Doç Dr Selami Koçak TOPRAK AÜTF İç Hastalıkları ABD Hematoloji BD Anemi Doç Dr Selami Koçak TOPRAK AÜTF İç Hastalıkları ABD Hematoloji BD

Anemi Çevre kanındaki hemoglobin (Hb) konsantrasyonunun hastanın yaş ve cinsiyetine göre normal sayılan değerlerin altında olmasına denir. Erişkin erkekler için: 13,5 g/dL (DSÖ 13 g/dL) Erişkin kadınlar için: 12 g/dL (DSÖ 11,5 g/dL)

Genellikle Hb konsantrasyonu ile birlikte eritrosit sayısı ve hematokrit değeri de azalmıştır. Ancak bu bir kural değildir: Bazen, eritrosit sayısı normal ya da artmış olduğu halde, bu eritrositlerin içerisindeki Hb miktarının normalden az olması ile anemi tanısı konabilir. Örneğin: β-thalassemia minör

Dolaşan plazma hacmi değişikliklerinin de Hb konsantrasyonunu etkileyebileceği unutulmamalıdır. Plazma hacminin azaldığı durumlarda (hemokonsantrasyon, ör: sıvı kaybı) hastada var olan bir anemi maskelenebilir. Diğer yandan, plazma hacmindeki bir artış ile Hb konsantrasyonunda bir azalma olmadığı halde görece (dilüsyonel) bir anemi saptanabilir (ör: gebelik, dev splenomegali durumları).

Aneminin bir hastalık değil, tıpkı bir ateş ya da karın ağrısı gibi bir bulgu olduğu asla unutulmamalıdır. Anemi tanısı koymakla hekimin görevi bitmez. İyi bir hekim anemiye yol açan patolojiyi aydınlığa çıkararak nedene yönelik bir tedavi düzenlemelidir.

Aneminin Klinik Belirtileri -I Hb içeren eritrositlerin ana görevi akciğerlerden dokulara oksijen taşımaktır. Anemi durumlarında kanın oksijen taşıma kapasitesi azaldığından doku hipoksisi gelişir. Hipoksi, dokuların fonksiyonlarını bozarak, çeşitli sistemlere ilişkin belirti ve bulguların ortaya çıkmasına yol açar. Semptomlar, öncelikle oksijen gereksinimi yüksek dokularda (iskelet kasları, kardiyovasküler sistem, merkezi sinir sistemi) görülür.

Aneminin Klinik Belirtileri -II Belirtilerin ortaya çıkışı, aneminin oluşum hızı, hastanın yaşı ve altta yatan hastalıkla alakalıdır. Örneğin, büyük kan kayıpları ve ağır hemolizlerde semptomlar çok belirgindir. Buna karşın, kronik anemilerde, düşük değerlere uzun süreçteki uyum sonucu belirtiler daha hafif ve sessizdir. Yaşlılarda, gençlere göre kardiyovasküler sistem belirtileri daha erken ve şiddetli görülür.

Aneminin Klinik Belirtileri -III Yakınmalar: Halsizlik, yorgunluk ve kolay yorulma Efor dispnesi, hiperpne Çarpıntı Göğüs ağrısı Baş dönmesi, baş ağrısı, kulakta çınlama ve uğultu, gözlerde sinek uçuşmaları Ekstremitelerde uyuşma, iğnelenme İştahsızlık, bulantı, yutma güçlüğü (Plummer-Vinson sendromu), dilde yanma, tad alamama Menstruel bozukluklar Libido azalması, empotans Ateş (ender) Kronik bacak ülserleri (konjenital hemolitik anemilerden orak hücreli anemi ve herediter sferositozda ayak bileği üzerinde gelişebilir)

Aneminin Klinik Bulguları -I Solukluk Deri, tırnak yatağı, mukoza ve konjunktivalarda belirgindir: Deri ve mukozaları besleyen kandaki Hb azalması, deri damarlarının vazokonstrüksiyon yaparak kanın daha hayati organlara yönlendirilmesi Tanıda deri muayenesi aldatıcı olabilir (zemindeki ek hastalıklar-durumlar nedeniyle): Ağız mukozası, dudaklar, konjunktivalar, tırnak yatakları ve el ayası muayene edilir Akut kanama: Beyaz Pernisiyöz anemi: Limon sarısı Hemolitik anemi: Sarı Kanser-üremi: Kirli soluk, toprak rengi

Aneminin Klinik Bulguları -II Kardiyovasküler sistem Organizma dokulara yeterli oksijen gönderebilmek için kardiyovasküler düzenlemelerle kan akımını arttırmaya çalışır. Bu kompenzatuvar değişiklikler kliniğe yansır. Taşikardi: Atım sayısı ile birlikte atım hacmi de arttırılmaya çalışılır Nabız basıncında artma: Karotis pulzasyonları çok belirgindir Uzun vadede, teleradyografide kalp genişlemiş bulunabilir (yüksek debili kalp yetmezliği) Üfürümler: Sistolik ejeksiyon üfürümleri duyulabilir.

Aneminin Klinik Bulguları -III Diğer sistem bulguları Nörolojik: Baş ağrısı, baş dönmesi, huzursuzluk, sinirlilik, konsantrasyon yeteneğinde azalma. Beyin hipoksisi alakalıdır. Pernisiyöz anemi: Parestezi, derin duyu kaybı, yürüme güçlüğü, patolojik refleks Göz dibi: Retina soluktur. Dilde atrofi, glossit, dudak köşelerinde çatlaklar (rhagades).

SINIFLANDIRMA Etiyopatogeneze (fizyopatolojik mekanizma) dayanan sınıflandırma Morfolojik sınıflandırma

Etiyopatogeneze dayanan sınıflandırma I) Kan kaybı 1) Akut kanama (ör: akut posthemorajik anemi) 2) Kronik kanama (ör: demir eksikliği anemisi) II) Eritrosit yapım bozukluğu 1) Hb sentezi bozuklukları (hipokrom mikrositer anemiler) a) Demir eksikliği b) Thalassemialar (globin sentezi bozuklukları) c) Sideroblastik anemiler ve kurşun zehirlenmesi (hem sentezi bozuklukları) d) Kronik hastalık anemisi (demir kullanımındaki bozukluk)

Etiyopatogeneze dayanan sınıflandırma 2) DNA sentezi bozuklukları (megaloblastik-makrositer anemiler) a) Vitamin B12 eksikliği b) Folik asit eksikliği 3) Kemik iliği bozuklukları a) Aplastik anemi, saf kırmızı dizi aplazisi b) Hematolojik maligniteler, kanser metastazları, Kİ’ni tutan granülomatöz hastalıklar c) Sekonder anemiler: Kronik enfeksiyonlar, üremi, habis tümörler, romatizmal hastalıklar, kollajen doku hastalıkları, kc hastalıkları, endokrin bez hastalıkları→ Birden fazla mekanizma ile kronik hastalık anemisi

Etiyopatogeneze dayanan sınıflandırma III) Eritrosit yıkımında artma (hemoliz) 1) Eritrosit içi (intrakorpüsküler)bozukluklar 2) Eritrosit dışı (ekstrakorpüsküler) bozukluklar

MORFOLOJİK SINIFLANDIRMA Bu sınırlandırma ortalama eritrosit hacmi (OEH=MCV) değerleri ve morfolojik görünüme göre yapılmaktadır

MORFOLOJİK SINIFLANDIRMA Normositer anemiler MCV normal sınırlar içerisindedir (80-98 fL) Akut posthemorajik anemiler (erken dönem) Hemolitik anemiler (erken dönem) Aplastik anemi Kİ infiltrasyonu ile olan anemiler (habis durum) Sekonder anemiler (kronik hastalık anemisi)

MORFOLOJİK SINIFLANDIRMA Makrositer anemiler MCV artmıştır (> 98 fL). Kİ’nin megaloblastik ya da normoblastik olmasına göre ikiye ayrılır Megaloblastik Kİ gösterenler B12 vitamin eksikliği Folik asi eksikliği 2) Normoblastik Kİ gösterenler Akut kanama ve akut hemolizden sonra (retikulositoz) Akut lösemi, MDS, kc hastalığı, alkolizm, gebelik,..

MORFOLOJİK SINIFLANDIRMA Mikrositer anemiler MCV düşüktür (< 80 fL). Demir eksikliği anemisi Thalassemialar Sideroblastik anemiler, kurşun zehirlenmesi Kronik hastalık anemileri (1/3 olguda)

OLGU 52 yaşında erkek son 2 ayda ortaya çıkan halsizlik yakınması ile başvuruyor Hastada Hb 8.3 g/dL bulunuyor ve Demir Eksikliği Anemisi tanısı konarak hastaya oral demir başlanıyor. Yaklaşık 3 hafta sonra aynı yakınmalar ve 1 aydır dikkatini çeken kilo kaybı ile İç Hastalıkları polikliniğine başvuruyor. Hastaya IM demir başlanıyor. İlk tedaviyi takiben 2. ayda ; Hb: 6.9 g/dL, MCV 64 fL, Ferritin 4,1 ÖMD: Küçük kurvaturda kitle görünümü Endoskopik Biyopsi: Mide Adeno Ca

Aneminin bir hastalık değil, tıpkı bir ateş ya da karın ağrısı gibi bir bulgu olduğu asla unutulmamalıdır. Anemi tanısı koymakla hekimin görevi bitmez. İyi bir hekim anemiye yol açan patolojiyi aydınlığa çıkararak nedene yönelik bir tedavi düzenlemelidir.

Anemili Hastaya Yaklaşım Hasta anemik midir? Anemi hangi morfolojik tipte? Normositer, makrositer, mikrositer (elektronik sayım cihazları bilgi verir) Morfolojik inceleme: Eritrositlerin büyüklüğü: Erritrositler arasında büyüklük farkları var mı? Anizositoz. RDW artar. Eritrositlerin şekli: Eritrositlerin birbirlerinden farklı şekillerde olması (poikilositoz), oval (ovalositoz), küre (sferositoz), gözyaşı damlası (myelofibrozis), orak (orak hücreli anemi), hedef hücre (thalassemi), kenarları parçalı-fragmante (mikroanjiyopatik HA)

Anemili Hastaya Yaklaşım Eritrositlerin boyanma özellikleri: Eritrositlerin merkezindeki soluk alan hücre çapının 1/3’ünü aşmaz: Normokromi. Eritrositlerin merkezi solukluğu büyürse: Hipokromi. Polikromazi: Ertirositlerin pembe yerine gri-mavimsi boyanması, örneğin retikülosit. Eritrositlerin yayılma özellikleri: Oto aglütinasyon (immün HA), hipergammaglobulinemilerde rulo oluşumu.. Ertirositlerin içerisindeki inklüzyon cisimcikleri

Anemili Hastaya Yaklaşım Anemi hangi nedene bağlıdır? Retikülosit sayımı: Kİ’nin yanıtını gösterir. Kİ’nin eritropoietik aktivitesi hakkında bilgi verir. Örneğin: Sağlam bir Kİ, kanamaya yanıt olarak daha fazla çalışır, retikülositoz olur. Ancak eritrosit yapım bozukluğu durumlarında retikülosit artmamıştır, Kİ yeterince çalışmamaktadır. Demir profili, vitamin düzeyleri D I coombs, Hb elektroforezi, eritrosit enzim tayinleri Lökosit sayımı, formülü Trombosit sayımı Gerekirse Kİ incelemesi (normalde M/E 3-4/1)

DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ KRONİK HASTALIK ANEMİSİ MYELODİSPLASTİK SENDROM PERNİSİYÖZ ANEMİ FOLİK ASİT EKSİKLİĞİ APLASTİK ANEMİ MEGALOBLASTİK ANEMİ AKUT KAN KAYBI TALASEMİLER HEMOLİTİK ANEMİ RENAL ANEMİ

Anemi nedenleri Diğer 9% Hemoliz 17.5% Demir eksikliği 29% Akut kanama 17.5% Kronik hastalık 27% Beris P, Tobler A. Schweiz Rundsch Med Prax. 1997;86:1684. Reprinted from Lambert JF, et al. In C Beaumont, P Beris, Y Beuzard, C Brugnara, eds. Disorders of iron homeostasis, erythrocytes, erythropoiesis. Forum service editore, Genoa, Italy, 2006 page 73 figure 1, by permission of European School of Haemotology.

ANEMİLERDE SINIFLAMA VE AYIRICI TANI MCV ( Ortalama Eritrosit Volümü) İLE YAPILIR MCV≤82 fl MCV=82-96 fl MCV≥96 fl

ANEMİ MCV DÜŞÜK YÜKSEK NORMAL Makrositer Mikrositer Normokrom Anemi Normositer Anemi A.Megaloblastik 1. B12-Folat eks. 2.MDS 3.İlaçlar 4.Herediter B.Non-Megaloblastik 1.Hemolitik Anemi 2.Akut Kan Kaybı 3.Aplastik Anemi 5.Siroz 6.Hipotiroidi 7.Myeloftizik Anemi 1.Demir Eksikliği 2.Kronik Hastalık Anemisi 3.Talasemi 4.Sideroblastik Anemi 1.Hemolitik Anemi 2.Kronik Hast. Anemisi 3.Akut Kan Kaybı 4.Mix Anemi

1) Kan Kaybına Bağlı Anemiler Akut posthemorajik anemi Kronik kanama anemisi

Akut posthemorajik anemi Çeşitli nedenlerle oluşan büyük çapta kanamalar da akut kanama anemisine yol açarlar: Travma, GIS kanamaları, dış gebelik rüptürü, hemoptizi, hemorajik diyatez.. Kanamayı izleyen ilk tehlike: Hipovolemik şok Dolaşan kan hacminin %10’unun akut kaybı genellikle sorun yaratmaz. 1,5 lt üstü kayıplarda şok, 2-2,5 lt üstü kayıplarda exitus beklenir. Postüral nabız-basınç değişiklikleri: Yatar durumdan oturur pozisyona getirilen hastada nabız %25 artar, sistolik kan basıncı da 20 mmHg düşerse belirgin bir hipovolemi vardır. Hipovoleminin bir diğer bulgusu: Sıcak bir odada yatan hastanın diğer bulgulara ek olarak burnu soğuk ise dolaşım yetersizliği var demektir.

Akut posthemorajik anemi Dikkat! Vazokonstrüksiyon gelişen ekstremite venlerinden alınan kan örneklerinde hemokonsantrasyon nedeniyle Hb ve Hct değerleri YANLIŞ normal-yüksek çıkabilir. Tx sonrası şok tablosu geçtikten sonra alınan örneklerde posthemorajik anemi kendisini gösterir. Kanamayı izleyen ilk saatlerde: Lökositoz ve sola kayma görülebilir. Başlangıçta hem eritrosit ve hem de plazma hacmi (kanama ile) azaldığı için Hb-Hct ölçümleri aneminin derecesi hakkında yanlış çıkabilir. 24-36 saat içinde dokulararası sıvı damar içine geçip plazma hacmini düzelttiğinde (ya da tedavi ile) anemi gerçekten belirginleşir (hemokonsantrasyon düzelince).

Akut posthemorajik anemi Kanama ile görülen anemi ilk zamanlarda normositer iken, Kİ’de eritropoiezisin artması ile perifere retikülosit (bazen normoblast bile) çıkması ile anemi makrositer bir karakter kazanır. İç kanamalarda (seröz boşluklara kanama, büyük hematomlar) damar dışına çıkmış olan “hem”in (Hb’den gelen hem) katabolizması ile I bilirübin artar ve subikter görülebilir. Akut kanamalarda böbrek kan akımı azalır, idrar miktarı azalır, prerenal üremi görülebilir.

Kronik kanama anemisi Kronik kan kaybı genellikle GIS ve genital yolla olmaktadır. Az miktarda da (mikroskobik) olsa sık yineleyen kanamalar-süregen kanamalar demir eksikliği ile sonlanır.

Kadında, Hb demiri ve depo demiri erkeğe göre %15-30 daha azdır. 2) Eritrosit yapım bozukluğu 1) Hb sentezi bozuklukları (hipokrom mikrositer anemiler) a) Demir eksikliği Demir metabolizması: Sağlıklı erişkin erkekte total vücut demiri 4 g (50 mg/kg), kadında ise 35 mg/kg.dır. Erkekte, bu demirin yaklaşık 2,5 gr’ı Hb’de, 1-1,5 gr’ı depo demiri (ferritin-hemosiderin) şeklinde RES’de (Kİ, kc, dalak, makrofaj) bulunur. Kadında, Hb demiri ve depo demiri erkeğe göre %15-30 daha azdır. Toplam plazma demiri 4 mg, myoglobin ve enzimlerdeki demir (doku) 0,3 g’dır.

Organizma demir konusunda son derece tutumludur Hb yıkımı sonucu açığa çıkan demir, RES’de ferritin ve Hb yapımında kullanılır. Ferritin suda eriyebilen +3 değerlikli bir demir-protein kompleksidir. Hemosiderin ise çok çok daha büyük bir komplekstir. Suda erimez. Işık mikroskobu ile granüller halinde görülür. Plazmada dolaşan demir, transferrin (siderofilin) adında bir beta globüline bağlıdır. Demir, barsaklardan depolara, depolardan Kİ’ye, bir depodan başka bir depoya transferrin ile taşınır. Kc.de yapılır.

Organizma demir konusunda son derece tutumludur Normalde serum demiri: 100-120 µg/dL’dir. Erkeklerde kadınlara göre daha yüksektir. Normalde serumda 300-360 µg/dL demir bağlayacak kadar transferrin bulunur. Buna “serumun total demir bağlama kapasitesi” adı verilir. Normal serumun demir konsantrasyonu 100-120 µg/dL olduğuna göre, total demir bağlama kapasitesinin ancak 1/3’ü demirle doymuş demektir.

Total Demir Bağlama Kapasitesi = Serum Transferrin Aktivitesi Transferrin Saturasyonu, Total ve Serbest Demir Bağlama Kapasiteleri Nelerdir ? Serbest Demir Bağlama Kapasitesi = Serbest Transferrin Total Demir Bağlama Kapasitesi = Serum Transferrin Aktivitesi (~Düzeyi) Serum Demiri = Demir Bağlamış Olan Transferrin Transferrin Saturasyonu = Serum Demiri / Total Demir Bağlama Kapasitesi Transferrin Saturasyonu = Serum Demiri / (Serum Demiri + Serbest Demir Bağlama Kapasitesi)

Organizma demir konusunda son derece tutumludur Normal günlük diyette 10-20 mg demir vardır. Bunun ancak %5-10’u barsaklardan emilir. Demir içeriği yüksek besinler: Et, yeşil sebzeler, meyve İnek sütü demirden fakirdir. Demir ince barsaktan (duodenum) +2 değerlikli olarak emilir. Mide asiditesi, C vit emilimi kolaylaştırır, diyetteki fosfat ve fitatlar zorlaştırır. Hem formundaki demir en kolay emilir. Demir depolarının azaldığı, Kİ eritropoiezisin arttığı durumlarda baraktan demir emilimi artar. Normalde, günlük demir kaybı (dökülen barsak epiteli, idrar, ter, tırnak, saç, vb) 0,5-1 mg. Normal diyetten emilen demir (1 mg) ile bu kayıp karşılanır. Menstrüasyon gören kadının gereksinmesi 2 mg, ergenlik döneminde ise 2-3 mg/gündür.

Organizma demir konusunda son derece tutumludur Gebelik süresince bir kadının net demir kaybı ortalama 700 mg dolayındadır. Kadında depo demirinin yaklaşık 1000 mg olduğu düşünülürse gebelikte ¾’ü yitirilmektedir. Dolayısıyla gebelikte menstrüasyon olmamasına karşın yine de demir kaybı-gereksinmesi artmıştır.

Scheme of iron metabolism Scheme of iron metabolism. The upper figure in each position is average for an 80-kg man; the lower figure is for a 65-kg woman. (Data from Hillman and Finch, 1974 .) The plasma iron, bound largely to transferrin, is central in this scheme. It completely turns over several times a day in supplying iron for heme synthesis. Each day, about of total circulating red cells are destroyed, and the same number of new red cells is delivered to the blood. That proportion of the total erythron iron enters the plasma from the site of hemoglobin (Hb) degradation, the macrophages of the reticuloendothelial (RE) system, and travels (bound to transferrin) to the normoblasts in the marrow. Storage iron largely resides also in the macrophages of the RE system. Absorbed iron enters the plasma pool, bound to transferrin. Iron is largely excreted by loss of cells. Erythrocytic Disorders Elghetany, M. Tarek, Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Chapter 32, 557-600 Copyright © 2011 Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

Iron acquisition and distribution throughout the body Iron acquisition and distribution throughout the body. Iron is absorbed from the diet by duodenal enterocytes and then bound to plasma transferrin (Tf). Fe-Tf is distributed to the bone marrow for erythropoiesis. At the end of their lifespan, senescent erythrocytes are phagocytosed by tissue macrophages and heme iron is recycled back to plasma transferrin. Hemoglobin (Hb) or heme directly released from red blood cells (RBCs) by hemolysis can be taken up directly by the liver. Recycling Iron in Normal and Pathological States Beaumont, Carole, Seminars in Hematology, Volume 46, Issue 4, 328-338 Copyright © 2009 Elsevier Inc.

DEMİR HOMEOSTAZINDA ROL OYNAYAN BİR HORMON VAR MIDIR ? Hepatik Sinüzoid Fe Endotel Fe Hepcidin IL-6 Fe Fe Hepatosit Fe Kupffer x x

Hepcidin Dalak KC Kemik iliği ve demir gereken yerler Duodenum Fpn Fpn Hepcidin Plasma Fe-Tf Fpn Hepcidin binds to ferroportin and induces its internalization and degradation. By this mechanism, the interaction of hepcidin with ferroportin regulates the flow of iron into plasma, and thereby regulates the distribution of iron in the body. Kemik iliği ve demir gereken yerler Duodenum Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093. Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.

Demir eksikliği nedenleri Kronik kan kaybı Diyette demir eksikliği Barsaklardan demir emiliminin bozulması Artan demir gereksinimi Ender nedenler

Kronik kan kaybı Erişkinlerde görülen demir eksikliği hemen daima kan kaybına bağlıdır Kayıp yolu en sık GIS ve ürogenital sistemle olur Başlıca hastalıklar: Peptik ülser, hiatus hernisi, özofagus varisleri, mide-kolon kanserleri, kolon polipleri, iltihabi barak hastalıkları, hemoroid, paraziter enfestasyonlar, ASA kullanımı, menometroraji, hematuri, hemoptizi ve kanama diyatezi GIS kanamaları genellikle gizlidir: GGK aranması çok değerli GIS mutlaka ayrıntılı irdelenmeli-görüntülenmelidir Flebotomi – kan bağışçılığı

Diyette demir eksikliği Demirden zengin besinler genellikle “pahalı” besinlerdir. Az gelişmiş, yoksul ülkelerde ya da gelişmiş ülkelerin daha yoksul bölgelerinde besinsel demir eksikliği ne yazık ki sıktır. Özellikle büyüme çağındakilerde demir gereksinmesi arttığından bu dönemde yeterli besine ulaşamama ile demir eksikliği kolaylıkla gelişebilir.

Barsaklardan demir emiliminin bozulması Parsiyel-total gastrektomi ve gastrojejunostomi sonrası, ince barsak hastalıklarında (malabsorpsiyon) demir emilimi bozulabilir. Jeofaji: Toprak yeme (Neden? Sonuç?) Pika: Yenmemesi gereken “şeylerin” yenmesi(Neden?Sonuç?) Diyette demir eksikliğine eşlik eden aşili Uzun süren demir eksikliği atrofik gastrit gelişimine ve bu da nihayetinde aşiliye neden olabilir. H pylori enfeksiyonu

Artan demir gereksinimi Hızlı büyüme (infant ve adolesan) Gelişmekte olan çocuklarda: Büyüme sırasında gerek kan hacmi, gerek demir deposu ve gerekse kas kütlesi (myoglobin) genişler. Menstrüasyon yaş aralığı Sık doğum, düşük yapma Gebelik ve laktasyon

Ender nedenler PNH ve hemolitik anemi Genellikle intravasküler hemoliz durumları: hemosiderinüri ile hastalar demir yitirirler Ender bir hastalık: İdiyopatik akciğer hemosiderozisi (Akciğer interstisyumuna olan kanamalarla seyreder. Burada demir makrofajlarda birikir ve yeniden kullanıma sunulamaz)

Demir eksikliği anemisinde klinik belirti ve bulgular Dil papillaları atrofiktir, dudak açılarında çatlaklar (angüler stomatit), disfaji (Plummer-Vinson S) bulunabilir Tırnaklarda enine çizgilenme, kolay kırılma, düzleşme, çukurlaşma (kaşık tırnak), saçlarda kuruluk ve kolay dökülme olabilir Deri solukluğu yeşile çalan bir renkte olabilir SM olabilir (mekanizma bilinmez!!!). Çeşitli sindirim yolu yakınmaları (atrofik gastrit, aşili) Tabii ki: Halsizlik, ekstremitelerde uyuşma, sinirlilik, uykusuzluk, baş ağrısı, efor kapasitesinde azalma, çarpıntı, vb görülebilir..

Demir eksikliği anemisinde laboratuvar bulguları Anemi hipokrom mikrositerdir RDW artmıştır: Anizositoz Hb ileri derecede düşerse eritrositler halka şeklini alabilirler: Anülositoz Poikilositoz:Birbirinden farklı şekillerde eritrosit bulunması Az sayıda hedef hücre ve eliptositoz olabilir Retikülosit sayısı zeminde herhangi bir kanama yoksa NORMALdir. Demir tedavisine başladıktan 4-5 gün sonra artmaya başlar ve 7. günde pik yapar. Lökosit sayısı normalken, PLT sayısı normal ya da tepkisel artmış bulunabilir.

Tanı

Demir eksikliği anemisinde laboratuvar bulguları Kİ’de kırmızı dizi hiperplazisi vardır. Çoğalmış olan hücreler kısmen olgun eritroblastlardır. Çekirdek olgunlaşmış, ancak sitoplazma yeterince hemoglobinlenememiştir (DNA yapımı için gerekli vitaminler var, ancak sitoplazma-mitokondride yapılan Hb için gerekli demir olmadığı için Hb yapımı sekteye uğramış) Tabii ki Kİ biyopsisi yapılırsa ilikte demir boyası ile depo demiri=hemosiderin ve sideroblastlar saptanamaz, yoktur… Serum demiri düşüktür. Serum total demir bağlama kapasitesi artmıştır Transferrin saturasyonu azalmıştır Depo demiri=serum ferritin düzeyi son derece düşüktür (gebelik, C vit eksikliği ve hipotiroidide de azalabilir)

Demir eksikliği anemisinde laboratuvar bulguları Ferritin düzeyi yanlış yükselebilir mi? Enfeksiyon ve inflamasyonda, malignitelerde, kc parankim hastalıklarında artabilir: Akut faz reaktanı Demir depo artışında ise (patolojik): hemosiderozis-hemokromatozis

ancak rutinde ne yazık ki pratik bir tetkik değil. Biyokimya Serum demiri Transferrin (demir bağlama kapasitesi) Transferrin saturasyonu Bu parametreler inflamasyondan etkilenir. Bu nedenle değerleri sınırlıdır Serum ferritini yerine solubl transferrin reseptör (sTfR) demir depolarına bakmak için ideal tetkiktir, ancak rutinde ne yazık ki pratik bir tetkik değil.

Ayırıcı Tanı Kronik hastalık anemisi: Bu olguların 1/3 kadarında anemi mikrositerdir. Bu hastalıklarda, serum demiri düşüktür ancak TDBK de düşüktür ve demir kullanılabilirlikten depolanmaya doğru sevkedildiğinden Kİ’de demir boyası ile hemosiderin varlığı gösterilebilir. Serum ferritin düzeyi N-artmıştır. Thalassemia minör: Beta ve alfa thalassemianın heterozigot şekilleri mikrositoz varlığı nedeniyle karışabilir. Demir eksikliğindeki anizositoz burada yoktur (düzgün mikrositoz vardır burada): Yani RDW artmamıştır. Eritrositlerde bazofilik noktalanma vardır. Serum demir-ferritin normaldir. Hb elektroforezi ile HbA2 tayini önemlidir. Thalassemia minörde artmıştır. İkisinin birlikte olduğu durumda yanlışlıkla artmayabilir.Bu durumda demir tedavisinin ardından Hb elektroforezini yeniden yapmalıdır.

Differential Diagnosis of Iron Deficiency Anemia TIBC TS Ferritin Iron Deficiency Anemia   Anemia of Chronic Disease N N Thalassemia trait N Kronik Hst. Anemisi TS= % 14 Demir Yüklenmesi TS= % 100 İnefektif Eritropoez TS= % 85 Normal TS= % 15-45 Demir EA TS= % 5

DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ KRONİK HASTALIK ANEMİSİ MİKROSİTER ANEMİLERDE AYIRICI TANI FAKTÖR DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ TALASEMİ MİNÖR KRONİK HASTALIK ANEMİSİ MCV Düşük Düşük/Normal RDW Yüksek Normal Serum Fe TDBK Transferrin Saturasyonu Normal/Yüksek Ferritin Düşük/Normal/Yüksek

Ayırıcı Tanı Sideroblastik anemi Kurşun zehirlenmesi: Kurşun hem ve globin sentezini inhibe etttiği gibi, RNA metabolizmasını da etkiler. Primidin 5 nükleotidaz enzimini inhibe ederek denatüre RNA’nın eritrositlerde birikimi ile bazofilik noktalanmaya yol açar. Anemi genellikle mikrositer ya da bazen hemolitik süreç alakalı normo-makrositer de olabilir.

A N E M İ HEMOGLOBİN ♂ ≤ 13g/dl ♀ ≤ 12 g/dl MCV ≤ 82 FERRİTİN FERRİTİN YÜKSEK Normal Düşük DÜŞÜK NORMAL Yüksek N Demir Eksikliği Anemisi Demir Eksikliği Anemisi Talasemi Minör Kronik Hastalık Anemisi Periferik Yayma Hb Elektroforezi

Tanı Kemik iliği biyopsisinde demir bakılması altın standart ama yapılmıyor. Ağrılı Masraflı Hastaya da külfeti çok Yorum sorunları var

Tanı Erkekler ve menopozdaki kadınlarda GIS endoskopisi gerekli

Tedaviye dirençli demir eksikliği anemisi Helicobacter pylori bu hastalarda en önemli sorun. Eğer H. pylori saptanır ve tedavi edilirse demir eksikliği düzeliyor. Otoimmun atrofik gastrit de buna yol açabilir.

TEDAVİ Oral demir: 200 mg/gün elemanter demir En az 6 ay Aç karnına alınacak, süt ile alınmamalı, meyve suyu olabilir, ancak en iyisi su ile. Diyet ile desteklenecek, karın ağrısı, diyare, konstipasyon, cilt döküntüsü Tedavi bitiminde ferritin ile kontrol et

TEDAVİ +2 değerlikli demir emilimi tartışmasız daha iyi Doz: 200 mg/gün: Bunun yaklaşık %20’si emilir. Sık kullanılanlar: Demir sülfat (Ferrosanol), demir glukonat, demir tartrat, demir fumarat, demir 3 hidroksi polimaltoz, ferrosun sulfiricum Tedaviye yanıt olup olmadığı “retikülosit”sayımı ile anlaşılır Hb miktarındaki yükselme 7-10 gün sonra ancak başlayabilir. Tedaviye Hb miktarı normale gelinceye kadar tam dozda devam etmelidir. Ardından daha küçük dozlarla 6-9 ay demri depolarının dolması sağlanmalıdır. Ağız yoluyla fazla demir vermenin (intihar amacıyla alınan toksik dozda değil) hemosiderozis riski yoktur: Emilim dinamiktir çünkü

IV/IM Demir Hastanın oral tedaviye tahammülsüzlük göstermesi: Özellikle GIS yakınmaları ve ek olarak bilinç bulanıklığı, antiasit kullanımı, vb.. Mide-barsak hastalıkları: Gastrektomi, ülser, malabsorpsiyon, iltihabi barsak hastalıkları, iliostomi, kolostomi, vb.. Oral tedaviye uyum yok Po demir ile kan kaybının karşılanamaması Aneminin ve demir depolarının hızla düzeltilmesi-doldurulması gereken durumlar DİKKAT!! Yan etki: Allerji (anaflaksi riski var)

IV/IM Demir IV:Demir dekstran IM: Demir dekstran, demir sorbitol, demir 3 hidroksit Hb %1 gr yükseltebilmek için, kadınlarda 200 mg ve erkeklerde 250 mg demir elementi gerekmektedir. Hastadaki Hb eksikliği gr olarak hesaplanır ve bulunan değer 200-250 ile çarpılır. Buna demir depolarını düzeltmek amacıyla 1000 mg eklenir. Örneğin: Hb açığı 4 gr olan bir kadında: 4x200=800 mg + 1000 mg=1800 mg demir gereksinmesi hesaplanır. Parenteral yolla demir gereksiz fazla verilirse hemosiderozis riski vardır..

II) Eritrosit yapım bozukluğu II) Eritrosit yapım bozukluğu 1) Hb sentezi bozuklukları (hipokrom mikrositer anemiler) c) Sideroblastik anemiler (hem sentezi bozuklukları) Defekt hem sentezindedir. Demir var olduğu halde hem sentezinde kullanılamaz. Anemi hipokrom mikrositerdir. Normal Kİ’de demir boyası (prusya mavisi) ile olgun eritroblastların %30-50’sinin sitoplazmalarında 1-3 adet küçük mavi granül görülebilir: Sideroblast Bu sideroblastlarda hem molekülü dışındaki bu demir sitoplazmada ferritin şeklinde bulunmaktadır (normal). Sideroblastik anemilerde ise, sideroblast sayısı ve içlerindeki demir granüllerinin sayı ve çapları artmıştır. Demir granüllerinin eritroblast çekirdeği etrafında bir halka oluşturmaları karakteristiktir: Ringed sideroblast. Bu patolojik sideroblastlarda demir hatalı olarak mitokondrilerde oturmuş ve kullanılamaz haldedir.

Sideroblastik anemi (devam) Sideroblastik anemilerde Kİ eritroid dizi hiperplazisi gösterdiği halde retikulosit sayısı normaldir: İneffektif eritropoez Bazı olgularda demir başka organlarda birikmektedir: Hemosideroz Sınıflandırma: Herediter: Konjenital bir enzi eksikliğine (delta aminolevulinik asit sentetaz) bağlıdır. X’e bağlı resesif kalıtım vardır. Hipokrom mikrositer anemi vardır. Edinsel: İdiyopatik ve ikincil olarak ayrılır. İdiyopatik daha çok ileri yata görülen MDS başlığı altında toplanan bir grup hastalıklar. İkincil olanlar; ilaçlar (INH), alkolizm, maligniteler, inflamatuvar hst. Makrositer anemi vardır. Özellikle kalıtsal olanlarda B6 (pridoksin) vit ve koenzimi pridoksal fosfat yararlı olabilir.

A N E M İ HEMOGLOBİN ♂ ≤ 13g/dl ♀ ≤ 12 g/dl MCV = 82 – 96 fl FERRİTİN RETİKÜLOSİT FERRİTİN YÜKSEK DÜŞÜK NORMAL N APLASTİK ANEMİ Demir Eksikliği Anemisi HEMOLİTİK ANEMİ AKUT KANAMA MYELOFTİZİK ANEMİ KRONİK HASTALIK ANEMİSİ

KRONİK HASTALIK ANEMİSİ ► Kanserler Hematolojik (Lösemi, Lenfoma, Myeloma…….) Solid Kanserler ► Kronik Renal Yetmezlik ► Siroz ► Kollajen Doku Hastalıkları (RA, SLE,…..) ► Kronik İnfeksiyonlar (Tbc, Osteomyelit, Pyelonefrit, Brucelloz……..) ► Diabetes Mellitus ► Koroner Arter Hastalıkları ?

- A N E M İ + HEMOGLOBİN ♂ ≤ 13g/dl ♀ ≤ 12 g/dl MCV ≥ 96 MAKROSİTER ANEMİ PERİFERİK YAYMA FERRİTİN NON-MEGALOBLASTİK ANEMİ MEGALOBLASTİK ANEMİ HİPERSEGMENTASYON MAKROOVALOSİTOZ HOWELL-JOLLY + - N

MEGALOBLASTİK ANEMİ Hiperbilirübinemi (indirekt) DNA sentez bozukluğu nedeni ile kemik iliğinde hematopoetik hücreler yanlış yapılır. Çekirdek gelişmesi gecikirken, sitoplazma büyümeye devam eder (nükleer-sitoplazmik uyumsuzluk). Bu hücrelerdeki yanlış gelişme (displazi) hem hücre fonksiyonlarını bozar, hem de bunların kemik iliğinde ölmesinde ve periferik kana çıkamamasına yol açar (pansitopeni) Bu nedenle kemik iliği hipersellüler iken periferik kanda pansitopeni vardır (ineffektif eritropoez) Kemik iliğindeki aşırı hücre yıkımı nedeni ile, Hiperbilirübinemi (indirekt) LDH yüksekliği izlenir

MEGALOBLASTİK ANEMİ NEDENLERİ DNA sentezinin hızlı yenilenen hücrelerde bozulmasına yol açan nedenler Vitamin B12 eksikliği Folik asit eksikliği İlaç ve Toksinler MDS Akut myeloblastik lösemi M6 Herediter nedenler

VİTAMİN B12 VE FOLİK ASİT Metil malonat-süksinat izomerizasyonu Homosistein-->metionin dönüşümü Eksiklik sonucunda: Hücre içi metionin defekti -- Hücreye folat sunumunda azalma -- DNA sentez bozukluğu Uzamış eksiklikte propionat -- süksinil CoA dönüşümü azalması -- Myelin sentez bozukluğu -- Nöropati

VİTAMİN B12 METABOLİZMASI Kobalamin bakteri ve hayvan dokusunda var (sebze, meyve ve tahılda yok) Günlük gereksinim 1 ug Mide kaynaklı bir glikoprotein olan İntrensek faktöre (IF) bağlanıyor. Bir IF, 2 mol. Kobalamin bağlıyor ve onu distal ileuma taşıyor. Distal ileumdan transport, Transkobalamin II adı verilen bir taşıyıcı protein ile. Bu vit B12’yi KC (3-5 yıllık depo) ve diğer dokulara götürüyor. Serumda taşınma Transkobalamin I (R-binder) ile. Nötrofil granüllerinde ise Transkobalamin III var. TC I ve III fizyolojik taşımada rolü yok.

VİTAMİN B12 EKSİKLİĞİ NEDENLERİ ALIM YETERSİZLİĞİ Vejeteryan diyet EMİLİM YETERSİZLİĞİ Pernisiyoz anemi Gastrektomi Sprue Kör lup sendromu İleal rezeksiyon Crohn hastalığı Lenfoma D. latum paraziti Skleroderma IF salınım defekti Hatalı IF yapımı İmerslund-Grasbeck: ileal reseptör defekti HÜCRESEL KULLANIM DEFEKTİ Enzim defektleri TC II defekti NO2’ e uzun süre maruz kalma

PERNİSİYOZ ANEMİ Otoimmun hastalık Gastrik IF’ye karşı otoantikorlar Zamanla kronik gastrik atrofi ve midenin sekretuar komponentlerinde yokolma Diet kobalamin absorbsiyonunun durması Önce makrositoz, aylar sonra anemi 40 yaş üstü Glossit, LDH’ta çok artma, indirekt bilirübin artışı, tedavi edilmezse dorsal kolon demyelinizasyonu sonucu nöropati

LAB Periferik yaymada makroovalositoz Periferik yaymada hipersegmente nötrofiller Kemik iliğinde belirgin hipersellülarite, megaloblastik değişiklikler Serum Kobalamin düzeyi çok düşer: <100 pg/ml (200-700) Hastaların 2/3’ünde dolaşan IF antikorlar Gastrin düzeyinde artma Schilling testi (Radyoişaretli B12 emilim testi)

P. Anemi de tedavi IM Ömür boyu Yükleme dozu ver (depo doldur) Ayda 1/ 1000 ug

FOLİK ASİT EKSİKLİĞİ NEDENLERİ Alım azalması: Beslenme: Prematür-infant, çay-tost dieti, Hemodiyaliz, anorexia nervoza, alkolizm Malabsorbsiyon: Alkolizm, sprue, gastrik rezeksiyon, Crohn, Skleroderma, ilaçlar (antikonvulzanlar, oral kontraseptifler), ince barsak lenfoması, hipotiroidi) Gereksinim artışı: Gebelik, Hemolitik anemiler, Exfoliatif dermatit, inefektif eritropoez Kullanım bozukluğu: Alkolizm, Folat antagonistleri: MTX, primetamin, TMP,Enzim defektleri Karaciğer depo azlığı: Alkolizm, siroz, hepatoma

FOLİK ASİT (Pteroyl glutamik asit) Kompleks poliglutamatlar şeklinde besinlerden (yeşil sebzeler) alınır. Pişmiş sebzede yoktur. Karaciğerde de vardır ve pişmekle inaktive olmaz İnce barsak mikrovillus emzimleri ile dekonjuge edilir ve proksimal jejenumdan emilir Aktif formu tetrahidrofolat (FH4), DNA sentezine yarar Günlük gereksinim 100 ug. Vücut deposu 3-4 aylık (5mg)

LAB Serum folat düzeyi düşer (5-15 ng/ml) Eritrosit içi folat daha duyarlı. Gerçek folat eksikliğini yansıtıyor LDH yüksek İndirekt bilirubin yüksek Periferde makrositoz, kemik iliğinde megaloblastik değişiklikler

KLİNİK Vit B12 ve folik asit eksikliğinde klinik tamamen aynı. Tek fark Vit B12 eksikliğinde dorsal kolon demyelinizasyonuna bağlı nörolojik bulgular varken, Folat eksikliğinde bu gözükmemekte

PY da Megaloblastik değişiklik yok NON-MEGALOBLASTİK MAKROSİTER ANEMİ MCV ≥ 96 fl PY da Megaloblastik değişiklik yok RETİKÜLOSİT NORMAL-DÜŞÜK YÜKSEK APLASTİK ANEMİ SİROZ HİPOTİROİDİ MYELOFTİZİK ANEMİ HEMOLİTİK ANEMİ AKUT KAN KAYBI

9 yaşında erkek çocuk, halsizlik ve spor yaparken çarpıntı ile geliyor Hb: 11.9 g/dl Htc: %34 OEH - OEHB – OEHC düşük AYIRICI TANIDA İLK NE AKLA GELMELİ? Hipokrom mikrositer anemi Demir eksikliği anemisi

Ferritin: 111 ng/ml Doğum yeri: Hatay, Aile öyküsü var İndirekt bilirübin: 1.91 mg/dl Hemoglobin Elektroforezi: HbA2 > %3 TANI: Akdeniz anemisi taşıyıcısı

Hemolitik Anemiler Normal koşullarda eritrositlerin yaşam süresi 90-120 gündür. Bu sürenin kısaldığı yani eritrosit yıkımının arttığı durumlarda hemolitik anemiden söz edilir. Eritrosit yaşam süresindeki kısalma daima anemi ile sonuçlanmaz. Sağlıklı bir Kİ, eritrosit yapımını 6-7 kat arttırabilir. Hemolizin laboratuvar bulguları: Hb yıkımının artması ile ilgili bilirübin metabolizması bulguları -Kanda konjuge olmamış (indirekt) bilirübinde artma -İdrarda bilirübin yoktur -İdrarda ürobilinojen artmıştır -Dışkıda sterkobilinojen artmıştır Aşırı yıkımı karşılamak için Kİ’de artan eritropoiezisin bulguları -Retikülositoz -PY’de polikromazik boyanan makrositler, hatta olgun eritroblastlar (ender) -Kİ’de eritroid hiperplazi: Normalde M/E=3-4/1 Hemolizde bu oran eritroid dizi lehine değişir.

Hemolitik Anemiler İntravasküler hemoliz bulguları -Çoğu hemolitik anemide eritrositler dalak ve kc.de mononukleer fagositer sistem hücreleri (RES) tarafından ortadan kaldırılır (ekstravasküler). Bazı durumlarda ise eritrosit yıkımı damar içindedir. Bu durumda: Hemoglobinemi ve hemoglobinüri görülebilir. Yani serbest Hb plazmada artar, haptoglobin molekülü Hb’nin globinini bağlar, Hb-haptaglobin kompleksi mononukleer sistem tarafından plazmadan temizlenir. Haptoglobin doygunluğa ulaşınca serbest Hb miktarı artar, böbrek glomerüllerinden süzülür ve proksimal tüplerde geri emilir. Bu emilim kapasitesi de aşılınca, idrarda Hb atılır: Hemoglobinüri. Hbüri, hematüri değildir. -Hemosiderinüri: Tüpler tarafından geri emilen Hb burada katabolize olur ve hem demirinden hemosiderin oluşur. Hemosiderin deskuame epitel hücreleri ile atılır (hemosiderinüri). -Methemalbuminemi: Dolaşımdaki serbest Hb’nin bir kısım hemi albümin ile birleşerek bu kompleksi oluşturur. Serum haptoglobin düzeyi azalır. Serum LDH düzeyi artar. Eritrosit yaşam süresinde kısalma (Cr51 ile sintigrafik yöntem)

HA Sınıflandırma Eritrosit bozukluklarına bağlı Eritrosit membranı bozuklukları: -Herediter sferositoz -H eliptositoz -H stomatositoz -PNH Eritrosit iç ortamındaki bozukluklar -Eritrosit enzim eksiklikleri (Embden-Meyerhof yolu –pirüvat kinaz eksikliği başta-), heksoz monofosfat şantı ile alakalı eksiklik –G6PD eksikliği-, nükleotid metabolizması enzim eksiklikleri -Hb hastalıkları: Hemoglobinopatiler Kalitatif (Orak hücreli anemi Hb A’nın beta zincirinde glutamik asid yerine valin geçmesi, HbC, HbD, HbE, vb) Kantitatif (talasemiler)

HA Sınıflandırma B) Eritrosit dışı bozukluklara bağlı HA (tümü edinsel) Antikorlara bağlı olanlar (immünohemolitik) -Alloantikorlara bağlı -Otoantikorlara bağlı (otoimmün HA) -İlaçlara bağlı 2) Mekanik travma ile oluşan HA -Mikroanjiyopatik HA -Kardiyak HA -Yürüme Hbürisi 3) Doğrudan toksik etki ile olan HA

Anemilerin çoğu kez basit, tedavi edilebilir bir nedeni vardır. Ayırıcı tanıda laboratuvar destek mutlak gereklidir. Tedavi edilmezse yaşam kalitesi yanında yaşam süresini de etkileyebilir. Başta kanserler olmak üzere birçok kronik hastalığın ilk bulgusu olabilir.