NÖROMÜSKÜLER BİLEŞKE HASTALIKLARI H.Rengin Bilgen 29.11.2017

Nöromüsküler Bileşke Fizyolojisi Nöromüsküler kavşağın, 3 ana komponenti vardır; Motor sinir teminali (presinaptik bölge) Sinaptik aralık Kas lifi membranı (postsinaptik bölge, motor son plak)

Motor Ünit Kas lifleri ve onları innerve eden sinir lifleri motor ünit’i oluşturur. Tek bir kas lifini, bir motor sinir terminali innerve eder. Genellikle her kas lifinde bir adet nöromüsküler kavşak vardır. Tüm kas lifleri, ya hep ya hiç kuralına uyar. Schwann hücreleri, motor üniti çevreler.

Motor Nöron Presinaptik uçta; Kalsiyum kanalları (P tipi-hızlı) Çok sayıda asetilkolin molekülü içeren sinaptik veziküller. Aktif zonlar (membranın veziküllerin serbestleştiği bölgeleri) Proteinler: Sinaptotagmin, sinaptobrevin, Proteinle ilişkili sinaptozom (SNAP- Synaptosome associated protein) Presinaptik nAch Reseptörleri

Asetilkolin’in sentezi; Asetil Koenzim-A ve kolin, kolin asetil transferaz tarafından sitoplazmada asetilkolin’i oluşturur. Asetilkolinin, veziküllerin içine transportu olur ve depolanır. Asetilkolinesteraz tarafından, sinaptik aralıkta, hidroliz olur.

Presinaptik terminalde veziküller, asetilkolin, ATP,MG ve Ca içerir. Bu veziküllerin çoğu, sinapsinler olarak adlandırılan proteinlerle, aktin ile bağlantılıdır. Ca kanallarının açılması, bir aksiyon potansiyeli oluşturduğunda; intrasellüler Ca artışı, sinapsinlerin fosforilasyonunu başlatır. Bu fosforilasyon, membranlarından veziküllerin salınımı ile sonuçlanır. Bu salınım sonrası, veziküller aktif zonlar olarak adlandırılan presinaptik membran terminalindeki alanlara bağlanır. Bu bölgeden veziküllerin hızlı ekzositozuna izin verir. SNARES(soluble N-ethylmaleimide-sensitive-fusion-attachment protein receptors) olarak isimlendirilen proteinler aracılığı ile olur.

Kas membranının yapısal bütünlüğünü ve sağlamlığını sağlayan proteinlerin başında distrofin gelir. Ekstrasellüler matriks ile bağlantı, membranda bulunan distrofinle ilişkili proteinler (sarkoglikan ve distroglikanlar) aracılığı ile olur. Kas membranı bu proteinlerle hem hücre dışına hem hücre içine bağlanmış olur. Bu bağlanma çok gereklidir, çünkü kas hücresi kasılabilen bir hücredir ve bu kasılma sırasında membran çok fazla yük altında kalarak gerilir. Membranın bu bütünlüğü ve bağlanması bozulduğunda dayanıklılığı ortadan kalkar ve yırtılması kolaylaşır.

Postsinaptik uçta; Kas membranı (sarkolemma), sinir terminali ile bağlantı kurduğu postsinaptik bölgede, kıvrımlar yaparak çok özelleşmiş bir yapı halini alır. Kıvrımların nedeni membranın, bu bölgede alanını çok genişletmesi ve sinir-kas iletisinden en fazla şekilde yararlanmasıdır. Kıvrımların tepe kısmında nikotinik-asetilkolin reseptörleri (n-AChR) bulunur.Bu reseptörler Ach moleküllerini yakalamak, kullanmak ve kendisine gelen bu kimyasal uyarıyı alarak membranda depolarizasyon dalgasının oluşmasını başlatmakla yükümlüdürler. Bu son plak bölgesinin hemen altındaki subsarkolemmal alanda, birçok protein ve mitokondriler yoğun olarak bulunur. Kas lifi sitoplazmasında (sarkoplazma), kas hücresine özgü miyofilamentler bulunur.Kalın filamentlerin ana proteini myozin, ince filamentlerinki aktin proteinidir.Kas lifi uzun eksenine paralel yerleşirler ve kas lifi boyunca tekrarlar oluştururlar.

Bu tekrar birimlerinin her biri kasılma ünitesidir ve sarkomer adını alır. Kas lifinin kasılmasının başlaması, motor sinir terminalindeki biyokimyasal uyarının elektriksel uyarıya dönüşmesiyle, sinaptik yoldan, Ach aracılığı ile olur. Son plak bölgesinde, sinapsa verilen Ach molekülleri, reseptör ile birleşir buradaki katyon kanalları açılarak sodyum kas hücresi içine girer, bu katyon değişimi 0 mv düzeyinde bir dengeye ulaştığında, postsinaptik membranda depolarizasyon başlar (son plak potansiyeli). Amplitüdü aksiyon potansiyeli için gereken eşiğe ulaşırsa; kas lifi boyunca yayılan aksiyon potansiyeli oluşur, yani depolarizasyon sarkolemma boyunca yayılır.

Nöromüsküler Kavşak Hastalıkları: Nöromüsküler kavşak hastalıklarının çoğu edinseldir. En sık rastlanan otoimmün kökenli olan ve postsinaptik patoloji sonucu ortaya çıkan Myastenia Gravis’ tir. Otoimmün kökenli bir başka sendrom olan Lambert-Eaton sendromu presinaptik bir patolojiye bağlıdır. Presinaptik bölgenin bir diğer hastalığı, infeksiyöz patoloji olan botulizm’dir. Nöromüsküler kavşağın herediter hastalıkları olan konjenital miyastenik sendromlar nadir görülür. Bunların çoğu postsinaptik patolojilere bağlıdır ancak sinaptik ve presinaptik olanlar da vardır.

Myastenia Gravis MG, fiziksel aktivite ile artan, antikolinesteraz (AKE) ilaçlarla tamamen veya kısmen düzelen, kas kuvvetsizliği ile karakterize, postsinaptik yerleşimli nikotinik AchR’nin hedef alındığı otoimmun kökenli bir hastalıktır. Seyri sırasında solunum krizleri nedeniyle mortalitesi çok yüksek yüksek olan bu hastalıkta, uygun tedavi ile hastalar normal bir yaşam sürebilirler, bu nedenle de nöroloji pratiğinde özel bir yeri vardır.

Epidemiyoloji: İnsidans: 4-15 milyon/yıl Kadınlarda iki dönemde daha sık görülür; ( 20-30 yaşlar ve 50 yaş üzeri) Erkeklerde 50 yaş üzerinde daha sık Prevalans: 45-150/milyon/yıl. 1 yaşın altında görülmez (1-10 yaşlar arasında nadir)

Klinik: Belirtiler Alevlenme ve remisyonlar (bir kaç gün-yıl) Kas kuvvetsizliği (egzersizle artıp-dinlenmekle azalan) Çoğu zaman oküler belirtilerle başlar (en sık pitoz ve zamanla eklenen diplopi) %10 hastada sadece oküler kaslarla sınırlı kalır (oküler MG) Pitoz unilateral veya bilateral olabilir, bilateral olduğu zaman asimetrik olması dikkati çeker. Ekstraoküler kas tutulumu genellikle bilateraldir, belli bir patterne uymaz. Myastenia Gravis’te pupillalar tutulmaz.

Bulber kaslar ve ekstremite kaslarında güçsüzlük daha sonra eklenebilir (jeneralize MG) Bulber tutulum; konuşma-yutma-çiğneme zorluğu (ağır formlarında solunum güçlüğü) Ekstremite kaslarının tutulumu; proksimal kaslar ön planda etkilenir; yokuş-merdiven çıkarken zorlanma, kollarını yukarı kaldırma zorluğu (saç tarama-çamaşır asma v.b) Enfeksiyon ve ağır stress hastalık üzerine olumsuz etkilidir. Gebelik ve lohusalık dönemleride hastalığın gidişini etkiler (hangi yönde olacağı öngörülemez)

Bulgular: Unilateral pitoz (nadiren bilateral-asimetrik!) Belirgin bir paterne uymayan ekstra-oküler kas tutulumu M. Orbicularis oculi kuvvetsizliği (remisyonda bile tek bulgu! olabilir) Bulber tutulumu olan olgularda; dil, yumuşak damak, masseter ve boyun kaslarında kuvvetsizlik- nazone konuşma Ekstremitelerde proksimal kasların tutulumu ön plandadır. “egzersiz testi” ile güçsüzlük saptanabilir. DTR’ler normoaktif ve duyu muayenesi normaldir.

Etyopatogenez: MG, antikorlar aracılığıyla oluşan otoimmun bir hastalıktır. Otoantikorlar çizgili kaslarda postsinaptik olarak yerleşmiş olan nikotinik AChR’ine karşı oluşur. Anti-AChR antikorları B lenfositleri tarafından yapılır, ancak otoimmun cevabın oluşmasında yardımcı T lenfositlerinin de katkısı gerekmektedir (T hücresine bağımlı humoral immun cevap). Otoimmun yanıtın nasıl başladığı bilinmemektedir Hastalığın patogenezinde Timusun rolü var; %10 timoma, %70 timik hiperplazi HLA B8, DR3 ile kuvvetli bir ilişki saptanmıştır. Postsinaptik membrandaki AchR azaldığı için “emniyet faktörü” düşer

Tanı: Gün içinde fluktuasyon gösteren okülobulber tutulum Öyküde spontan remisyon varlığı AKE ilaçlar ile kas gücünde düzelmenin gösterilmesi Edrophonium klorid’in (Tensilon) etkisi birkaç saniyede başlar ve birkaç dakikada sona erer. 10 mg’lık ampulleri var, önce 2 mg’ını IV olarak verip 1 dakika cevabı beklemek, cevap alınmazsa gerisini vermek gerekir. Neostigmine bromid’in (Prostigmin) etkisi ise 20 dakika kadar sonra başlar ve 2 saat sürer. İki ampul (1 mg) neostigmin bromid, 0.4 mg atropin ile birlikte intramüsküler olarak yapılır. Yaşlılarda parentreal AKE yerine oral 120 mg pridositgmin bromid (Mestinon-10-60 mg tb formu) oral verilerek daha geç yanıtı beklemek güvenli olabilir. Soğuğun kavşakta iletiyi düzeltmesine dayanarak pitotik gözkapağına uygulanan buzun etkisiyle gözkapağının açılması da tanıda yardımcı olabilir (buz testi).

EMG Repetetif sinir uyarımı Tek lif EMG Serumda antikor düzeyleri AchR antikoru (%85) Anti MuSK (%7-8) Tanıda en büyük sorun hiçbir antikor saptanmayan seronegatif oküler myastenia Gravis hastalarıdır.

Timus’un radyolojik incelemesi Oküler MG’de tüm tanı testleri normal olabilir, diğer olası hastalıklar dışlandıktan sonra steroid’e yanıtına göre de tanıya gidilebilir.

Ayırıcı Tanı: Beyin sapını tutan ve okülo-bulber belirtilerle seyreden hastalıklar; MS İzole kranyal sinir felçleri Blefarospazm Mitokondriyal hastalıklar (progresif external oftalmopleji) Konjenital myopatiler ve myastenik sendromlar Miller-Fisher sendromu veya oküler bulguların ön planda olduğu Guillain-Barre sendromu Bulber tutulumun ön planda olduğu motor nöron hastalığı (ALS) Botulism Lambert-Eaton myastenik sendrom Depresyon Kronik yorgunluk sendromu

Tedavi: Antikolinesteraz ilaçlar Timektomi İmmunsüpressif tedaviler

Antikolinesteraz ilaçlar: Asetil kolin yıkımını engelleyerek kavşakta daha uzun süre kalmasını sağlayan semptomatik ilaçlardır. Pridostigmin bromid (Mestinon-60 mg tb) Etkisi 15-30 dk başlar/ 1-2 saatte max/3-4 saat sürer (doz aralığı 60- 480 mg/gün ağır olgularda 12x120 mg kullanılabilir, hastanede izlem gerekir). Hastalığın şiddetine göre doz ve aralık ayarlanır

Timektomi Hiçbir zaman acil bir tedavi değil! Timomalı hastalarda mutlaka yapılmalı (uzak metastazlar çok nadir) Jeneralize MG’de tedavinin önemli basamaklarından biri 50 yaş üzerinde olgu bazında karar-genellikle önerilmez Oküler MG’de genellikle yapılmaz

İmmünosupresif Tedavi: Kortikosteroidler Hastaların çoğunda etkili (etkinliğin başlaması 4-6 haftayı bulabilir) Bazı olgularda (özellikle bulber tutulumda) başlangıçta hastalık belirtilerini arttırabilir) Doz 1mg/kg-süresi hastaya göre ayarlanır Uzun süreli yan etkilere dikkat! Diğer immunsüpressif ilaçlar 2.5 mg/kg/gün dozda steroid kullanamayan durumlarda-steroide yanıtsız olgularda ve yaşlılarda kullanılabillir! (fertil dönemde dikkat!-YE yönünden yakın takip gerekli) İntravenöz immunglobulin (IVig) ve plazmaferez Diğer immunsüpressif tedavilere ek olarak Timektomi öncesi timektomiye hazırlık amacıyla kullanılırlar

Myastenik kriz: Mekanik ventilasyon kullanımını gerektiren solunum güçlüğüdür. Ağır bulber tutulumu olan hastalarda her an tetikte olunmalıdır. Çiğneme-yutma-konuşması iyi olan bir MG hastasında solunum güçlüğü gelişirse başka neden akla gelmelidir Solunum güçlüğü gelişen hastada Mestinon dozu arttırılır (kolinerjik kriz !)

MG’de ilaç kullanımı-I KULLANILMAMASI GEREKEN İLAÇLAR Bazı antibiyotikler Aminoglikozitler (Gentamisin, steptomisin, tobramisin, amikasin, kanamisin, neomisin ve diğerleri) Linkomisin (*Lincocyn) Sulfonamid (*Bactrim ve eşdeğerleri) Tetrasiklin Kloramfenikol Polimiksin Kinin Antiaritmik ve b-blokerler  Prokainamid, propranolol, lidokain ve diğerleri Bazı antiepileptikler (Fenitoin) Kürar ve türevleri Morfin ve diğer narkotik analjezikler Trankilizan ve barbitüratlar Bazı antidepresanlar Lityum Magnezyumlu laksatifler ve antiasidler D-penisilamin Östrojen içeren preparatlar

MG’de ilaç kullanımı-II KULLANILMASINDA GENELLİKLE SAKINCA OLMAYAN İLAÇLAR Bazı antibiyotikler Penisilinler (Ampisilin dışında) Sefalosporinler Analjezikler Parasetamol

MG ve diğer Otoimmun hastalıklar tiroid hastalıkları romatoid artrit, psoriasis, pernisyöz anemi, otoimmun aplastik anemi

Neonatal MG Miyastenik annelerin % 10-20’ sinin çocuğunda doğumdan sonraki 3 gün içinde miyastenik semptomlar görülür. Belirtiler annedeki anti-AChR antikorlarının pasif olarak çocuğa geçmesine bağlıdır. Belirtiler 2-3 haftada kaybolur, ancak bu süre içinde AKE ile tedavi gerekebilir.

LAMBERT EATON MİYASTENİK SENDROM Lambert Eaton miyastenik sendrom (LEMS) ön planda bacaklarda güçsüzlük ile karakterize, özellikle küçük hücreli akciğer kanseri ile ilişkili olabilen, motor ve otonomik sinir terminallerindeki voltaja bağımlı kalsiyum kanallarının hedef alındığı otoimmun kökenli bir hastalıktır. Ender rastlanan bir hastalık olan LEMS daha çok 40 yaşın üzerinde başlarsa da çocuklarda bile görüldüğü bildirilmiştir. Eskiden erkeklerde daha sıkken artık kadınlarda ve erkeklerde eşit olarak görülmektedir.

Klinik: Kas güçsüzlüğü, azalmış DTR ve otonomik fonksiyon bozukluğu görülür. Hastalık genellikle bacaklarda subakut olarak gelişen kuvvetsizlik ile başlar. Muayenede kasın ilk kontraksiyonu zayıfken hareket tekrarlandıkça ikinci kontraksiyondan itibaren kas geçici olarak kuvvetlenir (fasilitasyon), sonra yine zayıflar. Güçsüz kas, ağrılı ve hassas olabilir. Ekstremitelerdeki kuvvetsizliğe ptoz ve çift görme gibi oküler bulgular, yutma-konuşma-çiğneme güçlüğü gibi bulber belirtiler eklenebilir, ancak bunlar MG’in aksine çoğu zaman geri plandadır.

Hastalığın belli başlı otonomik belirtileri ağız kuruluğu ve impotansdır. LEMS antikorlar aracılığıyla oluşan otoimmun bir hastalıktır. Voltaja bağlı kalsiyum kanallarına karşı antikorlar LEMS’li hastaların % 90’ında gösterilebilir. Voltaja bağlı kalsiyum kanalları motor ve otonomik sinir terminallerinde ACh’in presinaptik membrana füzyonunu ve salınımını sağlar. İşte bu kanalların otoimmun saldırı sonucu azalması ACh salgılanmasının azalmasına neden olur. Hastaların yarısından fazlasında kanser saptanır, bunların da büyük çoğunluğu küçük hücreli akciğer kanseridir. Nöroektodermal kökenli bu tümörde bol miktarda voltaja bağımlı kalsiyum kanalları bulunur. Kanser olmayan hastalarda başka otoimmun hastalıklar ya da otoantikorlar bulunabilir.

Tanı: En yararlı test EMG İstirahat halinde bileşik kas aksiyon potansiyellerinin (BKAP) amplitüdü düşüktür. Repetetif sinir uyarımında; Yüksek frekanslı (>10 Hz) ardışık sinir uyarımından veya kasın istemli kontraksiyonundan sonra elde edilen bileşik kas aksiyon potansiyel amplitüdünün istirahat halindekinin iki veya daha çok katı olduğu görülür (fasilitasyon). Ardısıra uyarım (ister istemli kas kontraksiyonu isterse yüksek frekanslı ardışık sinir uyarımı ile olsun) kalsiyumun sinir terminali dışına çıkmasını önler ve daha çok ACh salgılanmasını sağlayarak nöromüsküler geçişi düzeltir. Elektrofizyolojik (ve klinik) olarak gözlenen fasilitasyon bu şekilde açıklanır. Düşük frekanslı ardışık sinir uyarımı ile ise MG’de olduğu gibi dekrement görülür. Tek lif EMG ile artmış ‘jitter’ gösterilebilir.

İnkrement yanıt/presinaptik patoloji:

Tedavi: Kanserin tedavisi Potasyum kanal inhibitörü olan 3,4 diaminopyridine İmmunolojik tedaviler

BOTULİZM Anaerobik bir bakteri olan Clostridium botulinum toksini ile oluşan bir hastalıktır. Toksin motor ve otonomik sinir terminallerinden ACh’in salınımını engelleyerek presinaptik bir patoloji yaratır. Çoğunlukla evde yapılmış konserve başta olmak üzere toksin içeren gıdaların yenmesiyle, nadiren de yarada toksin üremesiyle oluşur.

Asetilkolin salınımı irreversible olarak bloke eder.

Belirtiler, kontamine gıdanın yenmesinden 12-36 saat sonra; Bulanık görme, ptoz ve diplopi ile başlar. Bu sırada hastalarda mide bulantısı ve kusma da vardır. Üç-dört gün içinde bulber ve ekstremite kaslarında güçsüzlük eklenir. Ağız kuruluğu, kabızlık idrar retansiyonu, midriazis ve pupilla cevapsızlığı gibi otonomik belirti – bulgular dikkati çeker. Ağır mortalitesi olan bu hastalıkta çok kısa zaman içinde solunum yetmezliği belirir ve mekanik ventilasyon yapmak gerekir.

Miyastenik tablonun akut yerleşmesi, mide bulantısı, kusmanın olması, otonomik belirtilerin eşlik etmesi, evde yapılmış konserve yeme öyküsü, birden çok kişide benzer belirtilerin görülmesi ve EMG bulguları ile tanı konur. EMG, presinaptik nöromüsküler hastalıklarda görülenlerle (LEMS) uyumludur. Çok erken verilen antitoksin yararlı olur, ancak tedavinin esası mekanik ventilasyonun sağlanmasıdır. Düzelme çok yavaştır, birkaç ay sürebilir.

Konjenital Myastenik Sendromlar: Nöromüsküler kavşağın herediter hastalıklarıdır. İmmünolojik olmadığından serumda antikor bulunmaz ve immünolojik tedaviye yanıt yoktur. Genellikle ilk yaş içinde, oküler, bulber ve ekstremite kaslarında güçsüzlük ile kendini gösterirler. Ardışık sinir uyarımı ve tek lif EMG bulguları, MG’de görülene benzerdir. Tedavide pridostigmin önemli bir yer tutar. Presinaptik/sinaptik/postsinaptik bir patolojiye bağlı olabilir. Defektin en sık postsinaptik olduğu ve çoğunun da AChR geni epsilon subünitesinde yoğunlaştığı görülmüştür.

En sık görülen AchR eksikliği ile bebeklikte başlar, ön planda oftalmoparezi ile başlar, iyi prognozludur. Genellikle ilk 3 ay içinde çocuğun kısık sesle ağladığı ve iyi ememediği dikkati çeker, daha sonra pitoz farkedilir. Zaman içinde bulber belirtiler geriler ve göz belirtileriyle kol ve bacaklardaki yorgunluk süregelir.