Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları Dr. Mehmet Kılıç

Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları Coombs ve Gell tarafında aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR) 4 tip olarak sınıflandırılmıştır Tip I: Anafilaktik tip duyarlılık Tip II: Sitotoksik tip duyarlılık Tip III: İmmünkompleks reaksiyonları Tip IV: Gecikmiş tip aşırı duyarlılık

Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları İlk üç tip ADR → Ag-Ab reaksiyonu Tip I, II ADR → hücre yüzeyinde Tip III ADR → ekstraselüler sıvıda Tip IV ADR → hücresel immün yanıt, T lenfositler, makrofajlar işlev görür

Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları Anafilaktik reaksiyon (IgE aracılığı ile gelişen reaksiyon) Anafilaktoid reaksiyon (IgE bağımlı olmayan reaksiyon) Non-immünolojik ve bilinmeyen nedenle mast hücre ve bazofil degranülasyonu sonucu oluşan reaksiyon Anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar klinik olarak benzerdir

Tip I Aşırı Duyarlılık Reaksiyonu Anafilaktik tip ya da IgE’ye bağlı Aşırı Duyarlılık Reaksiyonu (ADR) olarak adlandırılır Alerjenler inhalasyon, oral, deri yolu ile vücuda girerler Birey, söz konusu alerjene karşı daha önce IgE sınıfından antikor üretmiştir IgE nin reseptörleri FcεRI: Yüksek afiniteli, mast hücreleri, bazofillerde FcεRII: Düşük afiniteli, makrofaj, lenfosit, eozinofil, trombositlerde bulunur

Tip I Aşırı Duyarlılık Reaksiyonu IgE mast hüc bağlandıktan sonra ikinci kez allerjen ile karşılaştığında allerjen ve Ig E molekülleri arasında bir köprüleşme meydana gelir ve bazı kimyasal olayları başlatır; Hücre içine kalsiyum iyonlarının girişi artar cAMP azalır ve mediyatörler salgılanır cAMP artışı ise degranülasyona karşı koyar Bu köprüleşme sonucunda mast hüc’den hem mediatör salınımı olur hem de yeni mediatör sentezi başlar

Tip I Aşırı Duyarlılık Reaksiyonu

Mast hücrelerinde hazır bulunan ve sentezlenen mediatörler Mast hücrelerinde hazır bulunan mediatörler Histamin Proteazlar (triptaz, kinaz, karboksipeptidaz A) Kemotaktik faktörler (NCF, ECF) Hidrolaz (Arilsülfataz, β-galaktosidaz, β heksosaminidaz) Proteoglikanlar (Heparan sülfat, kondroitin sülfat) Heparin Sitokinler (IL-4, TNF-α) Kininler Mast hücrelerinden antijenik uyarıdan 6-8 saat sonra üretilen mediatörler Lökotrienler ( B4,C4,D4,E4 ), LTB4 nötrofil ve eozinofil için kemotaktik faktördür Prostaglandin D2,E2 , Tromboksan-A2, Platelet aktive edici faktör (PAF), Sitokinler (İL-1, İL-3, İL-4, İL-5, İL-6, IL-8, IL-13 GM-CSF ve TNF-α)

Tip I ADR’da erken faz allerjik yanıt Alerjen ile karşılaşmadan 10-30 dakika sonra mast hücrelerinden mediatör salınımına bağlı olarak ortaya çıkan reaksiyona erken faz allerjik yanıt adını alır

Tip I reaksiyonunda erken allerjik yanıtın sonuçları Histamin ve lökotrienler erken allerjik reaksiyon (EAR) dan sorumludur Erken faz yanıtta salgılanan mediatörler Bronş düz kas kasılması Damar yatağı geçirgenlik artışı ile birlikte ödem Vasodilatasyon, Mukus sekresyon artışına neden olur

Tip I ADR’da geç faz allerjik yanıt Erken faz reaksiyonundan 6-12 saat sonra beliren ve 24-72 saatte kaybolan enflamatuar bir lezyon gelişir ve geç faz allerjik yanıt olarak adlandırılır Atopik hastalıklardaki kronik enflamasyon geç faz allerjik ile açıklanmaktadır

Tip I ADR’da geç faz allerjik yanıt Sitokinler geç faz allerjik yanıtı başlatan mekanizmaları harekete geçirir Sitokinler enflamatuar hücrelerin bölgeye çekilmesine yol açan adhezyon moleküllerinin (E-selektin, ICAM-1, VCAM-1) ekspresyonuna neden olur. Geç faz allerjik yanıt asıl olarak hücresel elemanlar: Eozinofiller Mast hücreleri Bazofiller Nötrofiller T ve B lenfositler (Th2 lenfositler) Makrofajlar Trombositler

Mast hücrelerinde hazır bulunan mediatörler Histamin Proteazlar (triptaz, kinaz, karboksipeptidaz A) Kemotaktik faktörler (NCF, ECF) Hidrolaz (Arilsülfataz, β-galaktosidaz, β heksosaminidaz) Proteoglikanlar (Heparan sülfat, kondroitin sülfat) Heparin Sitokinler (IL-4, TNF-α) Kininler Mast hücrelerinden antijenik uyarıdan 6-8 saat sonra üretilen mediatörler Lökotrienler ( B4,C4,D4,E4 ), LTB4 nötrofil ve eozinofil için kemotaktik faktördür Prostaglandin D2,E2 , Tromboksan-A2, Platelet aktive edici faktör (PAF), Sitokinler (İL-1, İL-3, İL-4, İL-5, İL-6, IL-8, IL-13 GM-CSF ve TNF-α) ERKEN FAZ YANIT GEÇ FAZ YANIT Sitokinler , triptaz enflamatuar hücrelerin bölgeye çekilmesine yol açan adhezyon moleküllerinin (E-selektin, ICAM-1, VCAM-1) ekspresyonuna neden olurlur. Sonuç olarak geç faz allerjik yanıt rol allan eozinofil, bazofil , nörtofil, T, B lenfosit, makrofaj ve trombositler inflamasyon alanına gelir Makrofajlarda geç faz reaksiyonda rol alır, ancak dokuya yerlerşik hücrelerdir

Sitokin Etkileri Özellikler . IL-8 IL-4 VCAM-1 ekspresyonuna yol açar VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1) eozinofil, bazofil, lenfosit migrasyonunda rol oynar IL-4,IL-13 ile birlikte B lenfositlerinden IgE üretimine neden olur IL-13 Bronkokonstriktör etkili LTD4 salınımına neden olu IL-3, IL-5, GM-CSF Kİ’den eozinofil salınımı ve farklılaşmasına neden olu . TNF-α Goblet hücre mataplazisini indükler Araşidonik asit ürünlerinin oluşumunu artırır Mast hücresinin sentezlediği TNFα, geç fazda hücrelerin kandan hedef organa birikmesi için endotelde bazı adezyon moleküllerinin (E-selektin, ICAM-1, VCAM-1) ekspresyonuna yol açar Eotaksin ve RANTES (Regulated on activation, normal T cell expressed and secreted) eozinofiller ve T lenfositler için kemoatraktandır IL-8 IL-8 nötrofiller için olduğu kadar T lenfositler, eozinofiller içinde kemoatraktandır.

Tip I ADR’da geç faz allerjik yanıt Her erken faz yanıtı geç faz yanıt izelemeyeceği gibi, nadirde olsa her geç faz yanıtın öncesinde erken faz yanıt görülmeyebilir İzole geç faz yanıt düşük afiniteli IgE reseptörü (FcεRII) taşıyan T lenfositleri antijen sunan hücre etkileşimi olmaksızın IL-5 salınmasına neden olarak geç faz hücresi olan eozinofil göçüne neden olabilmektedir

Tip I reaksiyonunda geç faz allerjik yanıtın sonuçları Burada majör patoloji havayolu tıkanıklığı olup bronkodilatörlere daha az yanıt verir Geç reaksiyon steroidler tarafından önlenmektedir

Tip I ADR sonucunda oluşan hastalıklar Bu patolojik mekanizmalar sonucunda aşağıdaki hastalıklar gelişir -Astma bronşiyale -Anafilaktik şok -Allerjik rinit -Allerjik konjonktivit -Besin allerjileri, diyare -Atopik dermatit -Ürtiker, anjioödem -İlaç allerjileri

Tip I Aşırıduyarlılık Reaksiyonlarda Rol Oynayan Hücreler 1-Mast hücreleri: Mast hücreleri CD34+ kemik iliği prekürsörlerinden köken alır Mast hücreleri beyin hariç bütün organlarda bulunur Mast hücrelerinin iki tipi vardır (mukozal alanda ve bağ dokusunda bulunan) Küçük kan damarları çevresindeki bağ dokusu, mast hücreleri yönünden zengindir

2-Bazofiller Mast hücreleri gibi CD34+ kemik iliği prekürsörlerinden köken alır. Mast hücreleri, bazofillere pek çok yönden benzeyen hücrelerdir. Histamin, PG, PAF, Sitokinler (IL-4, IL-13) Sisteinli lökotrienler (LTC4, LTD4, LTE4) Enzimler (kallikrein, prekallikrein aktivatör, Hagemann faktörü, beta-hekzosaminidaz, arilsülfataz) Mast hücrelerinin aksine bazofillerde ihmal edilebilir ya da saptanamaz miktarda triptaz, kimaz, karboksipeptidaz ve katepsin G içerirler LTB4 ve PGD4 üretemezler

3- Eozinofiller Eozinofillerde mast hücreleri gibi CD34+ kemik iliği hücrelerinden köken alırlar Eozinofillerin yarı ömrü 24 saatten kısadır IL-3, IL-5, ve GM-CSF varlığında 1-2 saat içinde inflamasyon alanına göç ederler Ancak dokudaki eozinofil ömrü 14 güne uzayarak ortamda eozinofil birikimi olur Dolaşımdan hava yollarına geçen eozinofiller aktive olduğunda, çeşitli enzim, protein mediatörler ve sitokinler salgılayarak doku hasarına neden olurlar Sisteinli lökotrienlerin geç fazda ana kaynağı eozinofillerdir Eozinofiller aktif hale geldiklerinde IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-16, GM-CSF, TNF-α, gibi sitokinleride salgılar

EOZİNOFİLLERDE BULUNAN GRANÜLLER BÜYÜK, ÖZGÜN GRANÜLLER KÜÇÜK GRANÜLLER Majör bazik protein Eozinofil katyonik proteini Nörotoksik protein Eozinofil peroksidazı Jelatinaz Aril sulfataz Aril fosfataz

4- Nötrofiller Nötrofiller: allerjik reaksiyonun geç faz periyodunun başlangıç aşamasında bir süre ortamda bulunurlara ve daha sonra kaybolurlar Hafif-orta astımlı olgularda havayollarında nötrofillere daha az oranda rastlanmaktadır Anacak ağır astım tablosunda nötrofiller dokuda daha uzun süre kalmaktadırlar Nötrofillerin allerjik reaksiyonlardaki rolünün solunumsal patlama sonucu ortaya çıkan reaktif oksijen radikalleri (süperoksit anyonu, hidrojen peroksit ve hidroksil anyonu) üzerinden olduğu düşünülmektedir

5- Monosit/Makrofaj sistemi Makrofajlar bronkoalveolar sıvının en hakim hücreleridir Antijen sunumu dışında allerjik reaksiyonların patogenezinde aktif rol oynarlar Makrofajlar taşıdığı düşük afiniteli (FcεRII) IgE reseptörü nedeni ile allerjen ile uyarılabilir Uyarılan makrofajların hem erken fazda hemde geç fazda rol alan ürünlerin salgılanmasına neden olur Allerjen ile makrofajlar uyarıldığı zaman PG’ler, LT’ler, TxA2, PAF ve sitokinler (IL-1, IL-6, TNF-α, GM-CSF) salgılar

6- T Hücreleri T lenfositleri inflamatuar yanıtın orkestra şefi olarak ele alınmaktadır Allerjik inflamasyonda rol oynayan T lenfositler Th2 tipi sitokin profili oluşturarak IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 sentezlerler -B hücrelerini regüle ederler -Sitokin ve kemokinlerin salınımı ile geç faz reaksiyona ve alerjik enflamasyona katkıda bulunurlar

7- B Hücreleri B lenfositler, antijen ile sentisitizasyondan sonra spesifik olarak Ig E antikoru sentez ederek immün yanıtta önemli rol oynarlar

8- Trombositler Trombositler sahip oldukları reseptörleri (FceRII) sayesinde spesifik allerjen ya da anti-IgE antikorlarını bağlayarak aktive olurlar Aktive trombositlerden seratonin, serbest radikaller (nitrik oksit vb), Tromboksan A2, trombosit kemotaktik faktör, histamin, glikosidaz ve arilsülfataz gibi mediatörler salınır Seratonin salınımı bronş düz kasların kontraksiyonuna ve vasküler geçirgenliğinin artmasına neden olur

Tip II Aşırı Duyarlılık Reaksiyonu Sitolitik veya sitotoksik aşırı duyarlılık reaksiyonlarında IgG ve IgM tipi özgül Ab’lar hücre yüzeyindeki Ag ile etkileşerek hücrenin fagositozuna veya erimesine neden olur Hücre hasarı için kompleman aktivasyonu gereklidir Bu reaksiyonun oluşması ve etkinliği, saatler veya günler boyunca sürebilir

Tip II ADR sonucu oluşan hastalıklar İlaç reaksiyonları (Penicilline uyarımlı hemolitik anemi, penicillin burada hapten rolündedir) Otoimmün hemolitik anemi Pernisiyöz anemi İmmün trombositopeni Kan transfüzyonu reaksiyonları Phemfigus- desmozom proteinlerine karşı Ab Good pausture sendromu – anti GBM antikorları, glomerüler ve AC dokusunu tutar

Tip III Aşırı Duyarlılık Reaksiyonu Antikorun antijene bağlanarak kompleman sistemini aktive etmesi ile oluşan inflamatuar yanıta immün kompleks aracılı reaksiyon denir Normal koşullarda; immün kompleksler oluşunca kompleman aktive olur ve mononükleer fagositler bu kompleksleri temizler Antijen yükü fazla ise; immün komplekslerin ortadan kaldırılması güç olmaktadır Çok fazla miktarda oluşan immün kompleksler Tip III immün yanıt ile birlikte doku hasarına yol açabilirler

Tip III Aşırı Duyarlılık Reaksiyonu İmmün komleks depolanması; Kan damarlarının duvarında Eklemlerin sinovial membranında Böbrek glomerular bazal membranında Beyinde koroidal pleksusta sıklıkla gözlenir Bu komplekslerin birikimi nötrofillerin birikimiyle sonuçlanacak olayları başlatır

İmmün komplekslerin komleman sistenini aktive etmesi sonucunda Anafilaktoidlerin (C3a, C5a) yapımına neden olur Anafilaktoidler lokalize mast hücre ve bazofil degranülasyonuna, histamin ve kemotaktik faktörlerin salınmasına ve takiben lokal vasküler permabilite artışına yol açar C3a, C5a ve C5b67 aynı zamnada nötrofiller için kemotaktik faktörler olup immün kompleks depolanma alanına çok sayıda nötrofil birikimine yol açar

Tip III Aşırı Duyarlılık Reaksiyonu Nötrofiller kompleman reseptörü ile (C3b) → immün komplekslere bağlanır Ancak İK’lerin bazal membran yüzeyinde birikmesi nedeniyle fagositoz engellenir ve nötrofiller litik enzimler salgılar Tip III reaksiyonda doku hasarı nötrofillerin salgıladığı litik enzimler ile olmaktadır İK’lerin trombositlerin Fc reseptörlerine bağlanarak birbirlerine yapışmalarına mikrotrombus oluşumuna neden olur Daha sonra makrofajların uyarılması ile TNFα ve IL-1 salınır

Tip III Aşırı Duyarlılık Reaksiyonu İmmün kompleks glomerülonefriti Romatoid artrit, SLE, PAN Serum hastalığı Subakut bakteriyel endokardit Arthus reaksiyonu (Hipersensitivite pnömonisi, çiftçi akciğeri) olarak sıralanabilir

Tip IV Aşırı Duyarlılık Reaksiyonu Tip IV reaksiyonu → antijenin T hücrelerini aktive olması ile oluşur Antijenler antijen sunan hücreler (makrofaj, langerhans hücresi) aracılığıyla T lenfositlerine sunulur Kendisine antijen sunulan T lenfosit aktif bir hale geçer ve bazı sitokinler salgılar (TNF, IL-2, IFN-gama)

Tip IV Aşırı Duyarlılık Reaksiyonu T lenfositler tarafından ortama salınan sitokinler vasküler geçirgenliğini artırarak; monosit/makrofaj, nötrofil, eozinofil ve bazofil gibi hücrelerin bölgeye gelmesine neden olur Sitokin uyarısıyla koagulasyon-kinin sistemi aktiflenir ve fibrin oluşarak ortamda birikir Fibrin depolanması inflamatuar reaksiyonun sınırlanmasında önemlidir ve endurasyon oluşumuna neden olur

Tip IV Aşırı Duyarlılık Reaksiyonu Tip IV reaksiyonunda rol alan T hücreleri 3 ayrı grupta incelenebilir 1- Th1 lenfosit aracılığı ile aktive olan makrofajların neden olduğu doku hasarı 2- Th2 lenfositler tarafından aktive olan eozinofillerin oluşturduğu doku hasarı 3- Tc lenfositlerin direkt oluşturduğu doku hasarı

Tip V aşırı duyarlılık reaksiyonları Bazı kaynaklarda Tip II b olarak da sınıflandırılır Özellikle İngiltere de Tip V ADR olarak kabul edilmekte Bazen hücre membranındaki reseptörlere bağlanan Ab’ların sitolitik veya sitotoksik etkisi olmaz Hücre fonksiyonları için agonist (Graves hastalığında TSH reseptörlerine karşı oluşan Ab) veya antagonist (Miyestenia Gravis de asetilkolin reseptörlerine karşı oluşan otoantikorlar) fonksiyon gösterir

Tip Medyatör İnflamatuar cevap Başlama süresi Tanısal test I. Allerjik IgE, mast hücresi, bazofil Ödem vazodilatasyon, mast hücre degranülasyonu, eosinofiller , düz kas kontraksiyonu 5-10 dak Kanda spesifik IgE, deri testi II. Sitotoksik antikor Ig G , Ig M, kompleman Dolaşan faktörlerin lizis ve fagositozu, dokuda hasar, akut inflamasyon 6-36 saat Coombs testi, presipite olan antikorlar III. İmmun kompleksler PNL ve makrofaj akumulasyonu, vaskülit 4-12 saat İmmun kompleksler, Biyopsi,C3, C4 IV. Gecikmiş hipersensitivite T lenfositler, aktive makrofajler, sitokinler Perivasküler inflamasyon, MNL, fibrin , granulom 48-72 saat Geç okunan deri testi (48-72 saat) Yama testi V. Stimulan/blokan Ig G Hipertrofi veya normal Değişken Stimulan/blokan Ig G ölçümü