Genel Farmakoloji İlaç: Tanımı, kaynakları, formları, veriliş yolları Ongun Onaran İlaç: Tanımı, kaynakları, formları, veriliş yolları Farmakokinetik Farmakodinamik

Perifer Kompartmanlar Dolaşım Sistemi MK Absorbsiyon (emilim) Eliminasyon (atılım) Distribüsyon (dağılım) Perifer Kompartmanlar

C = D V D V C V V = D C [m] [m / V] V C D C = V = [m] [m / V] Vd D

1 g 200 mg / ml Vd = 5 l 1 g 20 mg / ml Vd = 50 l

1 g 1 mg / ml Vd = 1000 l MK PK 1 PK 2

1 2 Basit Difüzyon Denge

1 2 Daha az Basit Difüzyon Denge

Basit böbrek modeli = Diyaliz Makinası D m D t  DC İdrar D m D t  -k C (t) diyaliz membranı MK 1 Vd d m d t = -k C (t) C (t) m (t) d C d t = -ke C = C (t) DC C (t) = 0 i

h (t) D P  h d h d t = -k h

C(t) = S e = -ke S e C(0) = S e = S C(t) = C0 e C0 = C(t) = e d C d t -ke C C C(t) = S e -ke t = -ke S e -ke t d C d t C(0) = S e = S C(t) = C0 e -ke t C0 = D Vd C(t) = e -ke t D Vd

C(t) D Vd C0 C(t) = C0 e -ke t t

C(t) D Vd C0 ke ke C(t) = C0 e -ke t t

C/C0 = e -ke t C(t) C0 1 t1/2 t t1/2 t1/2 t1/2

C/C0 = e -ke t C(t) C0 1 t1/2 t

C(t) = a t + C0 t

= e Cr = e -ke t1/2 ln1 – ln2 = -ke t1/2 -ln2 = t1/2 ln2 = ke

%50 %25 %13 %6 %3 t 1 2 3 4 5

B’nin böbreği A’dan daha mı iyi çalışıyor C(t) B’nin böbreği A’dan daha mı iyi çalışıyor ? A B t

%2.5 Azalma %5 Azalma 40 L 40 mg 20 L 20 mg 1 mg/L 1 mg/L 0.975 mg/L 1 mg/dk 0.95 mg/L %2.5 Azalma %5 Azalma

C(t) Klerens = (Vd ke ) CLA= CLB A B t

Basit böbrek modeli = Diyaliz Makinası d m İdrar -k C = (t) d t d m d t = -k C (t) 1 Vd diyaliz membranı MK Klerens k Vd = ke C (t) m (t) d C d t = -ke C = C (t) DC C (t) = 0 i

D Vd ke C(t) = e t1/2 = ln2 / ke Vd ke CL= d C -ke t D -ke C = d t Vd Eliminasyon için çözüm d C d t = -ke C Birinci derece lineer kinetik D Doz [M] Vd Sanal dağılım hacmi [V] ke Eliminasyon hız sabiti [T]-1 t1/2 = ln2 / ke Eliminasyon yarı zamanı [T] Vd ke CL= Klerens [V/T]

Karaciğerden Eliminasyon (enzim kinetiği) P E S v Km Vmax d S d t = Vmax S S + Km

Karaciğerden Eliminasyon (enzim kinetiği) d C d t = Vmax C C + Km 1. derece kinetik 0. derece kinetik nonlinear kinetik d C d t = Vmax Km C Km C < d C d t = Vmax Km C >

Vd D(t) = D0 e -ka t D 1 - e -ka t f(t) = - e -ka t 1 ( ) D Vd C(t) =

( ) e Vd = 100 L D = 100 mg (p.o.) 1 mg/ml 0.75 mg/ml  C(t) D 1 - -ka t 1 ( ) D Vd C(t) 

( ) e Vd = 100 L D = 100 mg (p.o.) 1 mg/ml 0.75 mg/ml f = 0.75 = C(t) - e -ka t 1 ( ) D Vd C(t) = f

D Vd ke ka f Vd CL= t1/2 = ln2 / ke 0  f  1 Doz [M] Biyoyararlanım (birimsiz) 0  f  1 Vd Sanal dağılım hacmi [V] ke Eliminasyon hız sabiti [T]-1 Vd CL= [V/T] t1/2 = ln2 / ke [T] ka Absorbsiyon hız sabiti [T]-1

1 a e 2 d C1 d t = va1 + v21 - v12 - v1e

a e va1 v1e ( ) 1 d C = d t e e - = ke C = - 1 D Vd Ca(t) f D Vd dCa f -ka t 1 ( ) D Vd Ca(t) = f e -ka t D Vd dCa = f d t ka

1 a e f d C D ka e -ka t - ke C = d t Vd

1 a e C(t) = e -ke t D Vd f ka ke - -ka t

e Cmax tmax f ka D C(t) C(t) = Vd - ke ) ln ( / tmax = ka ke - f ke D -ke t D Vd f ka ke - -ka t C(t) Cmax tmax = ka ke ln ( / ) - tmax Cmax = D Vd f ka ke - t

f = ?? Cmax Vd = 100 L D = 100 mg (p.o.) 0.77 mg / ml C(t) f ke D Cmax ka ke - f = ?? t

I.V. P.O.

 e  e dt EAA = D Vd f ka ke - D f ka ke - Vd f D ka ke - Vd 1 -  e -ke t D Vd f ka ke - -ka t e -ka t D f ka ke - - ke t Vd f D ka ke - Vd 1 - EAAp.o. = D f Vd ke

 e  e dt EAA = D Vd D - Vd ke D - Vd ke 1 - EAAi.v. = D Vd ke -ke t  e -ke t D Vd D e - ke t - Vd ke D - Vd ke 1 - EAAi.v. = D Vd ke

EAAp.o. EAAi.v. f = D Vd ke f D Vd ke

C(t) MTK MEK Terapötik Pencere t

100 50 150 50 100 150 200 250 75 175 87.5 187.5 93.8 193.8 Css 96.9 196.9 98.4 198.4 99.2 199.2 99.6 199.6 99.8 199.8 99.9 199.9 100.0 200.0 100.0 200.0

50 37.5 87.5 65.6 115.6 86.7 136.7 102.5 152.5 114.4 164.4 123.3 173.3 130.0 180.0 135.0 185.0 138.7 188.7 141.6 191.6 143.7 193.7 145.2 195.2 50 100 150 200 250 Css

250 200 Css 150 100 50

İ.V. İnfüzyon 1 a e d C d t = va1 - v1e d C d t = Dt - ke C Vd

d C Dt ke C = d t Vd Dt ke Css = Vd Dt ke Css = Vd Dt ke Css = Vd Dt İ.V. İnfüzyon d C d t = - Dt Vd ke C = - Dt Vd ke Css = Dt Vd ke Css = Dt Vd ke Css = Dt CL Css

Cterapötik = 1 mg / l Dt = 240 mg / gün M = 50 Kg Vd = 2 l / Kg Vd = 100 l Clb = 10 l / h Clk = 5 l / h Clb = 0.2 l / h . Kg Clk = 0.1 l / h . Kg Cterapötik = 1 mg / l ClT = 15 l / h Dt = 15 x 1 mg / h Yarıya düşen böbrek Cl Dt = 240 mg / gün Dt = 360 mg / gün

A + R AR t 4 8 12 16 20 2 6 10 14 Dakika mN 37C Su 4 8 12 16 20 -7 -6 2 6 10 14 Dakika mN 0.1 mM 3.16 mM 0.32 mM 1 mM 10 mM 31.62 mM 100 mM 316.2 mM 1000 mM t 37C Su 4 8 12 16 20 -7 -6 -5 -4 -3 Log [A] mN A + R AR

Kd  Disosiyasyon denge sabiti A + R AR k2 k1[A][R] = k2[AR] Denge d[AR] dt = k1[A][R] - k2[AR] [A][R] [AR] = k1 k2 = Kd Kd  Disosiyasyon denge sabiti [AR] = Rt [A] [A] + Kd 1 / Kd  Afinite (K) Rt = [R] + [AR] [R] = Rt - [AR]

= [A] Rt [AR] [A] + Kd Kd Rt Rt [A] [AR] [AR] log[A] log Kd 5 10 15 20 5 10 15 20 25 30 35 [A] [AR] -3 -2 -1 1 2 3 [AR] log[A] Kd log Kd

= [A] Ymax Y [A] + EC50 pD2 = Yanıt log EC50 Potens log[A] Maximum -3 -2 -1 1 2 3 Yanıt log[A] log EC50 = pD2 Potens

Y = M [A] [A] + K Y log[A] Y log[A]

A B Yanıt log[A]

Stephenson’un Reseptör kuramı = e [AR] O [AR] = Rt [A] [A] + Kd s = e Rt O Y = f(s) Y s Bağlanma [AR] log[A]

e [AR] f(s) e = 0.5 e = 5 Y s s = Y Y Y log[A] Rt=10 100 log[A] log[A] Bağlanma [AR] log[A] Rt=10 Y s 100 s = e [AR] Y f(s) e = 0.5 Y log[A] e = 5 Y log[A]

İleum Y s 100 Y log[A] A B Mide Y log[A] A B bağlanma log[A] A B

[AR] = Rt [A] [A] + KA   [B] KB   B + A + R AR BR 1 + [A][R] [AR] Rt = [R] + [AR] + [BR] [R] = Rt - [AR] - [BR] [AR] = Rt [A] [A] + KA   [B] 1 + KB  

= = = Rt [A] [AR] [B]   [A] + KA 1 + KA ’  KB  [AR] Rt [A] Antagonist yok [AR] = Rt [A] [A] + KA ’ Antagonist VAR

= = Rt [A] Rt [A] [AR] [AR] [A] + KA [A] + KA ’ Antagonist yok Antagonist VAR Rt [A] Rt [A] = = [AR] [AR] [A] + KA [A] + KA ’ KA   [B] 1 + KB   Bağlanma log[A] KA KA ’