Sistemik Lupus Eritematozus Prof. Dr. Aşkın Ateş AÜTF Romatoloji Bilim Dalı

Epidemiyoloji Sistemik lupus eritematozus kronik, sebebi bilinmeyen, immünolojik bozukluklarla birlikte birçok organ tutulumu ile karekterize multisistemik otoimmün bir hastalıktır. En sık 16-55 yaş arasında (%65 olgu), %20’i 16 yaş altı, %15’i 55 yaş üstünde görülür. Puberte öncesi ve menapoz sonrasında K/ E oranı 2/ 1 iken doğurganlık çağında K/ E oranı 9-12/ 1’dir.

Etyopatogenez Genetik Hastalığın nedeni kesin bilinmemektedir. SLE patogenezinde genetik ve cevresel faktorlerle birlikte hormonların önemli rolü bulunmaktadır. Bu faktörler, immun toleransın kırılmasına neden olarak endojen antijenlere karşı immun cevabın başlamasına katkıda bulunurlar. Genetik Bazı toplumlarda, ailelerde veya ikizlerde genetik yatkınlığın önemini destekleyen bulgular gözlenmiştir. Tek yumurta ikizlerinde birlikte görülme olasılığı %25, çift yumurta ikizlerinde %5 civarındadır. Aynı ailenin birden fazla bireyinde hastalığın görülme sıklığı %5-12 arasında bulunmuştur.

Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2010.176 Figure 1 Model of SLE-associated genetic variants in the immune response This model is derived from current understandings of important immunological pathways involved in SLE pathogenesis, as highlighted by the identified SLE susceptibility loci. a | Processing and clearance of immune complexes. Environmental triggers that induce apoptosis and release of nuclear antigens can stress phagocytes (including macrophages and neutrophils), causing defective clearance of nuclear antigens. b | TLR–IFN signaling. Environmental triggers including ultraviolet light, demethylating drugs and viruses can yield stimulatory DNA or RNA that activates TLRs, resulting in secretion of type I IFN. c | Signal transduction in the adaptive immune response. Presentation of nuclear antigens to dendritic cells leads to the generation of autoantibodies and immune complexes that amplify both innate and adaptive immune responses. Abbreviations: BCR, B-cell receptor; IFN, interferon; IL, interleukin; SLE, systemic lupus erythematosus; TCR, T-cell receptor; TLR, Toll-like receptor. Deng, Y. & Tsao, B. P. (2010) Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2010.176

SLE-Patogenez İmmun toleransın kaybı, antijenik yükün artması, aşırı yardımcı T hücre aktivitesi, Yetersiz T hücre süpresyonu, T regülatör hücre fonksiyonlarının bozukluğu, T lenfositlerinde sinyal anormallikleri, Th1 immün yanıtın Th2 yönüne kayması ile B hücre aktivitesi, poliklonal B hücre aktivasyonu, nükleer yapılara ve diğerlerine karşı yüksek titrede patolojik otoantikor üretimi, Dolaşımda yüksek miktarlarda immunkomplekslerin varlığı ve artmış kompleman tüketimi gibi anormallikler hastalığın temel immünolojik ve patolojik özellikleridir.

İmmün sistemin yabancı yada self antijenlere karşı savunmasında apopitotik hücrelerin fagozitik hücrelerce uzaklaştırılması (klirensi) fizyolojik bir olaydır. SLE’da apopitotik hücrelerin klirensinin yetersiz olduğu gosterilmiştir. Ulltraviyolenin tetiklediği ve/veya spontan oluşan apopitozun artması, ölü hücre artıklarının dokularda birikimi ve otoantijenlerin bu hücrelerden salınımı ile immün aktivasyonun tetiklendiği görüşü yaygındır. Bu hipoteze göre apopitotik hücre kaynaklı otoantijenlerin makrofajlarca alınmasının artması, T ve B lenfositlere sunumu ile gelişen bir otoimmün süreç, otoimmuniteyi başlatabilmekte ve hastalık gelişiminden sorumlu tutulmaktadır.

LE Hücresi SLE tanısını kuvvetle düşündüren bulgu LE hücresi: İçeriğinde DNA ve immünglobulin olan homojen materyalin (hematoksilen cisimcikler) PML’lerce fagosite edilmesi sonucu oluşur.

SLE Patogenezi Hastalık, semptomlardan önce otoantikorların pozitif olduğu preklinik faz ile başlar ve sonra hastalık için daha spesifik otoantikorlar gelişir, ancak sadece otoantikor varlığının hastalık gelişimi için yeterli olmadığı, genetik ve çevresel faktörlerin de etkin olduğu bildirilmektedir. Oluşan otoantikorların bir kısmı doku hasarına yol acar. Anti-ds-DNA antikorlarının lupus nefriti patogenezinde, Ro ve La antikorlarının fetal kalp hastalığında önemli rolü olduğu gösterilmiştir. Sistemik lupus eritematozusda eritrosit, lökosit, lenfosit trombosit gibi hücrelere karşı gelişen antikorlar (anti-eritrosit, anti-lenfosit, anti-lökosit, anti-trombosit antikorlar) hücre yüzey membranına bağlandığında kompleman aracılığıyla veya antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ile hücre ölümüne ve sitopeniye yol açar.

SLE-Patogenez İmmün komplekslerin dokularda depolanması, kompleman aktivasyonunu ve inflamatuar cevabı başlatır. İnflamatuar hücreler, reaktif oksijen molekülleri, proinflamatuar sitokinler ve koagulasyon kaskadının katılımı ile doku hasarı gerçekleşir. Klinik olarak vaskülit/vaskülopati, seröz zarların inflamasyonu (perikardit, plörit), cilt lezyonları ve glomerülonefrit ile sonuçlanır. Otoimmün ve inflamatuar komponentlere ek olarak endotelial hasar ve antifosfolipid antikorlar ile ilişkili trombofilik durum, çeşitli doku ve organlarda fonksiyon bozukluğuna ve hasara yol acar. Vasküler hasarda hızlanmış aterosklerozisin rolü de gösterilmiştir.

Hormonlar Kontrollerle karşılaştırıldığında SLE’li kadınlarda düşük androjen (testosteron ve DHEA-S) düzeyleri ve yüksek östradiol ve prolaktin seviyeleri saptanmıştır. Oral kontraseptif ve postmenapozal hormon kullanımı veya erken menarş (<10 yaş) SLE riskini arttırdığı gösterilmiştir. Östrojen T helper, B hücreleri ve makrofajları uyarır, Th2 immün yanıta ve otoantikor sentezine yol açar. Androjenler ise immünsüpressiftir. Gebelikte SLE aktivitasyon riski artmıştır. Hiperprolaktinemi lupus alevlenmesine neden olur.

Çevresel faktörler Enfeksiyonlar (virüsler özellikle EBV ve bazı bakteriler) Sigara (%50 risk artışı, anti-dsDNA pozitifliği) Organik çözücüler? Saç boyaları? Trikloretilen ve klorlu organik bileşikler, civa, plastikleştirici sentetik kimyasal maddeler (fitalatlar ve bisfenol A) Pestisitler (2 kat risk artışı) Silika maruziyeti (5 yıldan uzun süre maruziyette 5 kat risk artışı) Ultraviyole ışınları (UVB)

Çevresel faktörler-ilaçlar İlaca bağlı lupus Prokainamid, hidralazin, D-penisillamin, difenilhidantoin, izoniyazid ve TNF inhibitörleri ANA pozitifliği ve en az 1 klinik bulgu gelişir. İlacın bırakılması ile düzelir. Klinik bulgular çoğu olgu hafiftir ve kendini sınırlar. Klinik bulgular ateş, miyalji, raş, artrit ve serozit şeklinde görülür. Anti-histon antikor pozitifliği >%95, kompleman düşüklüğü ve anti-DNA antikorları nadir görülür (IFN-α ve anti-TNF ajanlar hariç)

Çevresel faktörler-Nütrisyonel faktörler ve sosyoekonomik durum Antioksidan ve vitamin D düzeylerinde düşüklük (aktif inflamasyon, steroid kullanımı, yetersiz alım, güneşten korunma ve güneş koruyucu kullanımına bağlı olabilir) Kimyasal gıda ve katkı malzemeleri ile yonca filizi içindeki tartrazine ve L-canavanine hastalık riskini arttırdığı gösterilmiştir. Düşük sosyoekonomik durum ( yoksulluk, eğitimsizlik, tıbbi bakıma uyumsuzluk, sosyal destek eksikliği gibi risk faktörleri) hastalık insidansı, şiddeti ve mortalite ile ilişkili bulunmuştur.

Klinik Bulgular 1. Genel Semptomlar Halsizlik, yorgunluk, ateş ve kilo kaybı gibi spesifik olmayan genel yakınmalar, hastalığın başlangıcında ve aktivasyon dönemlerinde belirgindir, beraberinde cilt, eklem veya diğer hastalık bulgularının varlığı tanıyı kolaylaştırır. Hastaların yaklaşık %80’inde ateş vardır, genellikle hastalık aktivasyonunun habercisidir ve uygun tedavi verilinceye kadar devam eder.

2. Kas-İskelet Sistemi Bulguları Eklem bulguları genellikle poliartiküler, simetrik, gezici artralji (% 90) veya poliartrit (% 70) şeklindedir ve çoğunlukla ilk semptomdur. Proksimal interfalangiyal ve metakarpo-falangiyal eklemler, el bileği, dirsek ve ayak bileklerini etkiler. Artrit sıklıkla geçicidir, bazen kronikleşebilir ama eroziv değişiklikler genellikle bulunmaz. Miyalji hastalığın başlangıcında hastaların 1/3’ünde bulunur. Hastalığa veya tedaviye bağlı olarak, daha çok kortikosteroid kullananlarda eklem ağrısı ile kendini gösteren aseptik kemik nekrozu en çok kalça, omuz ve diz eklemlerini tutar.

JACCOUD ARTHROPATHY Metakarpofalangeal ve PIF eklemleri, el bileği ve diz eklemlerini etkileyen kronik artrittir (%5 sıklık). Şiddetli olgularda tipik ulnar deviasyon ve subluksasyon ile RA’e benzerlik gösterir. Sinovite bağlı değil, kas güçsüzlüğü ve ligament laksisitesine bağlı gelişir, RA’daki tipik erozyonlar görülmez.

Cilt Lezyonları Eklem semptomlarından sonra en sık cilt bulguları (%85) görülür. Histolojik olarak lupusa spesifik ve spesifik olmayan lezyonlar bulunur. Spesifik olanlar; a. Akut, b. Subakut ve c. Kronik olarak sınıflandırılır. a) Akut cilt lezyonları Malar raş: En karakteristik akut cilt lezyonu malar raş olup yüzde, burun sırtında ve yanaklar üzerinde lokalize hafif bir pembelikten belirgin kırmızılığa kadar değişen eritemdir, yerleşim şekline göre kelebeğe benzetilen bu görünüm, kelebek raş olarak da bilinir. Nazolabiyal kıvrımlar korunur, hastalığın başlangıcında % 50 olguda görülür, genellikle skar ve pigmentasyon bırakmadan geçer, güneş ışınlarına maruziyet ile artış gösterir.

Akut cilt lezyonları b. Subakut Kutanöz Lupus Güneş duyarlılığı (fotosensitivite) hastaların % 50-60’ında saptanır, güneş ışınları ile cilt lezyonlarında artış yanında sistemik bulgularda da artış görülebilir. Hastaların güneşten korunması gereklidir. b. Subakut Kutanöz Lupus Subakut kutanöz lupus, genellikle omuzlarda, boyunda ve göğüs üst bölgesinde ve sırtta simetrik yerleşimli, yüzeyel, skarlaşma göstermeyen, güneşe duyarlı eritematoz, karakteristik olarak anüler lezyonlardır . Anti-Ro (SS-A) antikor sıklıkla pozitifdir.

c. Kronik cilt lezyonları Diskoid lezyonlar SLE klinik tablosunda kronik bir cilt bulgusu olarak bulunabildiği gibi (%10-15), SLE bulguları olmaksızın tek başına cilt lezyonu olarak da gelişebilir. Diskoid lezyon baş-boyun bölgesinde, yüzde, saçlı deride ve dış kulakta tek veya birden fazla lezyon şeklinde görülebildiği gibi, gövdenin üst kısmında ve ekstremitelerde de yaygın olarak bulunabilir. Lezyon oldukça iyi sınırlanmış, ciltten kabarık, morumsu, eritematöz maküller veya plaklar şeklinde başlar, akut safhada ödemlidir. Lezyon geliştikçe üzeri cilde yapışık skuamla örtülüdür, genellikle pigment kaybı ile birlikte santral atrofi bırakarak iyileşir ve saçlı deride ve sakal bölgesindeki lezyonlar kalıcı alopesiye yol açar.

Kronik cilt lezyonları Pannikulit (Lupus profundus): Başlıcaları pannikulit ve vasküler lezyonlardır. SLE’de nadir görülen pannikulit tekrarlayıcı nodüler non-supüratif pannikulit veya lupus profundus şeklinde olup derin lokalizasyonlu, değişik büyüklükte, sınırları belirgin, sert kıvamlı bazan hassas subkutan nodüllerdir. Bazen yüzeyinde cilt değişikliği görülebilir. Genellikle ekstremitelerde veya kalçada yerleşir.

B.Spesifik Olmayan Lezyonlar Diğer cilt bulguları arasında telenjiektazi, Raynoud fenomeni, tırnak çevresinde (periungual) ödem, kızarıklık ile vaskülite bağlı livedo retikularis, palpabl purpura, ürtiker, uçlarda hemoraji, ülser ve gangren gibi vaskulitik cilt lezyonları görülebilir. Büllöz lezyonlar nadir görülür. Alopesi, lupusda sık görülen bir bulgudur, diffüz veya yama tarzında görülür. Hastalığın alevlenmelerinde saç kaybı artar, hastalık aktivitesi kontrol altına alındığında saç yeniden büyüme gösterir. Skar bırakan diskoid lezyon bölgelerinde alopesi kalıcı bir bulgudur. Mukozal ülserler sıklıkla ağızda daha az vajende ve nadiren septum nazide bulunur, vaskülite bağlı geliştiği bildirilmiştir. Oral ülserler sert ve yumuşak damakta değişik büyüklükte görülür, derinleşebilir, nadiren septum perforasyonu gelişir. Ülserler genellikle semptom vermez, muayene sırasında bulunur.

LUPUS BAND TESTİ Direkt immünfloresan yöntem ile gösterilebilen immünglobulin (IgG,IgM ve IgA ) ve komplemanın (C3) dermal-epidermal birleşme yerinde depolanmaları, immün komplekslerin dokuda varlığını gösterir, cilt lezyonu olmayan bölgelerde de görülebilen bu karakteristik bulgu “lupus band testi” olarak adlandırılır.

Serozite Lupusda seröz membranlardan plevra, perikard, seyrek olarak da periton inflamatuar bulgular gösterir. Plörezi ve plevral effüzyon: Plevra tutulumu hastaların %30-60’ında bulunur. Plevrada sıvı miktarı azdır, sıklıkla bilateraldir, nadiren büyük miktarlara ulaşır. Plevra sıvısı sıklıkla eksuda niteliğindedir . Perikardit ve perikardiyal effüzyon: Plöreziden daha az sıklıkta ortaya çıkar (% 20-30). Tanı göğüs ağrısı ve perikardiyal frotman bulgusu ile mümkündür, ancak asemptomatik veya sessiz olgular da görülebilir. Klinik bulgu olmadan ekokardiyografide perikardiyal sıvı saptanabilir. Adeziv kronik perikardit ve kalp tamponadına neden olacak kadar sıvı birikimi çok nadirdir. SLE’da periton inflamasyonu klinikte sık görülmez, akut seyirli bulantı, kusma, yaygın karın ağrısı olan hastalarda düşünülebilir. Asit, peritonitli olguların %11’inde bildirilmiştir.

Pulmoner Bulgular Pulmoner parankim değişiklikleri hastaların % 10-20’inde saptanmıştır. Hastalarda interstisiyel pnömoni, pulmoner vaskulit (emboli,hemoraji), interstisyel fibrozis ve fibrozise sekonder pulmoner hipertansiyon görülebilir. Lupusta interstisiyel pnömoni (akut ve kronik form, mortalite yüksek, immünsüpressif tedavi gerekir).Akut formda ateş, dispne, öksürük, radyografide infiltrasyon ve çoğu zaman plevral sıvı vardır. Kronik lupus pnömonisi, diffüz interstisyel akciğer hastalığıdır. Kuru öksürük, efor dispnesi semptomları ile akciğer kaidelerinde raller bulunur. Pulmoner interstisyel fibrozise sekonder olarak pulmoner hipertansiyon gelişebilir. Pulmoner hemoraji çok nadir görülür, ancak mortalite riski yüksektir. Pulmoner emboli: Bu hastalarda anti-fosfolipid antikorlar pozitif olabilir. Pulmoner hipertansiyon pulmoner vaskülit, tekrarlayan tromboemboliler, interstisyel fibrozis gibi nedenlerle gelişir, nadir görülür, prognozu kötüdür. Büzüşen akciğer sendromu hastaların diyafram hareketlerinin bozulması ve solunum kaslarının zayıflığından kaynaklanan nadir bir durumdur. Nefes darlığı semptomu vardır. Parankim patolojisi bulunmaz.

Kardiyo-vasküler Bulgular Sistemik lupus eritematozusta kalbin her üç tabakası da çeşitli derecelerde hastalığa katılır. Miyokard tutulumu perikarditten daha az sıklıktadır. Miyokardit (%5-10) ekseri ateş, iletim bozuklukları ve kreatin kinaz yüksekliği ile kendini gösterir. Açıklanamayan taşikardi, dispne miyokarditi düşündürmelidir, daha nadir olan ağır miyokarditte galo ritmi, ağır kalp yetmezliği bulguları ve aritmiler (PR uzaması, fibrilasyon veya flatter) görülebilir. Endokardit: Kapak tutulumu sıktır, diffüz kapakta kalınlaşma ve verrüköz vejetasyonlar görülür ve buna Libman Sacks endokarditi adı verilir. Verrüköz lezyonlar, 3-4 mm genişlikte ve kalbin her bölgesine yerleşir, kalbin sol tarafında daha sıktır. Trans özafagiyal EKO verrülerin gösterilmesinde yardımcı olabilir. Lupusda valvuler kalp hastalığı genellikle mitral veya aort kapaktadır. Endokardit antifosfolipid antikorlarla sık birliktelik gösterir. Koroner vaskülit nadirdir.

Böbrek Bulguları Hastaların >%70’i, hastalıklarının bir döneminde böbrek hastalığına sahiptirler. Lupusa bağlı böbrek tutulumunu değerlendirmede; Ödem, hipertansiyon, idrar miktarı, idrarda renk değişikliği önemlidir. Mikroskobik olarak büyük büyütmede >5 ya da daha fazla eritrosit, hematüri varlığına işaret eder. Mikroskobik hematüri veya piyüri ve silendirler (eritrosit, tübüler, granüler) veya proteinüri bulunur. SLE sınıflama kriterlerine (ACR) göre 24 saatlik idrarda proteinüri miktarı > 500 mg olmalıdır. Böbrek tutulumunun laboratuvar değerlendirilmesi kapsamında elektrolitler (sodyum, potasyum, kalsiyum, magnezyum, fosfat gibi), albumin ve kolesterol düzeyleri, kreatinin, tam idrar analizi, 24 saatlik idrar analizi, anti-dsDNA ve kompleman düzeyleri incelenmelidir.

Böbrek biyopsisinin Renal aktiviteyi değerlendirmek, Prognozu belirlemek ve tedaviye yön vermekte altın standart kabul edilmektedir. İnflamasyon (aktivite) ve kronikleşme (kronisite) hakkında bilgi verir. Aktivite bulguları tedavi ile geriye dönebilir, kronisite bulguları ise geriye dönüşümsüzdür.

LUPUS NEFRİTİ WHO KLASİFİKASYONU Class I Class IIa Class IIb Class III Class IV Class V Class VI Normal IF/EM’de mezengial depozitler Mezengial hiperselülarite Fokal, segmental proliferatif GN Diffüz proliferatif GN Membranöz GN Glomerüloskleroz (inflamasyonsuz) Diğer: tübülointertisiyel nefrit

NÖROPSİKİYATRİK TUTULUM Baş ağrısı Serebrovasküler hastalık: Serebral tromboembolik olaylar iskemik inme ve/veya geçici iskemik atak yada parezilerle ortaya çıkabilir. Serebral vaskülit ise nadirdir. Serebral diffüz vaskülitte yüksek ateş, baş ağrısı ve konfüzyon görülür. Menenjizm bulguları, konvülziyonlar ve psikoz eklenebilir, tedavi edilmezse fatal olabilir. Kognitif fonksiyon bozukluğu: Düşünme ve anlatımda güçlük, konfüzyon hissi, yorgunluk, hafıza bozukluğu ile kendini gösterir. Psikoz, depresyon (%20-40) Akut konfüzyonda dikkat azlığı ile şuur bulanıklığında dalgalanmalar gözlenir. Organik beyin sendromunda hafıza, algılama ve uyum bozuklukları, hesap yapamama ve deliryum görülebilir. Nöbetler (%15-20): çoğu tek izole olaylardır, tekrarlayan nöbetler (epilepsi) az sıklıktadır. Kore: SLE’da en sık görülen hareket bozukluğu olup irreguler, istemsiz hareketlerdir. Kraniyal ve periferik nöropatiler ( hastaların % 10’unda motor, sensoriyal veya miks tip). Kraniyal nöropatiler; görme bozuklukları veya kaybı, papil ödemi, nistagmus veya pitoz bulguları, işitme kaybı, çınlama, vertigo veya facial paralizi ile ortaya çıkabilir. Transvers miyelit nadirdir.

Gastrointestinal Sistem Bulguları Lupus hastalarında spesifik olmayan gastrointestinal semptomlar görülür. İştahsızlık, bulantı, kusma ve abdominal ağrı, periton inflamasyonuna (aseptik peritonit), barsağın vasküler hastalığına (mezanterik vaskülit) veya ilaç tedavilerine (NSAIİ ve kortiko- steroid) bağlı gelişebilir. Mezanter vaskülit intestinal iskemi-infarktüs veya perforasyona kadar ilerliyebilir. Otoimmün hepatit ve pankreatit nadirdir. Göz tutulumu Keratokonjonktivitis sikka (en sık), retinal vaskülit ve kanama, retinal arter ve ven tıkanıklığı, optik nörit, steroide bağlı glokom, antimalaryallere bağlı makülopati

Hematopoetik ve Lenforetiküler Sistem Bulguları Anemi en sık bulgudur ve hastalık aktivasyonu ile belirginleşir. Anemi nedenleri ; normokrom normositer kronik hastalık anemisi, hipokrom mikrositer demir eksikliği anemisi (ilaçlara bağlı gastrointestinal sistem kanama, beslenme bozukluğu gibi nedenlerle), otoimmün hemolitik anemi, eşlik eden pernisyöz anemi (megaloblastik) olabilir. Hemolitik anemi (Coombs testi pozitif) hastaların <% 10’unda görülür. Trombositopeni (<100.000/mm3) ve lökopeni (<4000/mm3) ve belirgin lenfopeni (<1500/mm3) vardır. Lenfadenopati ve splenomegali görülür.

İmmunolojik testler Antinükleer Antikor (ANA): Nukleus/nukleolus/sitoplazmadaki çeşitli protein-nükleik asitlere karşı antikor varlığını gösteren bir otoantikor ailesidir. Otoreaktif antikorlar nükleer antijenlerle sınırlı değildir, nükleus dışında olan sitoplazmadaki yapılara karşı da gelişebilir. Hastada kuvvetli klinik şüphe varsa, tanıyı destekleyen en iyi tarama testi ANA tayinidir. ANA hastaların %95-98’inde pozitifdir, ancak SLE için spesifik değildir. Sağlıklı insanlarda ANA Titresi 1:40 titre % 20-30 1:80 titre % 10-12 1:160 titre % 5 1:320 titre % 3 Serum Kompleman Proteinleri: Düşük düzeyde hemolitik kompleman komponentleri (C3 ve C4 değerleri) hastalık aktivitesine işaret eder, özellikle lupus nefritini yansıtır. Hipokomplamentemi ile birlikte anti ds-DNA antikor pozitifliği nefritin varlığı açısından uyarıcıdır.

ANA boyanması- İndirek Floresan Antikor testi (IFA) Resim . HEp-2 hucrelerinin substrat olarak kullanıldığı ANA (IFA) pozitifliklerinde gozlenen boyanma şekilleri; A- homojen, B-nükleer memran proteini, C-homojen/periferik, D-benekli, E-sentromer, F-nukleer noktalı + ++ +++ ++++

SLE’da patojenik otoantikorlar, sıklığı ve olası klinik ilişkileri

TANI: Sistemik Lupus Eritematozus ACR 1997 Sınıflandırma Kriterleri Tanı için ≥ 4 / 11 kriter gerekli

-2012

Antifosfolipid antikor sendromu Antifosfolipid antikor sendromu (AFS) tekrarlayan tromboz (arteriyel ve venöz), gebelik komplikasyonları ve kalıcı yüksek titrede antifosfolipid antikorlarının eşlik ettiği sistemik otoimmün bir hastalıktır. Primer antifosfolipid sendromu % 55 Sekonder antifosfolipid sendromu % 40 Katastrofik antifosfolipid sendromu % 1 Cerverge R, et al. Arthritis Rheum 2002;46:1019-27

LUPUS ANTİKOAGÜLAN TESTİ Laboratuvar testleri LUPUS ANTİKOAGÜLAN TESTİ 1. Fosfolipid bağımlı koagülasyon testlerinde uzama Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) Russel viper venom pıhtılaşma zamanı 2. Testlerde uzama varsa hasta plazması normal plazma ile karıştırıldığında testin normale dönmemesi Fosfolipid eklendiğinde ortamdaki antikorların bağlanması ile testin normale dönmesi Brandt JT, et al. Thromb Haemost 1995;74:1185-90

Antikardiyolipin antikorları Konvansiyonel ELISA ile IgG, IgM ve IgA izotipleri tayin edilir. Sonuçlar IgG için GPL, IgM için MPL ve IgA için APL ünitesi ile ifade edilir. IgG-AKA sıklıkla tromboz ile ilişkilidir. <20 Düşük titre 20-80 Orta titre >80 Yüksek titre Antikardiyolipin antikorları % 80 Lupus antikoagülanı % 20 AKA + LA % 60 OLGUDA POZİTİFDİR Lakos G, et al. Arthritis Rheum 2012;64:1-10

Anti-β2 glikoprotein I antikorları Fosfolipid bağlayan protein olan β2-GPI’e karşı oluşan antikorlar ELISA ile IgG, IgM ve IgA izotipleri ile tayin edilir. IgG-anti-β2-GPI antikorları tromboz için yüksek risk taşır. Kriterlere Dahil Olmayan aPL Antikorları Β2 glikoprotein I IgA antikoru Antikardiyolipin IgA antikoru Protrombin antikorları Fosfatidil serin antikorları Fosfatidil kolin antikorları Lakos G, et al. Arthritis Rheum 2012;64:1-10

Güncellenmiş Sapporo antifosfolipid sendrom sınıflandırma kriterleri KLİNİK KRİTERLER 1 Vasküler tromboz Herhangi bir doku veya organda bir veya daha fazla sayıda venöz, arteriyel ya da küçük damar trombozu 2 Gebelik morbiditesi 1. 10. gebelik haftasında veya sonrasında bir veya daha fazla sayıda morfolojik olarak normal olan fetüsün kaybı (USG veya muayene ile sağlıklı olduğu belgelenen) 2. 34. gebelik haftası öncesinde eklampsi, ciddi pre-eklampsi veya plasental yetmezlik bulguları nedeniyle bir veya daha fazla sayıda morfolojik olarak normal prematüre yenidoğan olması 3. 10. gebelik haftasından önce üç veya daha fazla açıklanamayan spontan abortus (maternal anatomik veya hormonal anormalliklerin ve anne-babadaki kromozomal nedenlerin dışlanması) Miyakis S, et al. J Thromb Haemost 2006;4:295-306

Güncellenmiş Sapporo antifosfolipid sendrom sınıflandırma kriterleri LABORATUVAR KRİTERLERİ Plazma lupus antikogülan testinin en az 12 hafta arayla Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Birliği kriterlerine göre en az 2 kez tayin edilmesi Serum veya plazmada antikardiyolipinlerin (IgG ve/veya IgM izotipi) 12 hafta arayla standart ELISA ile en az 2 kez orta veya yüksek titrede (>40 IgG veya IgM fosfolipid ünitesi veya titre >99. persantil) tayin edilmesi Serum veya plazmada anti-β2-GPI antikorlarının (IgG ve/veya IgM izotipi) en az 12 hafta arayla standart ELISA ile en az 2 kez ölçülmesi (titre >99. persantil) KESİN ANTİFOSFOLİPİD SENDROM TANISI İÇİN BİR KLİNİK VE BİR LABORATUVAR KRİTER GEREKLİDİR Miyakis S, et al. J Thromb Haemost 2006;4:295-306

Klinik bulgular EN SIK GÖRÜLENLER (>% 20) AZ SIKLIKTA GÖRÜLENLER (<% 10) Venöz tromboembolizm Trombositopeni Düşük veya fetal kayıp İnme veya geçici iskemik atak Migren Livedo retikülaris Epilepsi Vasküler demans Korea Retinal arter veya ven trombozu Amarozis fugaks Pulmoner hipertansiyon Bacak ülserleri Dijital gangren Osteonekroz AFS nefropatisi Mezanter iskemi ORTA SIKLIKTA GÖRÜLENLER (% 10-20) Kalp kapak hastalığı Pre-eklampsi veya eklampsi Prematüre doğum Hemolitik anemi Koroner arter hastalığı NADİR GÖRÜLENLER (<% 1) Adrenal hemoraji Transvers miyelit Budd-Chiari sendromu Ruiz-Irastorza G, et al. Lancet 2010;376:1498-509

Tedavi Erken fetal kayıpları ve antifosfolipid antikor pozitifliği olan gebelerde düşük doz aspirin (100mg/gün) ve düşük molekül ağırlıklı heparin verilmesi önerilmektedir. Antifosfolipid antikorları pozitif olan ve tromboz öyküsü olan SLE’li hastalarda INR 2-3 olacak şekilde antikoagulasyon (oral warfarin tedavisi gibi)

SLE tedavisinde immünsüpresif ajanlar KORTİKOSTEROİDLER Hafif-orta şiddetli olgularda (artrit ve plörezi) 5-10 mg/gün prednizolon Orta şiddetli olgularda 10-30 mg/gün (0.5 mg/kg/gün) prednizolon Şiddetli olgularda (lupus nefriti, akut pulmoner hemoraji, transvers miyelit, SSS tutulumu) 3 gün süreyle 1000 mg/gün metilprednizolon, takiben 1 mg/kg/gün oral prednizolon ANTİMALARYAL İLAÇLAR Hafif-orta şiddetli hastalıkta (raş, artrit, plörezi) hidroksiklorokin <6.5 mg/kg/gün veya klorokin <3 mg/kg/gün KS’ler doğal ve kazanılmış immun yanıtların baskılanması ve PG ve sitokinlerin sentezini azaltarak geniş immünsüpressif etkilere sahiptir.SLE’de kısa sürede hastalık aktivitesinin baskılanmasında en önemli ve etkili tedavi seçeneğidir. Ultraviyole ışığından korunmak icin, geniş kenarlı şapkalar ve uygun giysiler giyilmeli. Guneş ışınlarının kuvvetli olduğu saatlerde dışarı cıkmamalı. Ultaviyole B koruyucu faktor (>15) iceren kremler kullanılmalı. Topikal KKS’ler mukokutanöz bulguların lokal tedavisinde kullanılır. AZATHIOPRİN Lupus nefritinde idame tedavisinde, böbrek dışı tutulumlarda steroid dozunu azaltmak amacıyla

Antimalaryal ilaçlar SLE’li hastalarda hidroksiklorokin kesildiği zaman daha sık (2.5 kat), erken dönemde ve şiddetli (nefrit ve vaskülit) hastalık alevlenmesi olduğu (6.5 kat fazla), ilaca devam eden grupta ise major alevlenme sıklığının % 57 daha az görüldüğü saptanmıştır. Bu nedenle, remisyon sağlandıktan sonra hidroksiklorokine devam edilmesi önerilir. Ancak, idame dozunun belirlenmesine ihtiyaç vardır. Hidroksiklorokin tedavisi ile lupus nefritinin seyrinin ve sağkalımın daha iyi ve hasarın daha az olduğu; tromboembolik komplikasyonların ve kardiyovasküler riskin de azaldığı gösterilmiştir. Fessler BJ et al. Arthritis Rheum 2005;52:1473-1480

SLE tedavisinde immünsüpresif ilaçlar METHOTREXATE İnatçı cilt ve eklem bulgularının tedavisinde steroid dozunu azaltmak amacıyla SİKLOFOSFAMİD Lupus nefriti indüksiyon tedavisinde ve transvers miyelit, şiddetli retinal vaskülit, pulmoner hemoraji ve ağır sistemik vaskülitte MİKOFENOLAT MOFETİL KALSİNÖRİN İNHİBİTÖRLERİ Siklosporin membranöz nefropati ve otoimmün hemolitik anemide, takrolimus membranöz nefropatide etkili İNTRAVENÖZ İMMÜNGLOBÜLİN Dirençli sitopeniler, özellikle otoimmün hemolitik anemi ve trombositopeni

Dirençli hastalarda B hücre hedefli biyolojik ajan tedavileri Son yıllarda üzerinde önemle durulan yeni tedavi seçenekleridir. B hücre yüzey moleküllerine (CD20 ve CD22) karşı geliştirilen mAb’larla B hücrelerin ortadan kaldırılması Rituximab (anti-CD20 kimerik monoklonal antikor) B hücre sağkalım faktörlerinin (BLyS ve APRIL) inhibisyonunu sağlayan tedavi ajanları Belimumab (Anti-BLyS monoklonal antikor)