT Meme RT

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri “Hematopoietik Kök Hücre Nakli” etkisi? Zorluklar: Heterojen hasta popülasyonu, farklı hastalıklara özgü farklı hazırlık rejimleri olması hematopoietik kök hücre nakli hastalarında CINV sınıflandırmasını zorlaştırmaktadır. Buna ek olarak yaş, cinsiyet, ek tedavilerin çeşitliliği ve fazlalığı, comorbit hastalıklar da standardizasyonu güçleştirmektedir. CINV için hematopoietik kök hücre nakli başlı başına bir risktir Hazırlık rejimlerinin emetojenik potansiyeli > konvansiyonel tedaviler Diğer: Genç yaş, daha evvelki CINV deneyimi Kadın cinsiyet (Kadınlarda antiemetik tedaviye kısmen düşük yanıt)

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri “Hematopoietik Kök Hücre Nakli” etkisi? Hematopoietik kök hücre nakli alakalı diğer etkiler: Kök hücre nakli tipi: Emetojenik risk: Otolog < allojeneik Bulantı kusma oranları Otolog %51 %18 Allojeneik %78 %39 Hastalık tipi: Belirgin farklılıklar olmasa da bir çalışmada lösemi tanısında diğerlerine göre bulantı kusma oranları daha yüksek bulunmuştur (%85, %45) Trigg et al. Bone Marrow Transplant. 2008;42:501-6. Adel et al. J Clin Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings Part 1. 2006;24(18S June 20 Suppl):16510.

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri “Hematopoietik Kök Hücre Nakli” etkisi? Hematopoietik kök hücre nakli alakalı diğer etkiler: Hazırlık tedavileri n=21 (Otolog ve allojeneik tx hastaları) Hazırlık tedavisi: Melphalan, Cy/TBI, Bu/Cy/Etoposide, BEAM 5. Günde kusma pik %35 3-4. günlerde herhangi bir derecede bulantı %71 %50’den daha fazla hastada 12. günde hala ısrarcı bulantı 25. günde hala ısrarcı bulantı: 4 hasta (hepsi mephalan +) Israrcı CINV olanlarda öyküde mutlaka CINV olması (p=0,01) Özellikle gecikmiş CINV’de melphalan etkisi (+) Lees et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12(Suppl 1, Page 171):502.

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri “Hematopoietik Kök Hücre Nakli” etkisi? Hematopoietik kök hücre nakli alakalı diğer etkiler: Hazırlık tedavileri Otolog n=78, Allojeneik n=38 Retrospektif çalışma BEAM, Mel, Flu/Bu/ATG, Flu/Cy, Cy/TBI, Bu/Cy CINV profilaksisi 5-HT3 antagonist + dekzametazon Sonuç: En yüksek CINV melphalan (yüksek doz mephalan / BEAM) ve cyclophosphamide içeren tedavilerle görülmüş Duquette et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17(Suppl 2, Page S282):355.

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri “Hematopoietik Kök Hücre Nakli” etkisi? Hematopoietik kök hücre nakli alakalı diğer etkiler: Hazırlık tedavileri Radyasyon içeren kombinasyonların emetojenik potansiyeli ↑ Bulantı Kusma oranı Radyasyon içeren %81 %33 Radyasyon içermeyen %51 %20 Trigg et al. Bone Marrow Transplant. 2008;42:501-6. Adel et al. J Clin Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings Part 1. 2006;24(18S June 20 Suppl):16510.

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri “Hematopoietik Kök Hücre Nakli” etkisi? Hematopoietik kök hücre nakli alakalı diğer etkiler: Hazırlık tedavileri (Radyasyon etkisi) N=280 Lenfoma, otolog tx +YDK %19 TBI + kemoterapi %81 (çoğunlukla BEAM) CINV profilaksisi 5-HT3 antagonisti + dekzametazon Sonuç: % 57 olguda CINV % 74 olguda hazırlık rejimi alırken CINV % 85 olguda hastanede yattığı süre içerisinde herhangi bir zamanda CINV TBI içeren kolda belirgin bulantı/kusma (p<0,01) ayrıca 8 gün vs 4 gün Kadınlarda belirgin bulantı/kusma (p<0,001) Puto et al. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18(Suppl 2, Page S322):314.

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri “Hematopoietik Kök Hücre Nakli” etkisi? n=100 Hematopoietik kök hücre nakli hastası (oto-allo) n= 77 akut myeloblastik lösemi hastası Profilaksi: 5-HT3 antagonisti ile Bulantı ve ek tedavi gereksinmesi olmayan hasta oranı: Tx: %20 AML:%47 Bulantı/kusma görülme oranı ve kusma atağı sayısı Tx: %61 9,4 AML: %53 6,2 Tx olgularının %30’da ek tedavi gerekmiştir ve bunların %90’da bulantı/kusma ısrarcı olarak devam etmiştir Lopez-Jimenez et al. Haematologica. 2006;91:84-91.

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri “Hematopoietik Kök Hücre Nakli” etkisi? Nihayetinde: Çoklu kemoterapötik ilaç içeren kombinasyon tedavileri içermesi, Genellikle hazırlık tedavilerinde ilaçların yüksek Hesketh skorlarına sahip olması, Genellikle birden daha fazla gün süren hazırlık kombinasyon tedavileri olması, (Akut ve gecikmiş bulantı/kusma iç içe geçmektedir) Radyasyon tedavilerinin eklendiği hazırlık kombinasyon tedavileri olması, Genellikle öyküde CINV olması, Genellikle öyküde CINV olup yetersiz tedavi nedeniyle dirençli bulantı/kusma olması ve genellikle şartlanılmış bulantı/kusmaya yatkınlık olması. Dolayısıyla: Hematopoietik kök hücre nakli süreci CINV için yüksek risk oluşturmaktadır.

Olgu 22 y, kadın, ALL 1 gebeliği var, bu süreçte sabah bulantısı (+) Sigara, uyuşturucu kullanımı yok, alkol tüketimi var, sosyal içici. Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli hazırlık rejimi: Cy/TBI Daha evvelki kemoterapi uygulamaları sırasında ciddi bulantı/kusma öyküsü olduğu için bu tedavi süreci için de endişeli..

Patofizyoloji Kusma refleksi: Motor yanıt tehlikeli/uyarıcı/rahatsız edici uyaranlara karşı Koruyucu bir mekanizma Merkezi sinir sistemi tarafından yönetilmekte Değişik kaynaklardan afferent uyaranlar gelmekte: Perifer: GI yol, farenks Merkezi: Kemoreseptör trigger zon (KTZ), serebral korteks Sonuçta: Medulladaki kusma merkezi uyarılır

Kusma merkezi beyinde dördüncü ventrikülün area postremasında kemoreseptör tetikleyici bölgesine yakındır. Akut bulantı-kusma patofizyolojisinde serotonin ve 5-hidroksitriptamin (5-HT) reseptörleri Gecikmiş emezisde substans P’nin ön planda

Patofizyoloji Değişik kaynaklardan afferent uyaranlar gelmekte: Perifer: GI yol, farenks Merkezi: Kemoreseptör trigger zon (KTZ), serebral korteks Abdominal vagal afferent yol: CINV’de olası en önemli yol Sinir ağı, GIS mukozasında enteroendokrin (enterokromafin) hücrelerin hemen yanında bulunurlar Antineoplastik ilaçlar uygulandığında bu hücrelerden çeşitli mediatörler (aracılar) salgılanır.

Patofizyoloji Abdominal vagal afferent yol: CINV’de olası en önemli yol Sinir ağı, GIS mukozasında enteroendokrin (enterokromafin) hücrelerin hemen yanında bulunurlar Antineoplastik ilaçlar uygulandığında bu hücrelerden çeşitli mediatörler (aracılar) salgılanır: 5-HT3, substans P, kolesistokinin → vagal afferent reseptörlere bağlanarak merkezi sinir sistemine uyarı iletirler

Patofizyoloji Kemoreseptör trigger son (KTZ): Area postrema Merkezi sinir sisteminde 4. ventrikülde yerleşmiştir Bu bölgede kan-beyin bariyeri en geçirgen haldedir.. Kan ya da serebsospinal sıvı aracılığıyla humoral uyaranlar bu bölgeyi uyarma kapasitesine sahiptirler: *Dopamin, çeşitli opioid agonistleri bu bölgeyi doğrudan uyararak kusmayı tetikler *Barsak kökenli peptit ya da kemoterapötikler ayrıca doğrudan bu bölgeyi uyararak de bulantı/kusmayı tetiklemektedirler

Patofizyoloji Merkezi sinir sisteminde işlenen uyarılar sonucunda abdominal kasların kasılması ve alt özofagus sfinkterinin gevşemesi ile refleks yolla mide içeriği ağız yoluyla boşaltılmaya çalışılır. İş gören nörotransmitterler: Dopamin, 5-HT3: GI yol, KTZ, beyin kusma merkezinde reseptörleri vardır Asetilkolin, kortikosteroid, histamin, cannabinoid, opioid, substans P gibi nörokininler: KTZ, beyin kusma merkezinde reseptörleri vardır

Bulantı/Kusmanın derecelendirilmesi Bulantı Derece 1: Yeme alışkanlığında değişiklik olmadan iştah kaybı Derece 2: Malnutrisyon, dehidratasyon ya da belirgin kilo kaybı olmaksızın oral alımın azalması Derece 3: Günlük gereken kalori gereksinmesini karşılayacak yeterli katı-sıvı alımı olmadığı için nazogastrik tüp ya da parenteral yolla beslenme gerekliliği, hastaneye yatma gerekliliği NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effect, version 4.03 (2010)

Bulantı/Kusmanın derecelendirilmesi Kusma Derece 1: 24 saat içinde 5 dakikalık aralarla gelen 1-2 kusma atağı olması Derece 2: 24 saat içinde 5 dakikalık aralarla gelen 3-5 kusma atağı olması Derece 3: 24 saat içinde 5 dakikalık aralarla gelen 6’dan fazla kusma atağı olması, nazogastrik tüp ya da parenteral yolla beslenme gerekliliği, hastaneye yatma gerekliliği Derece 4: Hayatı tehdit edici sonuçların ortaya çıkması, acil müdahale gerekliliği Derece 5: Exitus NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effect, version 4.03 (2010)

Profilaksi ve Tedavi

Hastanın tedavi öncesi değerlendirilmesi Hastanın CINV risk etkenleri nelerdir? Comorbit hastalıkları nelerdir? Antiemetik ilaçlar profilaktik olarak kullanılırsa en etkilidir Profilaksinin amaçları: Kusma, öğürme olmaması Hiç bulantı olmaması ya da en azından minimal bulantı Ani kusma nedeniyle ek ilaç kullanılmaması hedefi CINV nedeniyle iştah, gıda alımı ve hayat kalitesinde değişiklik olmaması

5-HT3 antagonistleri Etki yolu: Serotonin reseptörlerinin doğrudan blokajı Merkezi sinir sistemindeki reseptörlere doğrudan bağlanarak GI sistemdeki enterokromafin hücrelerdeki reseptörlere doğrudan bağlanarak (Genellikle) akut bulantı/kusmada etkili Yan etki: Baş ağrısı EKG değişiklikleri: QT uzaması (doz, uygulma yolu bağımlı?) Bilinç bulanıklığı, sedasyon, sersemlik Güçsüzlük, kırıklık, halsizlik Sıklıkla kabızlık, daha seyrek ishal

5-HT3 antagonistleri – Kullanım Kortikosteroidlerle kombinasyonunda etkinliği artmaktadır Tüm ilk kuşak antagonistlerin aynı dozlarda yaklaşık aynı etkinliğe sahip olduklarına inanılmaktadır İkinci kuşak ilaç olan palonosetronun ise özellikle gecikmiş bulantı/kusmada daha etkili olduğu belirtilmektedir Palonosetron, daha uzun yarı ömrü, daha yüksek etkinliği ve 5-HT3 reseptörüne daha güçlü bağlanma özelliği ile öne çıkmaktadır Peroral ya da intravenöz kullanımı CINV kontrolünde farklı etkinliğe sahip değildir Devamlı infüzyon yoluyla verilmesinin bir üstünlğü yoktur

Ondansetron Oral Intravenöz Oral doz: 8-24 mg/gün MASCC: 16 mg tek doz ya da 2x8 mg/gün önermektedir. IV doz: 0,15 mg/kg/gün (max:16 mg) NCCN: 8-16 mg/gün MASCC: 8 mg/gün ya da 0,15 mg/kg/gün Doz bağımlı QT uzaması riski ile daha yüksek dozlar önerilmez Ani (breakthrough) CINV’de etkinliği net değildir Kabızlık daha belirgindir

Dolasetron Oral Intravenöz Oral doz: 100 mg/gün tek doz IV doz: 12,5 mg (FDA onayı yok, QT uzaması yan etkisi) KT uygulamasından 1 saat önce uygulanması önerilmekte Baş ağrısı ve ishal

Granisetron Oral, intravenöz, transdermal patch Transdermal patch: 34,3 mg granisetron: 3,6 mg/gün salınımlı 24-48 saat önce uygulanır Kemoterapi bitiminden 24 saat sonra kaldırılır Po uygulama kadar etkili Oral doz: 2 mg/gün tek doz ya da 2x1 mg/gün IV doz: ABD’de 10µg/kg, 10-40µg/kg (1-3 mg) Ani (breakthrough) CINV’de etkinliği net değildir Baş ağrısı, kabızlık, güçsüzlük-halsizlik daha belirgindir

Tropisetron Oral, intravenöz Oral doz: 5 mg/gün IV doz: 1 mg/gün IV ilk gün, devamında po Yan etki: Baş ağrısı, hipotansiyon, QT uzaması

Palonosetron İkinci kuşak 5-HT3 antagonisti Oral doz: 0,5 mg/gün IV doz: 0,25 mg/gün NCCN/ASCO tarafından orta ve yüksek emetojenik riski olan kombinasyon tedavilerinde önerilmektedir Ani (breakthrough) CINV’de etkinliği net değildir Baş ağrısı ve kabızlık

Palonosetron Rehber önerilerinde: İlk kuşak ilaçlar her KT uygulanan gün verilmeli iken, Palonosetron ise sadece ilk gün uygulanmalı İnfüzyon hızı 30 sn, KT’den 30 dk önce uygulanmalı Etkinliğinin 120 saat (5 gün) sürdüğü bildirilmiştir. Tekrarlayan dozlarının güvenliği olduğu bilinmekte ve fakat etkinliğini arttırıp arttırmadığı bilinmemekte

Substans P (Nörokinin-1 reseptör) antagonistleri Mekanizma: Substans P’nin, nörokinin-1 reseptörlerine bağlanmasını engellerler Akut ve gecikmiş CINV’de etkili. İlaç etkileşimleri: Kortikosteroidlerle kombine edilecekse steroid dozu azaltılmalı Yan etki: Hıçkırık, karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma, kabızlık, halsizlik, yorgunluk

Aprepitant Oral uygulama dozu: 125 mg/gün ilk gün Ardından 80 mg/gün 2-3. günler KT uygulamasından genellikle 1 saat önce alınmalı IV (fosaprepitant) uygulama dozu: 150 mg 30 dk infüzyon, KT uygulamasından 20-30 dk önce, sadece ilk gün 115 mg 30 dk infüzyon, KT uygulamasından 20-30 dk önce, 80 mg/gün po 2 ve 3. günler.

Aprepitant İlaç etkileşimi: Sitokrom P450 sistemi inh nedeniyle ilaç etkileşimine dikkat etmeli: Benzodiazepinler, kortikosteroidler, vinblastin, vinkristin, ifosfamid etkinliğini arttırırken; warfarin etkinliğini azaltabilir.

NePa (Netupitant-Palonosetron) NK-1 (substans P) reseptör antagonisti ile ikinci kuşak 5-HT3 reseptör antagonistinin kombinasyonu Amaç: Akut bulantı/kusma üzerine palonosetron ile ve hem akut ve hem de gecikmiş bulantı/kusma üzerine de netupitant ile etki edebilmek adına geliştirilmiş 300 mg netupitant/0,5 mg palonosetron KT uygulamasından 1 saat önce alınmalı Özellikle sisplatin bazlı kombinasyon tedavilerinde: Dekzametazonla birlikte kullanılması önerilmektedir (İlk gün12 mg, 2-3-4. günler 8 mg/gün) Kabızlık, baş ağrısı, dispepsi

Dekzametazon Etki mekanizması net bilinmemekle birlikte serotonin antagonistlerinin etkinliğini arttırdığı düşünülmektedir Doz önerisi: 8-20 mg, KT öncesi Yüksek risk Orta risk Düşük risk Akut Gecikmiş 20 mg/gün (NK-1 antagonisti ile 12 mg/gün) 2x8 mg/gün (3-4 gün) (NK-1 antagonisti ile 8 mg/gün) 8 mg/gün (2-3 gün) 4-8 mg/gün Yan etki: Öfori, anksiyete bozukluğu, uykusuzluk, hiperglisemi, KB yüksekliği

Benzodiazepinler Anksiyolitik etkili Antiemetik etkinliği düşüktür Doz: 0,5-2 mg po/IV KT uygulamasından önceki gece ve 1 saat önce, gerekirse 6 ve 12 saat sonra verilebilir. Yan etki: Sedasyon, hallüsinasyon, hiperaktif-agressif tutum

Fenotiazinler Antipsikotik etkili Dopamin reseptör blokajı yapmakta Prometazin: 12,5-25 mg (6 saatte bir) po/IV/rektal Proklorperazin: 5-10 mg (4 saatte bir) po Yan etki: Sedasyon, ekstrapiramidal yanetkiler

Olanzapine Antipsikotik etkili Net etki mekanizması bilinmemekte Şizofreni, bipolar bozuklukta endikasyonu vardır Doz: 10 mg/gün 3-5 ya da 8 gün ASCO Ani (breakthrough) ve dirençli CINV’de önermektedir Yan etkiler: Uyuşukluk, baş dönmesi, kilo artışı, ağız kuruluğu

Metoklopramid KTZ’de dopamin reseptör antagonistidir. GIS’de ise kolinerjik aktiviteyi uyarır (motiliteyi arttırır, gastroözofageal sfinkter tonusunu arttırır) Prokinetik bir ilaçtır Doz: 10-40 mg po/IV (4 saatte bir) Uygulamadan yarım saat önce verilir. Genellikle düşük emetojenik potansiyeli olan KT uygulamasından önce önerilir. Diğer antiemetiklere dirençli olanlarda önerilir Ani (breakthrough) CINV’de etkindir

Antiemetik tedavi / Rehber önerileri RİSK AKUT GECİKMİŞ Yüksek (> %90) Üç ilaç kombinasyonu: 5-HT3 reseptör antagonisti + dekzametazon + NK-1 reseptör antagonisti İki ilaç kombinasyonu: Dekzametazon (3 gün) + NK-1 reseptör antagonisti (2 gün) Orta (%30-%90) 5-HT3 reseptör antagonisti + dekzametazon Tek ilaç: Dekzametazon (3 gün) ya da 5-HT3 antagonisti (3 gün) Düşük (%10-%30) Dekzametazon Yok Minimal (<%10) Jordan K et al. Eur J Pharmacol. 2014;722:197-202. ASCO, NCCN, MASCC ve ESMO önerilerinin adaptasyonu

12 mg/gün (Aprepitant ile) 20 mg/gün (Aprepitant hariç) 8 mg/gün İLAÇ Uygulama Yolu Doz Ondansetron Granisetron Tropisetron Dolasetron Palonosetron po IV Po 2x8 mg/gün 8 mg/gün (0,15 mg/kg/gün) 2 mg/gün 1 mg/gün (0,01 mg/kg/gün) 5 mg/gün 100 mg/gün 0,5 mg/gün 0.25 mg/gün Dekzametazon 12 mg/gün (Aprepitant ile) 20 mg/gün (Aprepitant hariç) 8 mg/gün Aprepitant IV (fosaprepitant) 125 mg/gün (1. gün) 80 mg/gün (2 ve 3. günler) 150 mg/gün (1 gün) Jordan K et al. Eur J Pharmacol. 2014;722:197-202. ASCO, NCCN, MASCC ve ESMO önerilerinin adaptasyonu

Özetlemek gerekirse - 1 CINV; Kemoterapötik ilaçların emetojenik potansiyelleri

Emetojenik Potansiyel SİSPLATİN KARMUSTİN SİKLOFOSFAMİD DAKARBAZİN PROKARBAZİN MELFALAN DAUNORUBİSİN DOKSORUBİSİN EPİRUBİSİN İDARUBİSİN İFOSFAMİD ATO BENDAMUSTİN KLOFARABİN ARA-C, ETOPOZİD, GEMSİTABİN, KARFİLZOMİB

Özetlemek gerekirse - 2 CINV; Kemoterapötik ilaçların emetojenik potansiyelleri Hematopoietik kök hücre nakli /Yüksek doz tedavi Kullanılan hazırlık tedavi kombinasyonları Kombinasyon tedavileri Bir günden uzun süren tedaviler

Özetlemek gerekirse - 3 CINV; Hasta alakalı: Kadın Genç yaş Anksiyete Taşıt tutması öyküsü Gebelikte bulantı/kusma öyküsü Daha evvelki CINV ve yetersiz tedavi Hayat kalitesi/standardı yüksekliği

Özetlemek gerekirse - 4 CINV; Hastanın ek hastalıkları: Özellikle GI yolu tıkayıcı hastalıklar/kitle varlığı TBI (radyasyon tedavileri) Eklenen cerrahi girişimler varsa (anestezi, immobilite) Ek ilaçların etkisi (antibiyotik, gargaralar, immünsüpressifler, vb)

Öneri Her hastayı bireysel olarak ele alın.. Hastanın öyküsünü sorgulayın, önemseyin Daha evvel CINV için kullandığı ve işe yarayan ilaçları saptayın, işe yaramayanları gözönünde bulundurun Hasta bazlı risk etkenlerini iyi sorgulayın (anksiyete, gebelikte bulantı/kusma, vb)

Öneri Antiemetikler, her zaman için profilakside daha etkilidirler.. KT uygulamasından en az 30 dk ve TBI uygulamasından 60 dk önce verilmesi önerilmektedir KT emetojenik riskine göre mutlaka yeterli ilaç kombinasyonu yapılmalıdır Farklı mekanizmalarla etki gösteren ilaçlar kombine edildiğinde ilaç etkileşimleri ve yan etkileri de mutlaka gözetilmelidir