MENDEL GENETİĞİNİN UZANTILARI (MENDEL ORANLARINDAN SAPMALAR)

Gen ifadesinin basit bir baskın/çekinik şekle bağlı olmadığı durumlarda ya da bir veya daha fazla gen çifti tek bir karakterin ifadesini etkilediğinde, klasik 3:1 ve 9:3:3:1 oranları değişir. Bu bölümde inceleyeceğimiz bütün karakterler Mendel oranlarından sapmaları içermektedir.

Aleller fenotipleri farklı şekilde değiştirir Populasyonda en sık görülen allel normal kabul edilir ve yaban tip allel olarak ifade edilir. Bu yaygın allel genellikle dominanttır. Bir mutant allel değişmiş genetik bilgi içerir ve gen ürününü değiştirir. Mutasyonlar yeni allellerin kaynağıdır.

Her bir yeni allel fenotipte bir değişikliğe neden olur. Genellikle mutasyon, özgül yaban tip işlevinin kaybı şeklinde görülür. Örneğin, bir gen özel bir enzimin sentezinden sorumlu ise, bu gendeki mutasyon bu enzimin yapısını değiştirebilir ve substrata olan ilgisinin kaybolmasına yol açabilir.Böyle bir mutasyon toplam işlev kaybına neden olacaktır.

Genetikçiler alleller için çeşitli semboller kullanır Mendel özellikleri için allelleri sembolize ederken baskın allel büyük harfle, çekinik allel küçük harfle gösteriliyordu. Diğer bir sistem Drosophila ile ilgili çalışmalarda kullanılmıştır. Bu sistemde mutant özelliğin ilk harfi kullanılır. Bunun yaban tipi aynı harfin üssüne + yazılarak gösterilir.

Örneğin ebony Drosophila’da çekinik vücut rengi (siyah) mutasyonudur Örneğin ebony Drosophila’da çekinik vücut rengi (siyah) mutasyonudur. Normal yaban tip ise gri reklidir. e= ebony e+=gri Diploid bir sinek aşağıdaki üç olası genotipten birine sahip olacaktır: e+/e+ gri homozigot (yaban tip) e+/e gri heterozigot (yaban tip) e/e ebony homozigot (mutant tip)

Harfler arasındaki taksim çizgisi, iki homolog kromozom üzerinde, aynı lokusu temsil eden iki alleli ifade etmektedir. Drosophila sisteminin bir avantajı da sembollerin kısaltılarak gösterilebilmesidir. Yukarıdaki genotipleri kısaltarak gösterirsek: +/+ gri homozigot (yaban tip) +/e gri heterozigot (yaban tip) e/e ebony homozigot (mutant tip)

Bu sistem diğer organizmalara da uygulanmıştır Bu sistem diğer organizmalara da uygulanmıştır.Özellikle Mendel oranlarından sapan özellikler için kullanılmaktadır. Örneğin: R1,R2, LM,LN ve IA, IB gibi. İnsanlarda genlerin isimlendirilmesinde büyük harfler kullanılmaktadır. Örneğin: BRCA1 göğüs kanserine yatkınlıkla ilişkisi olan bir geni ifade etmektedir.

Eksik Dominantlık Zıt özelliklere sahip ebeveynler çaprazlandıklarında ara fenotipte yavrular meydana gelebilmektedir. Örneğin; kırmızı çiçekli akşam sefası ya da aslanağzı, beyaz çiçekli olanlarla çaprazlanırsa yavrular pembe çiçekli olacaktır. Çünkü pembe çiçekli F1 soyunda bir miktar kırmızı pigment vardır ve ne kırmızı ne de beyaz çiçek rengi dominanttır. Böyle bir durum eksik yada kısmi dominantlık olarak bilinmektedir.

Burada baskınlık/çekinik olmadığı için fenotipik oran ile genotipik oran aynıdır (1:2:1). Bu allellerin hiç biri baskın ya da çekinik olmadığı için büyük-küçük harf kullanılmamıştır. Tam baskınlık gibi görülen bazı özellikler gen ürünleri bakımından ara formlara rastlanabilmektedir. İnsanlarda Tay-sachs hastalığı buna örnek verilebilir.

Tay-sachs hastalığı biyokimyasal bir hastalıktır. Bu hastalığı taşıyan homozigot çekinik bireylerde (tt) doğuştan ağır bir lipit depo bozukluğu vardır. Yeni doğanlar genellikle 1-3 yıl içinde ölürler. Hasta bireylerde normalde lipit metabolizmasında yer alan hekzosaminidaz enzim aktivitesi hemen hemen hiç yoktur.

Heterozigotlar mutant genin bir kopyasını taşırlar (Tt) Heterozigotlar mutant genin bir kopyasını taşırlar (Tt). Fenotipik olarak normaldirler. Ancak enzim aktiviteleri normal bireylerin %50 si kadardır. Bu düzeydeki enzim aktivitesi normal biyokimyasal işlevi yürütmek için yeterlidir. Görüldüğü gibi tam baskınlık durumunda bile, gen ürünleri dikkatlice incelendiğinde, fenotipte olmasa bile gen ürünlerinde ara formlara rastlanmaktadır.

Eksik dominantlığa insanlarda görülen orak hücre anemisi hastalığı da örnek olarak verilebilir. Bir çok insan populasyonunda ve özellikle Afrika’da yaşayanlarda alyuvar hücreleri orak veya yarım ay şeklindedir. Orak şeklindeki alyuvarlar normallerden farklı bir hemoglobin taşırlar.

Bu insanlar iki grup altında toplanabilir. Birinci gruptakilerin kanlarında %1 oranında orak şeklinde alyuvarlara rastlanır. Bunlar hasta değillerdir.Genotipleri (HbA HbS) şeklindedir ve taşıyıcıdırlar. İkinci gruptakilerin kanlarında %35 oranında orak şekilli alyuvarlar bulunur. Bu tip alyuvarlar kan içinde kolayca parçalanır ve ateş yükselmesine neden olur.

Bunların genotipi Hbs Hbs şeklindedir. Hastalığı taşımaktadırlar. Bunlarda aşırı kansızlık yanında vücut gelişiminde bozukluklar, karın, eklem ve kaslarda ağrılar görülür. Bluğ çağına gelmeden ölürler. Bunlardan alınacak bir damla kanda alyuvarların büyük bölümü orak şeklini alır. Bu nedenle hastalığın tespiti çok kolaydır.

Kodominantlık durumunda, heterozigot olan her iki allel birlikte ifade edilir Eğer tek bir genin iki alleli, farklı iki gen ürünü oluşturursa eksik baskınlıktan farklı bir durum ortaya çıkar. Bir heterozigotta her iki allelin ifadesi belirgin olarak görülürse bu şekildeki kalıtım kodominantlık (eş baskınlık) olarak ifade edilir.

İnsanlardaki M-N kan grupları kodominantlığa örnektir. Karl Landsteiner ve Philip Levin, kırmızı kan hücrelerinin yüzeyinde doğal antijen gibi görev yapan ve bireye biyokimyasal ve immünolojik kimlik kazandıran bir glikoprotein molekülü keşfetmişlerdir. İnsan populasyonunda bu proteinin M ve N olarak gösterilen iki formu bulunmaktadır. Bir birey bunlardan birine ya da her ikisine sahip olabilir.

MN sistemi 4. kromozomdaki iki allelin, LM ve LN nin yer aldığı otozomal bir lokusun kontrolü altındadır. İnsanlar diploid olduğu için üç farklı kombinasyon söz konusudur.

Kodominantlık olduğu için MN kan grubundan iki bireyin evliliğinden her üç kan grubundan yavrular oluşabilir.

Çoklu Alleller Mutasyonlar çeşitli şekillerde bir geni değiştirebilir. Her bir değişiklik farklı bir allel ortaya çıkarabilir. Aynı gen için üç ya da daha fazla allel bulunması durumunda çoklu allellerden bahsedilir.

ABO Kan Grupları ABO kan grupları çoklu allellere güzel bir örnektir. M-N kan grubu tiplerinden sorumlu antijenler gibi A ve B antijenleri de kırmızı kan hücrelerinin yüzeyinde bulunur. Bununla birlikte A ve B antijenleri M-N antijenlerinden farklıdır. 9. kromozomda bulunan farklı bir genin kontrolü altındadır.

MN kan gruplarında olduğu gibi ABO kan gruplarında da kodominantlık vardır. Her birey ya A antijenine (A kan grubu), ya B antijenine (B kan grubu) veya her ikisine birden (AB kan grubu) sahiptir. Ya da bu antijenlerin hiç birine sahip olmayabilir (O kan grubu). Bu fenotipler tek bir genin üç farklı allelinin kalıtımı ile ortaya çıkmaktadır.

Bu alleller I üzerine antijen harfleri yazılarak gösterilmektedir Bu alleller I üzerine antijen harfleri yazılarak gösterilmektedir. I antijen için kullanılan diğer bir terim olan izoaglutinojen’i ifade etmektedir.

Bu genotiplerde A ve B allelleri O alleline karşı dominanttırlar Bu genotiplerde A ve B allelleri O alleline karşı dominanttırlar. Ancak birbirlerine karşı kodominanttırlar. İnsan kan tipleri ile ilgili bilgilerimizin bazı pratik uygulamaları da vardır. Bunlardan bir tanesi kan nakillerinde uygunluğun test edilmesidir. Ayrıca hastanede karışan bir bebeğin ailesinin bulunmasında Babalık davalarında kullanılabilmektedir. Ancak bu tip bir genetik kanıt tam olarak yeterli olmamakta ek analizlere ihtiyaç duyulmaktadır.

A ve B antijenleri A ve B antijenleri aslında kırmızı kan hücrelerinin membranından uzanan lipit moleküllerine (yağ asitleri) bağlı karbonhidrat gruplarıdır (şeker). A ve B antijenlerinin özgüllüğü bu şeker uçtan ileri gelmektedir. Hemen hemen bütün bireyler H maddesi denen bir maddeye sahiptir. Bu maddenin ucuna şeker grubu eklenir.

H maddesi birbirine kimyasal olarak bağlı galaktoz (gal), N-asetil glukozamin (Ac Glu NH) ve fukoz olmak üzere üç şeker molekülünden oluşur. H maddesi= galaktoz (gal) + N-asetil glukozamin (Ac Glu NH) + fukoz IA alleli, H maddesine terminal şeker olarak N-asetilgalaktozamin (Ac Gal NH) ekleyebilen enzimin yapımından sorumludur.

IB alleli ise H maddesine terminal şeker olarak galaktoz ekleyebilen modifiye olmuş bir enzimin yapımından sorumludur. Heterozigotlarda (AB) ise, kırmızı kan hücrelerinin yüzeyinin mümkün olan bir çok yerine bu şekerlerin biri ya da diğeri eklenmektedir. Bundan dolayı kodominantlık oluşmaktadır. O kan grubu olan bireylerde H maddesine hiçbir şeker eklenmemiştir. Bunların kırmızı kan hücrelerinin yüzeyinde sadece H maddesi bulunur.

Bombay Fenotipi 1952’de H maddesinin genetik temeli ile ilgili alışılmadık bir durum ortaya çıkmıştır. Bombay’da bir kadına kan nakli gerektiğinde, kadının A ve B antijenlerinden yoksun ve O kan grubunda olduğu bulunmuştur. Ancak soy ağacında kadının ebeveynlerinden biri AB kan grubundadır. Ayrıca kadın çocuklarına B alleli vermiştir.

Bu nedenle kadın genetik olarak B, işlevsel olarak O kan grubundadır

Daha sonra Bombay’da görülen bu durumun tam bir H maddesi sentezini önleyen çekinik ve nadir bir h mutasyonu ile olduğu belirlenmiştir. Bu mutasyonda kırmızı kan hücrelerinin membranından uzanan karbohidrat zincirinin ucunda fukozun olmadığı tespit edilmiştir. Fukozun olmadığı durumda A ve B allellerinin sentezlediği enzimler, eksik sentezlenmiş H-maddesini uygun bir substrat olarak tanıyamazlar.

Ortamda uygun ve işlevsel enzimler olmasına rağmen terminal şeker olarak ne galaktoz nede N-asetilgalaktozamin eklenebilir. Sonuç olarak hh olan bireylerde ABO sistem genotipi ifade edilmez ve bu bireyler işlevsel olarak 0 kan grubunda olurlar. Bu tip fenotip Bombay fenotipi olarak adlandırılmaktadır. h allelinin frekansı oldukça düşüktür. İnsan populasyonunun büyük çoğunluğu HH ya da Hh genotipindedir (Tamamına yakını HH) ve H maddesi sentezleyebilmektedirler.

Salgı Lokusu ABO kan tipi sisteminin ifadesi salgı lokusu denilen bir bölgedeki bir gen tarafından da etkilenmektedir. İnsan populasyonunun %80’inde A ve B antijenleri kırmızı kan hücrelerinin membranında bulunduğu gibi çeşitli vücut sıvılarında da bulunur. Tükrük, mide sıvısı, sperm vb. sıvılarında bu antijenlerin salınması dominant bir allel olan Se’nin kontrolü altındadır (SeSe, Sese)

Salgı yapamayan alleller (se/se) antijenlerin yapılmasını sağlar ancak onları salgılayamazlar. Bu antijenlerin salınması adli tıpta çok önemlidir. Çünkü ABO tiplemesinin kan haricindeki doku örneklerinde de yapılmasını sağlar.

Rh Antijenleri Rh antijenleri, eritroblastosis fetalis (yeni doğan hemolitik hastalığı=HDN, kan uyuşmazlığı) ile ilgili olduğundan oldukça fazla ilgi çekmiştir. Eritroblastosis fetalis bir çeşit anemidir. Bu hastalık Anne Rh(-), Baba Rh(+) ve fetüs Rh(+) olduğu durumda ortaya çıkar.

Eğer doğum sırasında fetal kan, parçalanan plesentadan geçerek annenin dolaşımına girerse, annenin bağışıklık sistemi Rh antijenini yabancı madde olarak algılar ve ona karşı antikor oluşturur. İkinci gebelik esnasında antikor konsantrasyonu yeteri kadar artınca, anneye ait antikorlar plasentadan geçer, fetüsün dolaşımına girerek fetüsün kırmızı kan hücrelerini tahrip etmeye başlar. Bu durum hemolitik anemiye neden olur.

Hamileliklerin yaklaşık %10’unda Rh uyuşmazlığı görülür. Günümüzde Rh uyuşmazlığı olan anneye her RH(+) bebeğin doğumundan hemen sonra anti-Rh antikorları verilmektedir. Bu antikorlar annenin dolaşımına giren Rh(+) hücreleri tahrip eder ve böylece annenin kendi antikorlarını yapması önlenir. Daha önceden Rh uyuşmazlığı durumunda pek çok bebek hayatta kalamıyordu. Bebeklere tam kan nakli yapılmaktaydı ama çok başarı sağlanamıyordu.

İlk genetik araştırmalar Rh faktörünü iki allelin kontrol ettiğini ortaya koysada bugün Rh faktörünün çoklu alleler tarafından kontrol edildiği bilinmektedir. Tek bir Rh lokusunda 8 farklı allel Ya da 3 gen çifti gibi.