Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ

Sinir Sistemi Periferik Santral Eferent Aferent Otonom Somatik Parasempatik Sempatik NANK

Noradrenalin Sentezi tirozin DOPA adrenalin (epinefrin) dopamin tirozin hidroksilaz DOPA adrenalin (epinefrin) DOPA dekarboksilaz feniletanolamin-N-metil transferaz (FNMT) dopamin ß hidroksilaz dopamin noradrenalin (norepinefrin)

Noradrenalin ve Adrenalinin Metabolizması

Adrenerjik Reseptörler AGONİST ANTAGONİST Selektif Selektif olmayan 1 Fenilefrin, Metoksamin, Sirazolin A  NA >> I Prazosin, Terazosin, Doksazosin, Urapidil, Indoramin, Alfuzosin, Tamsulosin Fenoksibenzamin, Fentolamin, Tolazolin 2 Klonidin, Alfametilnoradrenalin, Guanabenz, Guanfasin, Oksimetazolin, Ksilazin Yohimbin, Efaroksan, Idazoksan, Rovolsin, RX 821002, Atipemazol 1 Dobutamin, Ksamoterol I > A =NA Atenolol, Praktolol, Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol, Esmolol, Asebutolol Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Nadolol, Timolol Sotalol, Penbutolol Karteolol, Levobunolol 2 Terbutalin, Prokaterol, Salbutamol, Salmeterol, Formeterol, Pirbuterol, Bitolterol, Ritodrin, Metaproterenol, Albuterol I > A >> NA Butoksamin, Alfametil-propranolol

Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Sempatik ve Parasempatik Aktivasyonla Oluşan Etkiler

D U M B B L E S Ø Konstipasyon Bronkodilatasyon Vazokonstriksiyon (vazodilatasyon) + İnotrop Etki Glikojenoliz, glukoneojenez İdrar retansiyonu SEMPATOMİMETİK Midriyazis Taşikardi Ø D U M B B L E S Bradikardi Salivasyon PARASEMPATOMİMETİK Miyozis Eksitasyon Ürinasyon Lakrimasyon Diyare Bronkokonstriksiyon

Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Parasempatik Sistem

Parasempatomimetikler (Kolinomimetikler) Doğrudan etkili Dolaylı etkili Geri dönüşümlü (reversible) Geri dönüşümsüz (irreversible) Kolin esterleri Alkaloidler ve sentetik türevleri

Kolinesteraza Duyarlık Kolin Esterleri Kolinesteraza Duyarlık Muskarinik Etki Nikotinik Etki KVS GIS Mesane Göz (lokal) Asetilkolin +++ ++ + Metakolin Karbakol - Betanekol ±

Alkaloidler ve Sentetik Türevleri Muskarinik Karma Nikotinik Muskarin K, A Pilokarpin A Oksotremorin S Aseklidin S Arekolin A Nikotin A Lobelin A Dimetilfenilpiperazinyum K, S K: Kuvaterner, S: Sentetik, A: Alkaloid

Kolinesteraz İnhibitörleri Sempatik sistemi etkileyen ilaçlar Kolinesteraz İnhibitörleri Geri Dönüşümlü Geri Dönüşümsüz Edrofonyum K Neostigmin K Fizostigmin (Eserin) A Piridostigmin K Ambenonyum K Distigmin K Takrin Donepezil Rivastigmin Galantamin Paration Malation İsoflorofat Ekotiofat Soman Tabun Sarin

Parasempatomimetiklerin Etkileri Bradikardi (ufak dozlarda taşikardi), A-V iletimi yavaşlatırlar Damarlarda gevşeme (endotelden NO salarak). Kan basıncında düşme (direkt etkililer için) (AChEİ ilaçlar, intoksikasyon durumlarının terminal dönemi hariç kan basıncını düşürmezler. Sempatik gangliyonların ve adrenal medullanın uyarılması nedeniyle kan basıncını yükseltirler) Miyozis, akomodasyon spazmı (uzak görme bozulur) Ter bezlerinin salgısında artma, lakrimasyon Hipersalivasyon Bronkospazm Gastrointestinal motilitede artma, sfinkterlerde gevşeme Miksiyon AChEİ ilaçlar çizgili kaslarda aşırımı kolaylaştırarak çizgili kasları uyarırlar. SSS etkileri: (Organofosfatlar ve fizostigmin için) İntoksikasyon durumlarında santral stimülasyon, ardından depresyon, konvülsiyonlar, solunum depresyonu, koma

Parasempatomimetiklerin Endikasyonları Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisi Neostigmin Betanekol Nörojenik (paralitik) mesane bozuklukları Betanekol Glokom (Dar açılı) Pilokarpin Fizostigmin Myastenia gravis Edrofonyum (test için) Neostigmin Piridostigmin Ambenonyum Distigmin Alzheimer hastalığı Takrin (tetrahidroaminoakridin) (hepatotoksik) Donepezil Rivastigmin Galantamin Kompetitif tipteki nöromusküler bloke edicilerin etkisini sonlandırmak için Neostigmin Atropin, trisiklik antidepresanlar, fenotiazinler ve benzeri santral antikolinerjik etkisi olan ilaçlarla zehirlenmelerde Fizostigmin Refluks özofajit Betanekol

Parasempatolitikler (Antikolinerjikler) Sempatik sistemi etkileyen ilaçlar Parasempatolitikler (Antikolinerjikler) Atropin (Hyosiyamin) = tropin + tropik asid Skopolamin (Hyosin) = skopin + tropik asid Atropa belladonna Datura stramonium Hyoscyamus niger Atropa belladonna: atropin Datura stramonium: skopolamin ve atropin Hyoscyamus niger: skopolamin skopolamin atropin

Atropa belladonna

Datura stramonium

Hyoscyamus niger

Parasempatolitiklerin Etkileri Taşikardi (ufak dozlarda bradikardi), A-V iletimi hızlandırır Midriyazis, siklopleji (yakın görme bozulur) Ter bezlerinin salgısında azalma, çocuklarda buna bağlı hipertermi (atropin ateşi), ciltte kuruluk (anhidroz) Ağız kuruluğu Konstipasyon, antispazmodik etki İdrar retansiyonu Flushing SSS etkileri: Atropinle hafif, skopolaminle belirgin sedatif etki Yüksek dozda atropin: halüsinasyon, deliryum, hipereksitasyon Çok yüksek dozda atropin ve skopolamin: KONVÜLSİYON ardından solunum merkezi depresyonu sonucu ÖLÜM

Parasempatolitiklerin Endikasyonları Peptik ülser Pirenzepin, Telenzepin GİS spazm ve hipermotilite durumları Siklopleji ve midriyazis oluşturmak için Tropikamid Siklopentolat Homatropin Ökatropin Bronkodilatör olarak İpratropium bromür A-V blok Atropin Preanestezik medikasyon Atropin Parasempatomimetik aşırı etkinlik oluşturan mantar zehirlenmeleri Atropin Organofosfatlı insektisidlerle zehirlenmeler Atropin Parkinson hastalığı Biperiden, Triheksifenidil Benztropin Bornaprin, Klorfenoksamin, Etopropazin Hareket hastalığı (taşıt tutmasına karşı) Skopolamin

Mantar Zehirlenmeleri Çabuk Başlayan Zehirlenmeler Parasempatomimetik aşırı etkinlik oluşturanlar Inocybe ve Clitocybe türleri MUSKARİN’e bağlı Uyku oluşturmaksızın öfori, deliryum ve halüsinasyon oluşturanlar Psilocybe türleri PSİLOSİN ve PSİLOSİBİN’e bağlı Deliryum, eksitasyon veya halüsinasyonlarla birlikte uyku (veya koma) oluşturanlar Amanita muscaria İBOTENİK ASİD’e (glutamat benzeri etki) ve MUSİMOL’e (GABA agonisti) bağlı Disülfiram benzeri reaksiyon oluşturanlar Coprinus atramentarius KOPRİN’e bağlı (aldehid dehidrojenaz inhibisyonu) Yalın gastroenterit şeklinde iritasyon yapanlar

Amanita muscaria

Inocybe gheophylla

Mantar Zehirlenmeleri Geç Başlayan Zehirlenmeler Amanita phalloides, A. verna, A. virosa ve diğer Galeriana grubu mantarlar Amanita phalloides Amanita verna Amanita virosa Galeriana autumnalis Galeriana marginata FALLOİDİN (akut gastroenterit tablosu) a-AMANİTİN (karaciğer, böbrek, beyin harabiyeti) (RNA polimeraz II inhibisyonu) Zehirlenme 3 dönem gösterir: Başlangıç dönemi: Mantarın yenilmesinden 8-12 saat sonra gastroenterit tablosu şeklinde başlar. Asemptomatik dönem: Yenildikten 24-48 saat sonra gastroenterit tablosu hafifleyerek kaybolur. Bu dönem 2-6 gün sürer. Üçüncü dönem: Karaciğer nekrozu nedeniyle sarılık, ensefalopati, koagülopati, hipoglisemi Olguların yaklaşık 1/3’ü ilk hafta içinde ölür. Antidot yok. (Yüksek doz penisilin G, silibinin, tioktik asid kullanılabilir) Cortinarius grubu mantarlar Nefrotoksik etki Gyromitra türleri Hepatotoksik etki

Amanita phalloides

Galeriana autumnalis

Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Sempatik sistemi etkileyen ilaçlar Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Sempatik Sistem

Adrenerjik Reseptörler AGONİST ANTAGONİST Selektif Selektif olmayan 1 Fenilefrin, Metoksamin, Sirazolin A  NA >> I Prazosin, Terazosin, Doksazosin, Urapidil, Indoramin, Alfuszosin, Tamsulosin, Terazosin Fenoksibenzamin, Fentolamin, Tolazolin 2 Klonidin, Alfametilnoradrenalin, Guanabenz, Guanfasin, Oksimetazolin, Ksilazin Yohimbin, Efaroksan, Idazoksan, Rovolsin, RX 821002, Atipemazol 1 Dobutamin, Ksamoterol I > A =NA Atenolol, Praktolol, Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol, Esmolol, Asebutolol Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Nadolol, Timolol Sotalol, Penbutolol Karteolol, Levobunolol 2 Terbutalin, Prokaterol, Salbutamol, Salmeterol, Formeterol, Pirbuterol, Bitolterol, Ritodrin, Metaproterenol, Albuterol I > A >> NA Butoksamin, Alfametil-propranolol A: adrenalin (epinefrin); NA: noradrenalin (norepinefrin); I: izoproterenol

Sempatik sistemi etkileyen ilaçlar NA (a, b1) A1 (a,b1,b2) İ (b1,b2) D (D1, D2, a, b) TPD    , 0, 2 Kan Akımı Cilt, mukoza  İskelet kasları Böbrek ,3 Mezenterik Beyin 0,  Koroner  Kalp hızı 4 0, 2 Kontraktilite 0, Debi Kan basıncı Ortalama Sistolik Diyastolik Nabız basıncı Noradrenalin bütün damar yataklarında (koronerler hariç) vazokonstriksiyon oluşturur. Koroner damar yatağında vazodilatasyon yapması miyokardın kasılmasını güçlendirmesi ve metabolizmasını hızlandırması sonucu oluşan vazodilatör metabolitlere (adenozin ve laktik asit) bağlı indirekt bir etkidir. Koroner damarlarda alfa reseptörler beta2 reseptörlere oranla az bulunur. Bu durum noradrenalinin vazkonstriktör direkt etki potansiyelinin koroner damar yatağında düşük olmasına neden olur. Dopamin bazı damar yataklarında (renal, mezenterik, koroner ve intraserebral damar yatakları gibi) bulunan DA1 reseptörleri ve noradrenerjik uçlarda bulunan ve noradrenalin salıverilmesini frenleyen presinaptik DA2 reseptörleri etkiler. Ayrıca dozu artırılınca adrenoreseptörleri de etkiler; bu etkisi kısmen indirekttir (kısmen adrenerjik uçlardan noradrenalin salıverilmesine bağlı). Beta reseptörlerden beta-1leri uyarır beta2lere etkisizdir (örneğin bronkodilatasyon yapmaz). Yüksek dozda yaygın bir şekilde noradrenalin salıverilmesi yaptığı için alfa reseptörleri aktive ederek vazokonstriksiyon yapar. Dopamin dozuna (intravenöz infüzyon hızına) göre kan dolaşımını etkilerr: İnfüzyon hızı düşükse (0,5-2 micg/kg/dak) sadece dopaminerjik reseptörleri aktive eder İnfüzyon hızı artırılırsa (2-10micg/kg/dak) kalpteki beta1 reseptörler de aktve olur, kontraktilite artar İnfüzyon hızı yüksekse (>10 micg/kg/dak) alfa reseptörler de etkilenmeye başlar. Bazı damar yataklarında vazokonstriksiyon oluşur. İskelet kaslarının kan damarları dopaminin vazokonstriktör etkisine en duyarlı olan damar yatağıdır. 1 Adrenalin için verilen etkiler düşük dozlardaki etkilerdir, yüksek dozlarda etkileri noradrenalininkiler gibidir. 2 Doza bağımlı. 3 Normal kişilerde azaltır, şoklularda artırır. 4 Vagal refleks ile.

Vazopresör ve Kardiyak Stimülan Sempatomimetikler Afinite Kullanılış Spesiyalite Adrenalin (Epinefrin) a1=a2 ; b1=b2 Anafilaksi Ventriküler fibrilasyon Nazal dekonjestan (%1) Lokal anesteziklerle kombinasyon ADRENALİN ADRENALİN GALEN Noradrenalin (Norepinefrin) a1=a2 ; b1>>b2 Şok Hipotansiyon İzoproterenol (İzoprenalin) b1 = b2 >>>> a Kalp blokları Kardiyojenik şok (M.İ. sonrası) Septik şok Bronkodilatör ASTERAL Dopamin D1=D2 >> b >> a DOPMİN GİLUDOP Dobutamin b1 > b2 >>>> a KKY DOBUTREX

Adrenerjik Reseptörler AGONİST ANTAGONİST Selektif Selektif olmayan 1 Fenilefrin, Metoksamin, Sirazolin A  NA >> I Prazosin, Terazosin, Doksazosin, Urapidil, Indoramin, Alfuszosin, Tamsulosin, Terazosin Fenoksibenzamin, Fentolamin, Tolazolin 2 Klonidin, Alfametilnoradrenalin, Guanabenz, Guanfasin, Oksimetazolin, Ksilazin Yohimbin, Efaroksan, Idazoksan, Rovolsin, RX 821002, Atipemazol 1 Dobutamin, Ksamoterol I > A =NA Atenolol, Praktolol, Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol, Esmolol, Asebutolol Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Nadolol, Timolol Sotalol, Penbutolol Karteolol, Levobunolol 2 Terbutalin, Prokaterol, Salbutamol, Salmeterol, Formeterol, Pirbuterol, Bitolterol, Ritodrin, Metaproterenol, Albuterol I > A >> NA Butoksamin, Alfametil-propranolol

Alfa Blokörlerin Endikasyonları Afinite Kullanılış Spesiyalite Fenoksibenzamin a1>a2 (non-kompetitif) (H1, M, 5-HT Ant) Feokromasitoma (beta blokörlerle birlikte) Fentolamin a1=a2 (H1, H2, M Ag) Erektil disfonksiyon Prazosin a1>>>a2 Hipertansiyon APO-PRAZO 2 mg tab MİNİPRESS 1, 2 ve 5 mg tab Terazosin BPH HYTRİN 2 ve 5 mg tab Doksazosin DOKSURA 2 ve 4 mg tab CARDURA 2 ve 4 mg tab Tamsulosin a1 (a1A>a1B) FLOMAX MR 0,4 mg kaps Alfuzosin a1 XATRAL 2,5 mg tab İndoramin Urapidil (zayıf a2 Ag, 5-HT1A Ag ve b1 Ant)

Beta Blokörler Etkileri Sempatik sistemi etkileyen ilaçlar Beta Blokörler Etkileri – inotrop (b1) – kronotrop (b1) A-V iletimi yavaşlatırlar (b1) Otomatisiteyi azaltırlar (b1) Kronik kullanım ile kan basıncını düşürürler GFR   Su ve tuz retansiyonu (nadolol ve tertatolol hariç) Portal ven basıncını  (kardiyoselektif olmayanlar) Bronkokonstriksiyon (b2) Renin salgısında azalma (b1, b2) Lipolizin inhibisyonu (b1, b3) İnsülin enjeksiyonuna bağlı gelişen hipogliseminin normale dönüşünü geciktirirler (b2) Hipogliseminin taşikardi, palpitasyon, titreme gibi ön belirtilerini ortadan kaldırırlar ÇDDL, DDL-k, YDL-k  ATEROJEN b2 uyarı  HİPOKALEMİ Beta blokörler  HİPERKALEMİ Santral etkiler: Uyuşukluk, Bellekte bozulma Dezorientasyon Halusinasyonlar Psikotik depresyon hali UpToDate 13.2 (Nisan 2005) PORTAL HEMODYNAMICS – An understanding of the pathophysiology of portal hypertension is important in a discussion of therapies aimed at reducing portal pressure. Portal pressure is equal to the product of portal venous inflow and resistance to outflow from the portal venous system. Portal venous inflow is controlled by the tone of the mesenteric arterioles. Thus, a decrease in mesenteric arteriolar tone results in increases in portal venous inflow and consequently portal pressure. Outflow resistance from the portal system may be considered as two separate resistances in parallel. The first is due to resistance to flow through the portal vein, liver, and hepatic vein; the second is due to resistance to flow through collaterals from the portal system that independently drain into the systemic circulation. BETA BLOCKERS – Resistance to portal outflow traditionally has been considered a relatively fixed entity. Thus, the goal of pharmacologic treatment has been to decrease portal venous inflow. Non-selective beta blockers (eg, propranolol and nadolol) block the adrenergic dilatory tone in mesenteric arterioles resulting in unopposed alpha adrenergic mediated vasoconstriction and therefore a decrease in portal inflow [4]. At the present time, these are the only drugs recommended for prophylaxis against a first variceal hemorrhage. Although selective beta blockers also reduce portal venous pressure, the effect is not dramatic and their use remains to be validated in large scale clinical trials. The degree of portal decompression achieved by medical therapy is estimated by measurement of the hepatic venous pressure gradient (HVPG). The HVPG is calculated by subtracting the free hepatic venous pressure (which reflects intraabdominal pressure) from the wedged hepatic venous pressure (WHVP, which reflects portal venous pressure). These values are obtained by hepatic venous catheterization and direct measurement of pressure in the hepatic vein (FHVP) and after either wedging the catheter in the end tributaries of a hepatic vein or balloon occlusion of the hepatic vein. Oral or intravenous propranolol produces a 9 to 23 percent decrease in the HVPG [4-8]. This change is mostly due to a reduction in WHVP, which is primarily caused by decreased portal venous inflow secondary to mesenteric arteriolar constriction. At higher doses of propranolol, a decrease in heart rate and cardiac output contribute to a further lowering of portal pressure by decreasing splanchnic blood flow. Propranolol also can prevent the rise in HVPG observed during moderate physical exercise [9]. The degree of portal decompression achievable by a single dose of propranolol is variable; up to 50 percent of subjects show a 10 percent or less decrease in HVPG [6-8]. This lack of response may be due to a concomitant rise in collateral and/or hepatic sinusoidal resistance, or a reflex increment in hepatic arterial flow that prevents wedged hepatic pressures from dropping. The latter mechanism preserves sinusoidal perfusion in the face of decreased portal venous inflow. Many nonresponders at an initial dose may respond to higher doses. Multiple placebo-controlled clinical trials evaluating the use of propranolol or nadolol for primary prophylaxis against variceal hemorrhage have been published [4,10-15]. Comparison of these studies is complicated by the considerable heterogeneity among the patient populations and drug dosages used. Despite the heterogeneity, the following general conclusions can be made from the available data: • During the first year of follow-up (the period of greatest risk of bleeding), patients treated with a beta blocker had a lower risk of variceal hemorrhage than those receiving placebo (0 to 18 percent versus 12 to 30 percent). The benefit with beta blockers was even more pronounced by two years of follow-up. • Beta blockers reduced the risk of first variceal bleeding by 45 to 50 percent compared with placebo. • An overall survival advantage has not been consistently demonstrated. Overall one-year survival ranged from 76 to 95 percent in those treated with beta blockers compared to 66 to 89 percent in controls. However, among those who died, death due to variceal bleeding was less common in the patients treated with beta blockers (approximately 30 versus 50 percent). • Failure of beta blocker to prevent bleeding was associated with younger age, large variceal size, advanced liver failure, and lower doses of propranolol [16]. • Primary prophylaxis in patients with cirrhosis but without varices at baseline does not appear to prevent the development of varices or complications [17]. On the other hand, treatment of patients with small varices reduced the likelihood of progression to large varices and decreased the cumulative probability of variceal bleeding in a placebo controlled trial [18].

Seçicilik İSE MSE F (P.O.) t1/2(h) H/L Asebutolol ß1 + 0,5 3-4 L Atenolol 0,5-0,6 6-9 H Betaksolol 0,9 14-22 Bisoprolol 8-12 Bopindolol - 4-5 Esmolol 8 dak. Karteolol 0,85 6 Labetalol ± 0,3 4-6 Metoprolol Nadolol 0,2-0,5 14-24 Nebivolol Oksprenolol 0,2-0,75 1-2 Penbutolol 5 Pindolol ++ 0,75-1,0 Propranolol 0,25-0,30 3-5 Seliprolol 0,3-0,74 4-12 Sotalol 0,9-1,0 7-16 Tertatolol 0,6 3 Timolol

Beta Blokörler Kardiyoselektivite Daha az bronkokonstriksiyon Daha az periferik vazokonstriksiyon “İnsuline bağlı hipogliseminin normale dönüşünü” daha az geciktirme ve hipogliseminin belirtilerini daha az maskeleme

Seçicilik İSE MSE F (P.O.) t1/2(h) H/L Asebutolol ß1 + 0,5 3-4 L Atenolol 0,5-0,6 6-9 H Betaksolol 0,9 14-22 Bisoprolol 8-12 Bopindolol - 4-5 Esmolol 8 dak. Karteolol 0,85 6 Labetalol ± 0,3 4-6 Metoprolol Nadolol 0,2-0,5 14-24 Nebivolol Oksprenolol 0,2-0,75 1-2 Penbutolol 5 Pindolol ++ 0,75-1,0 Propranolol 0,25-0,30 3-5 Seliprolol 0,3-0,74 4-12 Sotalol 0,9-1,0 7-16 Tertatolol 0,6 3 Timolol

Beta Blokörler Endikasyonları Sempatik sistemi etkileyen ilaçlar Beta Blokörler Endikasyonları Hipertansiyon Anjina pektoris Taşiaritmiler Akut miyokard infarktüsünün tedavisi ve infarktüs sonrası profilaksi Hipertiroidizm Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati (idiyopatik subaortik stenoz) Feokromositoma (a blokörler ile birlikte) Migren (profilaktik) Glokom (kronik açık açılı) Anksiyete Portal hipertansiyon (kardiyoselektif olmayanlar) Bazı konjestif kalp yetmezliği vakaları

Beta Blokörler Yan Etkileri GİS bozuklukları Bronkokonstriksiyon (b2 mimetiklere yanıt vermez. Teofilin kullanılır) Kalp yetmezliği Sinüs bradikardisi, A-V blok Glukoza dayancın bozulması Lipid metabolizmasına olumsuz etkiler Egzersize (atletik) toleransın azalması Periferik kan akımının azalmasına bağlı bozukluklar Kesilme sendromu, rebound SSS depresyonu, belleğin bozulması, halüsinasyonlar, psikotik reaksiyon İmpotens (uzun süreli kullanım) (%20) Hiperkalemi Praktolol: göz-deri sendromu