Psikiyatrik hastalıkların gelişiminde biyolojik etkenler Prof Dr Süheyla Ünal Ünal

Beyin- Zihin Tüm zihinsel süreçler beynin işleyişinden kaynaklanırlar Beyin davranışsal tepkileri yönlendirir Beyin aynı zamanda çevresel etkenler tarafından değiştirilir Psikiyatrik hastalıklar beynin işlev bozukluklarıdır

Gen - Beyin yapılanması Genler ve onların protein ürünleri beynin işleyişini gerçekleştiren nöronlar arasındaki bağlantıların en önemli belirleyicileridir Bu nedenle genler ve özel gen kombinasyonları davranış üzerinde önemli kontrole sahiptirler

Doğum öncesi Doğum sonrası..ergen..yetişkin Nörogenezis DOĞUM Doğum öncesi Doğum sonrası..ergen..yetişkin Nörogenezis ve göç Gliogenezis Sinaptogenezis & LTP Myelinasyon Seçici apopitoz TEMEL YAPILANMA AĞLANMA Slotkin

Korteksin yapılanması

Nöron göçü sorunları Piramidal nöronlarda küçülme ve yoğun paketlenme Kortekste incelme, özellikle II. Ve III. tabakalarda nöron sayısında azalma Dentritik dallanma azlığı Kortikokortikal aberran sinaptik bağlantılar Harrison (1999)

Yanlış ağlanma

Budanma Gelişim sırasında nöronların %50-70’i ölür Neokortekste belirgin bir sinaps kaybı olur. PFK ve hipokampusun ¾ hacmi azalır Spesifik nörotrofik faktörlerden sinyal alan hücreler bu ölümden kurtulabilir

Budanma ve apopitoz Normal Az budanma (otizm) Aşırı budanma(şizofreni) Doğum Çocukluk Ergenlik Yetişkinlik

Gen X Çevre etkileşimi NATURE: Bireyin genetik yapısı tarafından programlanan davranışları NURTURE: Sosyal ve çevresel etkenlerin sonucu olan davranış

Gen X Çevre etkileşimi Genetik yatkınlığın ifadesini bulması bazı çevresel koşullarda gerçekleşir Genetik yatkınlık, olumsuz koşullarda ifadesini daha kolay bulmakta ve yaşamın daha sonraki dönemlerinde bireyin duygu, düşünce ve davranışlarını kalıcı şekilde etkileme gücü kazanmaktadır

Çevre X Gen etkileşimi Davranış ve sosyal etkenler geri bildirim mekanizmaları ile beyni etkileyerek gen ekspresyononu, dolayısıyla nöronların işlevlerini değiştirirler İşlevsel olmayan davranışı öğrenme gen ekspresyonunda değişiklik oluşturur. Böylece “çevreye=nurture“ ait etkiler “yapıda=nature” ifadesini bulur. Kandel 1998

Gen-Çevre Etkileşimi

} Genler nasıl çalışır? DNA mRNA Polypeptides Proteins Impact of transacting and cis-acting factors, Influenced by other enhancers and genes and cell silencers (all made up environments of DNA) Genetic influences Environmental influences and chance effects Gene Expression Transcription Translation Folding }

Gen-Çevre Etkileşimi replication & chromatin assembly chromatin modifications Yaşamı sürdürmek ve gelişmek için de çevresel uyaranlara uygun tepki göstermeyi gerektirir epigenetik mekanizmalar Türün devamı için DNA gereklidir genetik yapı

Epigenetik mekanizmalar Tek bir besin, toksin, mikroorganizma, çevresel maruziyet ya da bir davranış genetik kodu değiştirmeden genin aktive olmasını ya da sessizleşmesini sağlayabilir

Enfeksiyon X psikiyatrik hastalıklar Bakteriler Streptococcus pyogenes Borrelia burgdorferi Treponema pallidum Mycoplasma pneumoniae Bartonella henselae Salmonella typhi Parazitler Toxoplasma gondii Plasmodium falciparum Taenia solium Leishmania donovani

Endojen Retrovirusler Etkinleşme ve dönüşümü Microbe Hormone Mediator DNA 5’LTR Viral Proteins 3’LTR

Erken yaşantılar Erken dönem yaşantılar, epigenetik mekanizmalar aracılığı ile endofenotipi şekillendirerek bireyin kendini-düzenleme kapasitesinin gelişmesinde oldukça önemli role sahiptirler

Erken yaşantılar Annenin bakım verme tutumu, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonu üzerinden hipokampustaki glikokortikoid reseptör öncü geninin ekspresyonunu değiştirmekte ve yaşam boyu devam eden, hatta sonraki kuşaklara da aktarılan endokrin tepkilere yol açmaktadır

Annelik davranışı Doğumdan sonraki 6 gün bebeğe yakın ilgi ve bakım gösterme GR öncülünün metilasyonunu azaltarak GR ekspresyon düzeyini arttırmıştır Hipokampusta GR ekspresyonunun artışı yaşam boyu “strese tepkililiği” azaltır Meaney ve ark

Strese düşük tepki peryodu Schmidt et al

Barr ve ark 2004

Uyaran zenginliği Uyarandan zengin ortamda ratların 6o gün sonra beyin ağırlıklarının %7-10 arttığı, sinaptik bağlantıların %20 arttığı gözlenmiştir

Folik asit yetersizliği Folat DNA metilasyonu için gereklidir Folat ve metionin gibi metil dönorlerinin diyetteki yetersizliğinde global bir hipometilasyon ortaya çıkar

Fakirlik

HASTALIK GELİŞİM SÜRECİ

Hastalıkların fötal kökeni Olumsuz intrauterin olaylar, doğum sonrasında yapısal/işlevsel/homeostatik programlarda kalıcı etki gösterir “Uyumlandırılmış fenotip” Fetusun daha çok yaşama şansı Yetişkin hastalıklarında artmış risk Barker Hipotezi

Hastalığa yatkınlaştırıcı genler 5-HT taşıyıcı genotipi COMT genotipi

Moleküler yapıda değişiklikler

Epigenetik etkiler Wong, et al. Hum Mol Genet 14:R11, 2005

Doğum öncesi stres modeli Newsweek September 27, 1999

Doğum öncesi etkiler

Doğum sırası ve sonrası etkiler Doğum komplikasyonları Perinatal beyin hasarı Doğum sonrası etkiler Anne-bebek ilişkisi Erken dönem travmatik yaşantılar Yetişkin depresyonunda yapılan bir çalışmada çocuklukta kötü davranılmış kişilerin 5-HTT’sinde “s” alleli saptanmıştır (Caspi ve ark 2003)

Ergenlik dönemi Gonadal/adrenal hormonlar, beyin gelişimini ilgilendiren genlerin ekspresse olmasını tetikler Ergenlikte budanma %75 orana kadar artar Ergenlikte budanma ve hormonal etkilerle prefrontal korteksin etkinliği zayıflar

Stresli Yaşam Olayları Stresli yaşam olayları, sürekli olarak yüksek dozda stres hormonlarının salınmasını sağlayarak organizmanın direncini azaltır The Dexamethasone Suppression Test and Suicide Prediction William Coryell, M.D., and Michael Schlesser, M.D.

Hormonal etkenler Hipotiroidi, hipertiroidi Cushing, Addison hastalığı Feokromastoma Premenstrüel dönem Doğum sonrası

Madde kullanımı Madde toksisitesi Madde yoksunluğu

Şizofreni gelişim modeli Etyoloji Beyin yapıları/fizyoloji Beyin kimyası Semptomlar Hastalık Genler Çevre Hipofrontalite Dopamin düzeninde değişiklik Algı ve düşüncede değişiklik Şizofreni

Aşırı ileti geçişi

Aşırı iletinin sonuçları

Oksidatif stres