YAĞ ASİTLERİNİN BETA OKSİDASYONU Beta-oksidasyon, yağ asitlerinin mitokondride 2 karbonlu ünitelere parçalanarak katabolize edildiği, enerji ihtiyacının karşılanmasında çok önemli olan bir ana metabolik yoldur. Mitokondride gerçekleştiği için, önce yağ asitlerinin mitokondriye taşınması gerekir. Oniki ya da daha az sayıda karbona sahip yağ asitleri mitokondriye herhangi bir taşıyıcıya gerek duymadan doğrudan girebilirler.

Onikiden fazla karbon sayısına sahip yağ asitlerinin mitokondriye taşınması ‘karnitin mekiği’ adı verilen bir taşıyıcı sistem tarafından gerçekleştirilir. Bunun için önce, mitokondri dış zarında bulunan ‘açil-CoA sentetaz’ enzimi aracılığıyla yağ asidine CoA bağlanarak, açil-CoA sentezlenir (yağ asidi aktifleştirilir).

Açil-CoA sentetaz enziminin farklı zincir uzunluklarındaki (kısa ve orta, uzun, çok uzun) yağ asitlerini aktifleştiren izoenzimleri vardır. Bu ‘açil-CoA sentetaz’ izoenzimlerinden uzun zincirli (12-20 karbonlu) yağ asitlerine etki edenler; endoplazmik retikulum, mitokondri dış zarı ve peroksizom zarında, çok uzun zincirlilere (20’den fazla karbonlu) etki edenler; peroksizomlarda, kısa ve orta uzunluktakilere etki edenler ise mitokondri matriksinde bulunurlar.

Yağ asidinin aktifleştirilmesi işlemi için, ATP’den elde edilen 2 yüksek enerjili fosfat bağı kullanılır. Açil-CoA, mitokondri iç zarını geçemez, buradan geçebilmesi için yağ asidinin CoA’dan ayrılıp, karnitin’e bağlanması gerekir. Bu işlem dış zarda bulunan ‘karnitin-açil transferaz I’ (KAT-I) enzimi aracılığıyla gerçekleştirilir.

Oluşan ‘açil-karnitin’ mitokondri iç zarında bulunan ‘açil karnitin/karnitin taşıyıcısı’ aracılığıyla, kolaylaştırılmış difüzyonla mitokondri matriksine girerken, karnitin dışarı çıkar. Bundan sonra mitokondri iç zarında bulunan ‘karnitin-açil transferaz II’ (KAT-II) enzimi aracılığıyla, karnitin molekülden ayrılır ve CoA tekrar bağlanır (açil-CoA tekrar oluşur).

Vücudun ihtiyacı olan karnitin; ya eksojen olarak diyetle (özellikle et ve et ürünlerinin tüketilmesiyle) alınır, ya da endojen olarak karaciğer ve böbrekte lizin ve metiyonin aminoasitlerinden sentezlenir. Kas dokusunda sentezi yapılamaz, ancak vücuttaki karnitin’in çok büyük kısmı kaslarda bulunur.

Karnitin eksikliği; sıkı vejetaryen diyette, karaciğer yetmezliğinde, hemodiyaliz hastalarında (diyalizle karnitin de uzaklaştırılır) ve vücudun karnitin ihtiyacının arttığı kimi klinik tablolarda görülür. Bunların dışında karnitin mekiğinin komponentlerinden herhangi birinin eksikliğine yol açan genetik bazı hastalıklar da bildirilmiştir.

Genetik olan ya da olmayan ve karnitin eksikliğine yol açan yukarıdaki durumların hepsinde sonuçta uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonuyla ilgili bir yetersizlik ortaya çıkar. Genetik KAT-I enzimi eksikliği açlıkta hipogliseminin ortaya çıktığı bir klinik durumdur.

Genetik KAT-II enzimi eksikliği daha sık görülür; uzun süren egzersiz ya da açlık tarafından tetiklenen miyoglobinüri ve hipoglisemi ile seyreder. Bu hastalarda hafif kas güçsüzlüğünden kardiyomyopatiye kadar değişen, çizgili kaslarla ilgili semptomlar ortaya çıkar.

Mitokondri matriksine giren CoA bağlı yağ asidi (açil-CoA) beta-oksidasyon için hazırdır. Beta oksidasyon işleminin bir turunda, peşpeşe gerçekleşen 4 enzimatik reaksiyon (oksidasyon-hidrasyon-oksidasyon-tiyolitik bölünme) sonucunda yağ asidinden 2 karbonlu bir ünite ‘asetil-CoA’ şeklinde ayrılır. Ayrıca, bu reaksiyonlar esnasında 1 FADH2 ve 1 NADH meydana gelir. İki karbonu eksilen yağ asidi, tamamı 2 karbonlu asetil-CoA’lara parçalanana kadar beta oksidasyon turlarına girmeye devam eder.

Beta oksidasyonun birinci reaksiyonunda; açil-CoA’nın alfa ve beta karbonlarından birer hidrojen FAD+’ye aktarılarak, bu karbonlar arasında bir çift bağ oluşturulur. Reaksiyon, ‘açil-CoA dehidrogenaz’ enzimi tarafından katalizlenir ve sonucunda ‘trans-Δ2-enoyl-CoA’ ve FADH2 meydana gelir. Açil-CoA dehidrogenaz’ın değişik uzunluktaki yağ asitlerine (kısa, orta, uzun, çok uzun) özgü izoenzimleri vardır.

İkinci reaksiyonda; bir su molekülünün –OH grubu beta karbonuna, -H’i ise alfa karbonuna bağlanır ve ‘beta-hidroksiaçil-CoA’ meydana gelir. Reaksiyonu katalizleyen enzim ‘enoyl-CoA hidrataz’dır.

Üçüncü reaksiyonda; beta karbonundaki iki hidrojen NAD+’ye aktarılır ve bu karbona bağlı bir keton grubu oluşur. Reaksiyon, ‘beta-hidroksiaçil-CoA dehidrogenaz’ enzimi tarafından katalizlenir ve sonucunda ‘beta-ketoaçil-CoA’ ve NADH meydana gelir.

Tiyolaz (açil-CoA asetil transferaz) enzimi tarafından katalizlenen dördüncü reaksiyon sonucunda; 2 karbonlu bir ünite asetil-CoA şeklinde ayrılır ve geriye kalan 2 karbonu eksilmiş yağ asidine CoA bağlanarak açil-CoA meydana gelir.

Beta oksidasyonun son üç enzimi mitokondri matriksinde 2 farklı takım halinde bulunur. Bunlardan ilki üç-fonksiyonlu proteindir. Bu protein mitokondri iç zarının iç tarafına bağlı olarak bulunur, her üç enzimin aktivitesine de sahip olan bir multienzim kompleksidir.

Diğer takım ise mitokondri matriksinde birbirinden bağımsız şekilde görev yapan 3 enzimden oluşur. Üç fonksiyonlu protein, açil-CoA’lardaki karbon sayısını 12 ya da daha aza indirdikten sonra, oksidasyonun geri kalan kısmı matriksteki enzimler tarafından tamamlanır.

Yukarıda anlatılan beta oksidasyon reaksiyonları, tamamı doymuş bağlardan oluşan ve çift sayıda karbon atomuna sahip bir yağ asidinin oksidasyonu için geçerlidir. Örneğin, 16 karbonlu bir doymuş yağ asidi olan palmitik asitin tam oksidasyonu 7 tur beta oksidasyon işlemi sonucunda gerçekleşir.

Palmitik asitin tam oksidasyonu sonucunda; 8 tane asetil-CoA, 7 tane FADH2 ve 7 tane de NADH meydana gelir. Asetil-CoA’lar ‘sitrik asit döngüsü’ne, FADH2 ve NADH’lar ise ‘elektron taşıma zinciri’ne (ETZ) girerek ATP sentezinde kullanılırlar.

FADH2’nin verdiği elektron çiftinin ETZ’de O2’ye aktarılması ile 1,5 ATP, NADH’nin verdiklerinin aktarılması ile 2,5 ATP sentezi gerçekleşir. Asetil-CoA’nın sitrik asit döngüsünde metabolize edilmesi sonucunda ise 10 ATP elde edilir. Buna göre, palmitik asitin tam oksidasyonu sonucunda 108 ATP elde edilir [(7x1,5)+(7x2,5)+(8x10) =108].

Başlangıçta yağ asidini aktifleştirmek için kullanılan 2 yüksek enerjili fosfat bağını hesaptan düşersek, palmitik asitin tam (beta) oksidasyonu sonucu elde edilen net ATP kazancı106’dır. FADH ya da NADH’den ETZ’de O2’ye aktarılan her elektron çiftine karşılık bir H2O molekülü oluşur.

Beyin, yağ hücreleri (adipositler) ve eritrositlerde yağ asidi oksidasyonu gerçekleşmez, dolayısıyla bu dokular/hücreler yağ asitlerini enerji ihtiyaçları için kullanamazlar.

Orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz enzimi eksikliği, otozomal resesif geçişli genetik bir hastalıktır. Yağ asidi katabolizmasını ilgilendiren genetik hastalıklar içinde en sık görülenidir. Hastalığın daha çok görüldüğü kuzey Avrupalılarda görülme sıklığı yaklaşık 10.000’de 1’dir. Hastalar yağ asitlerini ancak orta zincir uzunluğuna kadar okside edebilirler.

Bu nedenle orta zincir uzunluğundaki yağ asitleri birikir, idrarda dikarboksilik asitler görülür (ω-oksidasyon). Yağ asitlerinden enerji temini maksadıyla yeterince yararlanamadıkları için, glukoz kullanımı artar ve glikojen depoları tükenir, sonuçta ciddi hipoglisemi ortaya çıkar. Hastalık tekrarlayan nöbetler şeklinde ortaya çıkar; uyku hali, kusma, koma görülür. Hastaların yarıya yakını erken çocukluk döneminde kaybedilir.

Eğer, hastalık yeterince erken teşhis edilebilirse, hastanın karbonhidrat ağırlıklı ve yağdan fakir bir diyetle beslenmesi sağlanarak prognoz düzeltilebilir. Bu hastaların beslenmesiyle ilgili olarak, öğün aralarının uzun olmamasına da dikkat etmek gerekir. Uzun öğün aralarında ortaya çıkabilecek açlık nedeniyle, yağ asidi oksidasyonu indüklenebilir.