KARBOHİDRAT METABOLİZMASI-1 Prof. Dr. Fügen Aktan Biyokimya ABD Öğretim Üyesi

Metabolizma terimi, vücutta besinlerin enerjiye dönüştürülme işlemleriyle, biyolojik moleküllerin sentez ve parçalanma işlemlerini kapsar. Metabolizma, yolaklar içinde organize olmuş enzimatik reaksiyonlardan ibarettir.

Katabolik yolaklar, genelde ekzergoniktir, enerji üretilir (ATP) ve besin maddeleri ya da hücrelerdeki depo kompleks besin maddelerinin (lipid, karbohidrat, protein) daha basit moleküllere kadar, oksidasyonla parçalanmasından sorumlu olan yolaklardır. Katabolizmada açığa çıkan protonlar, ya NADP+ tarafından (redüktif biyosentetik yolaklarda) veya ATP sentezinde NAD+ tarafından yakalanır. Burada enerjinin bir kısmı, ısı olarak açığa çıkar. Anabolik yolaklar ise, endergoniktir ve basit moleküllerden kompleks biyomoleküllerin sentezinden sorumludur.

Enerji elde edilir, enerji deposunu oluşturur Enerji elde edilir, enerji deposunu oluşturur. Sindirim sisteminde monosakkaritlere kadar parçalanır ve dokularda gl metabolizmasının ara ürünlerine döner. Vücutta gl un kullanılması ve depolanmasını ins ve gluk. hormonları yardım eder. İnsanlarda pek çok bileşiğin sentezinde C kaynağıdır. Laktoz, hücre yüzey antijenleri, nükleotitler, glukozaminler gibi spesifik bileşiklerin prekürsör gl dur. Gl nonkarbohidrat bileşikler (lipid, aa ve nükleik asitlere dönüştürülebilir) için de temel prekürsördür. Sadece vit, esansiyel bileşikler (YA ve AA) gl dan sentezlenmez.

KARBONHİDRATLARIN ABSORPSİYONU Diyetteki monosakkaritler doğrudan doğruya absorbe olur. Ancak polisakkarit (nişasta) ve disakkaritler( sükroz, laktoz) absorbsiyon öncesi monosakkaritlere parçalanır. Absorbe olmuş monosakkaritlerin büyük bölümü gl, diğer majör monosakkaritler Fr ve Gal.

Sindirim için , tükrük amilazı ve pankreatik amilaz ile, incebarsak epitel hücrelerinden salgılanan enzimlere gereksinim vardır.

α -amilaz (endosakkaridaz) ağızda nişasta ve glikojenin, α 1-4 glikozidik bağlarını parçalar. α -amilaz, tükrük amilazı ve pankreatik amilaz olmak üzere iki tiptir. Tükrük ve pankreas amilazı nişastayı amiloz, maltoz (gl-gl), maltotrioz (gl-gl-gl) ve amilopektini limit dekstrin adı verilen ve α -1-6 glikozidik bağların olduğu dallanma noktalarına kadar, maltozu glukoza kadar hidroliz eder. Di ve oligosakkaritlerin, monosakkaritlere hidrolizi ince barsak epitel hücrelerinin lüminal yüzey enzimleri (oligosakkaridaz ve disakkaridazlar) tarafından gerçekleştirilir.

İnce barsak fırçamsı kenar epitel hücre sakkaridazları ekzoenzimlerdir. Enzim Spesifite Doğal substrat Ürün Exo1-4 alfa-glikozidaz (glukoamilaz) α-1-4 glukoz, amiloz, gl Oligo1-6 glikozidaz (izomaltaz) α-1-6 glukoz, isomaltoz ve α-dekstrin, gl α-glikozidaz α(maltaz) α-1-4 glukoz, maltoz ve maltotrioz, gl Sukraz α- glukoz, sukroz, gl, fr Laktaz -galaktoz, laktoz, gl, gal α- trehalaz α-1-1 glukoz, trehaloz, gl

Sonuçta maydana gelen glukoz ve diğer basit karbohidratlar, barsak duvarından hepatik portal vene ve oradan da karaciğer parankima hücrelerine ve diğer dokulara taşınır.

Heksozlardan çok polar olan glukoz ve galaktoz, sodyum ile birlikte GLUT1 taşıyıcıları ile kotransportla, fruktoz ise kolaylaştırılmış difüzyonla ve bir başka GLUT5 taşıyıcıları ile ve 3. olarak bu her üç monosakkariti taşıyabilen GLUT 2 taşıyıcısı (karaciğer ve böbreklerde de bulunur) ile enterositlere ve buradan da kan dolaşımına taşınır. Kan dolaşımından çeşitli dokulara aktarılarak, orada fosforillenir ve glikolitik reaksiyonlara katılır.

GLUKOZUN ABSORBSİYONU Transport iki aşamada gerçekleşir. Birincisi; Sodyumun transportudur, bu hücre içi sodyum miktarını azaltır. İkincisi; Hücre içinde sodyumun azalması lümendeki sodyumun kolaylaştırılmış difüzyonla enterositlerin fırçamsı kenarından hücre içine difüze olmasıdır.

DİĞER MONOSAKKARİTLERİN EMİLİMİ Galaktoz glukozla aynı mekanizma ile emilir. Fruktoz transportu sodyum ko-transport mekanizmasıyla meydana gelmez Fruktoz enterositler boyunca kolaylaştırılmış difüzyonla taşınır. Fruktoz sodyumla birlikte taşınmadığı için transport hızı onlarınkinin yarısı kadardır. En hızlı taşınan galaktozdur. Bunu glukoz takip eder.

Bazı hastalıklarında, intestinal disakkaridazların bir kaçı ya da biri yoktur (örn. Laktaz eksikliğinde laktoz intoleransı olur). Laktoz ince barsakların aşağı kısımlarında bakterial fermentasyona uğrar, bakterilerde gaz oluşturur. Laktozun ozm etkisi nedeniyle suyu çeker ve diyare olur. Sindirilemeyen poli, oligo ve disakkaritler, ince barsakta bakterilerin bulunduğu alt kısma geçer. Orada, anaerobik olarak , bakterilerin enzimleri tarafından önce monosakkaritlere, sonra karbondioksit, metan, hidrojen gazı v.b gibi maddelere parçalanır.

Glukoz, beyin, eritrositler ve egzersiz sırasında iskelet kası için temel yakıt maddesidir. Sağlıklı yetişkin insan günde 200 g a yakın glukoza ihtiyaç duyar bunun yaklaşık yarısından fazlasını beyin kullanır. Kan glukoz konsantrasyonu 5mM (80-120 mg/dL) civarında tutulur. Bu değerler, 60 yaşın üzerinde biraz yükselir. Bu değerin çok altına düşerse bayılma koma ölüm olur. Uzun süre yüksek kalırsa/kan şekeri düzeyi regüle edilmemişse diyabet komplikasyonları dediğimiz durumlar ortaya çıkar.

Diyetteki glukozdan başka, vücuttaki glikojen depoları da glukoz için bir kaynaktır ve ayrıca, amino asitler, laktat ve gliserol gibi metabolitlerden glukoneogenezle glukoz sentezlenir. Glukozun kullanılması, depolanması ve sentezi arasındaki denge, bireyin hormonal ve beslenme durumuna bağlıdır. Glukozun akibeti, aynı zamanda dokuya göre de farklılıklar gösterir.

Glukoz Eritrositlerde, glikolizle laktata, pentoz fosfat yolu ile beş C lu şekerlere, Beyinde, glikolizle piruvata, pentoz fosfat yolu ile beş C lu şekerlere, İskelet kasları ve kalp kasında, glikolizle laktat ve piruvata, pentoz fosfat yolu ile beş C lu şekerlere, Yağ dokuda, glikolizle piruvata, pentoz fosfat yolu ile beş C lu şekerlere, Karaciğerde, glikolizle laktat ve piruvata, pentoz fosfat yolu ile beş C lu şekerlere parçalanır. Kaslarda ve karaciğerde glikojen şeklinde birikir. Yağ doku ve karaciğerde yağlara dönüşür.

Karbohidratlara ilişkin başlıca metabolik yolaklar glukoz ile başlar(katabolik), ya da sonlanır (anabolik). Glikoliz, anaerobik ortamda glukozun parçalanması, son ürün laktat veya piruvat oluşması Glukoneogenez karaciğerde (glukozun de novo sentezi) karbohidrat dışındaki biyomoleküllerden (laktat, aminoasitler, gliserol, propiyonat) glukoz sentezi Daha sonra kullanılmak üzere karaciğer ve kaslarda glukozun depolanması glikojenez, glikojenin hidrolizi glikojenoliz

Glikoliz Embden-Meyerhof yolu olarak da bilinen glikolitik yolakta; glukozun anerobik koşullarda, sitoplazmada piruvata /laktata parçalanması gerçekleşir. Mitokondrisiz hücrelerde (örn.eritrosit) ya da mitokondrisi olan, ancak sınırlı miktarda oksijene sahip hücrelerde( örn.ağır egzersiz sırasında iskelet kası hücrelerinde) son ürün laktattır. Aerobik koşullarda, vücuttaki çoğu hücrede, piruvat meydana gelir ve sonra mitokondriye geçer.

Hücre içine giren glukoz hızla fosforile olarak G-6-P meydana gelir Hücre içine giren glukoz hızla fosforile olarak G-6-P meydana gelir. G-6- P ın akıbeti her dokuda farklıdır. Ancak, glikoliz, G-6-P için temel katabolik yolaktır. Oksijen yokluğunda bir mol glukozdan, 2 mol laktat meydana gelir, net olarak 2 ATP mol üretimi olur. Oksijen varlığında bir mol glukozdan 2 mol piruvat meydana gelir. Mitokondriye geçen piruvat karbondioksit ve suya kadar tamamen oksitlenir.

Glikoliz 1 Glukoz 2 Laktat(pirüvat)

piruvatın oksidatif dekarboksilasyonu Glukozun oksidasyonu 6O2 + C6H12O6 + 32ADP + 32Pi + 32H+------- 32ATP + 6CO2 + 6H2O Glikoliz Glukoz + 2ADP + 2Pi-------2 laktat + 2ATP +2H2O Glukoz + 2 ADP + 2 NAD+ + 2 Pi ——> 2 Piruvat + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ +2H2O piruvatın oksidatif dekarboksilasyonu piruvat+ NAD+ KoASH-------------- asetil KoA+ NADH+H+CO2 TCA döngüsü asetil KoA ------ karbondioksit ve su

Glikolize bağımlı dokular Eritrosit,kornea, lens, retinanın belli bölgeleri tamamen (mitokondri yok ya da başka işlerde kullanılıyor) bağımlı Böbrek medullası, testis, lökosit ve beyaz kas lifleri neredeyse tamamen (mitokondri az) bağımlı ATP üretimi için glikolize bağımlı dokular günde 40g glukoz kullanır.

Glikolizde Hazırlık fazı (Glukozun fosforillenmesi ve GA 3-P a çevrilmesi) Verim fazı (GA 3-P ın piruvata oksidatif dönüşümü, ATP ve NADH oluşumu)

Piruvat-Laktat Dönüşümü Piruvatın laktata ve laktatın piruvata dönüşümü bir oksido-redüksiyon reaksiyonudur. Buradaki enzim laktat dehidrogenaz koenzim olarak NAD+kullanır.

Sonuç olarak, Moleküler oksijen varlığında, hücrelerde glikolizin son ürünü piruvattır ve bu CO2 ve H2O ya kadar tamamen oksitlenir. Bu oksidasyon sırasında daha fazla ATP meydana gelir. Eritrositlerde, kornea , lens ve retinanın bazı bölgelerinde mitokondri olmadığından glikolizin son ürünü laktattır. Böbrek medullası, testisler, ve beyaz kas hücrelerinde mitokondri az olduğundan ATP kaynağı, hemen hemen tamamen glikolizdir. Beyinde glukoz, tam olarak oksidasyona uğrar. Karaciğerde, çizgili kaslarda ve kalpte laktat ve pirüvat meydana gelir. Dokularda meydana gelen laktat, kana salıverilir.

Glikoliz, ATP üretimindeki rolünün yanı sıra, anabolik yolaklarda biyosentetik prekürsör desteği olarak görev yapar. Örn. Karaciğer ve adipoz dokuda meydana gelen piruvat, yağ asidi biyosentezinde kullanılır. Ayrıca, piruvat bazı amino asitlerin sentezi için ön maddedir.

Glikolizin regülasyonu Hekzokinaz, fosfofuruktokinaz ve piruvat kinaz regülatör enzimlerdir. Bu enzimler, allosterik efektörler ve/veya kovalant modifikasyonla regüle edilirler. Bu üç enzimin hormonal kontrolü de yapılmaktadır.

Hekzokinaz( karaciğerde glukokinaz): Hekzokinazların başlıca 4 tipi (I-IV) vardır. Hekzokinaz I-III, G-6-P ile allosterik olarak inhibe edilirler.Bu izozimlerin glukoz için Km değeri, düşüktür (0.1mM). Bu nedenle, bu hekzokinazlar, plazmadaki glukoz konsantrasyonu ile kolaylıkla sature olur yani glukoza afiniteleri yüksektir. Hekzokinaz I, çoğu dokuda vardır. II, kalp, çizgili kas ve yağ dokuda, yani insüline hassas dokularda bulunur.

Karaciğerde ve pankreas beta hücrelerinde bulunan glukokinaz (hekzokinaz IV) ile hekzokinazın kinetik parametreleri birbirinden farklıdır. Glukokinazın Km değeri hekzokinazın Km inden oldukça yüksektir. Yani, enerji düzeyi yüksek bile olsa, karaciğerde glikoliz devam eder bu arada, anabolik yolaklar(örn. Glikojen sentezi) devam eder. Ayrıca, glukokinaz, G-6-P inhibisyonu için çok daha az hassastır ve F-6-P ile inhibe edilir. Glukokinaz, aynı zamanda indüklenebilen bir enzimdir ve insülin ile glukokinaz geninin transkripsiyonu gerçekleştirilir.

Fosfofruktokinaz -1 glikolizin hız sınırlayıcı enzimidir ve çoğu dokuda, G-6-P ın glikolize giriş hızını kontrol eder. Sitrat, ATP ve H iyonları , fosfofuruktokinaz ‘ın negatif allosterik efektörleri, AMP ve fruktoz 2-6 bifosfat pozitif allosterik efektörleridir. Bu enzimin hormonal kontrolü, glukagon ve insülin ile yapılır. Piruvat kinaz, ATP ,Asetil KoA ve yağ asitleri tarafından inhibe edilir.

Glikolizde Standart Serbest Enerji Değişimi Glukozun piruvata kadar yıkılması, ekzergonik (enerji salıverilen )bir işlem olarak; Gl+2NAD+---------- 2 Piruvat+2NADH+2H G0’= -146 kJ/mol Endergonik bir işlem olarak; 2ADP+2Pi---------- 2ATP+2H2O G0’= 61 kJ/mol şeklinde yazılırsa; Reaksiyonlar toplandığında glikolizdeki toplam standart serbest enerji değişimi -85 kJ/mol olur.

KAYNAKÇA Principles of Biochemistry, Voet DJ, Voet JG, Pratt CW, 3rd Ed. 2008, Wiley. Lippincott's Illustrated Reviews Serisinden : Biyokimya 3. baskı, 2007, Seri Ed. Harvey RA, Chape PC, Çeviri ed.Engin Ulukaya,Nobel Tıp Kitapevi.