ÇOCUKLUK ÇAĞI HODGKIN DIŞI LENFOMALARI (NON-HODGKIN’S LYMPHOMA) Prof. Dr. Nurdan TAÇYILDIZ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatri Onkoloji Bilim Dalı

ÇOCUKLUK ÇAĞI HODGKIN DIŞI LENFOMALARI Lenfositik seri hücrelerinin malign proliferasyonu sonucu oluşan bir malign hastalıktır. Genellikle lenf nodlarından ve dalaktan kaynaklanma birlikte kemik iliği ya da santral sinir sistemi gibi orgarnlara da yayılım eğilimi gösterir.

İNSİDANS VE EPİDEMİYOLOJİ – I Gelişmiş ülkelerde tüm çocukluk çağı malign hastalıklarının %8-10 kadarını oluşturur. Lösemiler ve SSS tümörlerini takiben 3. sıklıkta yer alır. Gelişmekte olan ülkelerde ise lösemilerden sonra 2. sıklıkta yer alır. 10 yaş altındaki çocuklarda 15/100.000 sıklığındadır. Son yıllarda adölesan yaşlarda %50 artış bildirilmektedir NHL’lar çocukluk çağı lenfomalırının %60’ını oluşturur.

İNSİDANS VE EPİDEMİYOLOJİ – I 1. Cinsiyet : 2,5 E / 1 K 2. Yaş : 15-19 yaşlar arasında pik yapar (Diffüz large call lenfoma) 3. Risk faktörü : a. Genetik immün yetmezlikler b. Transplantasyon sonrası immünsupresyon 4. İlaçlar : Difenilhidantoin, İnfliximab, immünsupresifler 5. Radyasyon : (örn:Hodgkin lenfoma tedavisi) 6. Viruslar : Epstein-Barr virus (EBV), HIV,HTLV

PEDİATRİK HODGKİN DIŞI LENFOMA WHO KLASİFİKASYONU (2008) Prekürsör lenfoid maligniteler (T ve B lenfoblastik) Matür B hücreli maligniteler Burkitt lenfoma, Burkitt-like lenfoma Diffüz large cell lenfoma Primer mediastinal B lenfoma Pediatrik folliküler lenfoma Pediatrik nodal marginal zone lenfoma Matür T hücreli ve NK hücreli maligniteler Anaplastik large hücreli lenfoma, ALK pozitif Periferal T hücreli lenfoma Post-transplant lenfoproliferatif hastalık Histiositik ve dentritik hücreli maligniteler.

ÇOCUKLUK ÇAĞI NON-HODGKIN LENFOMALARININ ÖZELLİKLERİ E>K “High Grade” Küçük çentiksiz hücreli ML (Diffüz andiferansiye) Burkitt Burkitt dışı Lenfoblastik ML Büyük hücreli ML (Large cell) İmmünoblastik Çentikli veya çentiksiz hücreli ALCL (K-1 pozitif) İmmün yetmezliklerle birliktelik Yüksek iyileşme oranı (%60-80)

ÇOCUKLUK ÇAĞI NON-HODGKIN LENFOMALARI TİP HİSTOLOJİ İMMÜNFENOTİP TUTULUM YERİ SIKLIK LENFOBLASTİK Dar stoplazma, çekirdekçik yok, Küçük hücreler İmmatür T%80-90 Pre-B %10-20 Ön mediasten (%50-70) Plevral efüzyon nadiren servikal LAP %30-35 DİFFÜZ UNDİFERANSİYE – BURKİTT - Non-BURKİTT Vakuollü orta-geniş stoplazma, çekirdekcik değişken B hüc. kökenli Sig M pozitif Abd. Kitle (%90) Ascit Barsak tıkanıklığı %40-50 -DİFFÜZ LARGE CELL -ANAPLASTİK LARGE CELL (Ki-1 pozitif) Büyük hücreler, Değişken nukleol Orta , geniş stoplazma, Küçük,büyük hücreler CD20 ,CD22 Pozitif Genellikle T , bazen B, null, hücreli,CD30 (+) Genellikle abdominal Cilt, SSS, LN, Akciğer, Testis, Kas, GİS %15-20

ÇOCUKLUK ÇAĞI NON-HODGKIN LENFOMALIRININ GENETİK ÖZELLİKLERİ TİP GENETİK ÖZELLİK LENFOBLASTİK t(10:14) t(11:13) t(1:14) t(1:19) BURKITT L t(8:14) è IgH/c-myc t(8:22) è Igk/c-myc t(2:8) è Igl/c-myc NON-BURKITT L Bcl-2 gen düzenlenmesi %30 ANAPLASTİK LARGE CELL t(2:5) t(1:5) DİFFÜZ LARGE CELL t(8:14)

BURKITT LENFOMA (BL) İlk kez 1958’de Denis Burkitt tarafından Afrika’lı çocuklarda çenede kitle ile seyreden tümoral bir hastalık olarak bildirilmiştir. 1962’de O’Conor “malign lenfoma” olarak tanımlamıştır. 1964 yılında BL hücre dizilerinden ilk kez Epstein-Barr virus (EBV) izole edilmiştir. 1976 yılında, BL için karakteristik olan t(8:14) tümör dokusunda gösterilmiş ve böylece hastalığın patogenezinin aydınlatılmasında önemli bir adım atılmıştır.

Bunlardan LMP EBNA 1 EBNA 2 EBNA 3A EBNA 3C EBV: 172kb, çift zincirli, DNA virusudur. 11 adet latent viral proteini vardır. Altı EBV nükleer antijeni (EBNA 1, 2, 3A, 3B, 3C, LP) Üç latent membran proteini (LMP-1, 2A, 2B) İki küçük, nükleer, kodlanmamış RNA (EBER 1 ve EBER 2) Bunlardan LMP EBNA 1 EBNA 2 EBNA 3A EBNA 3C Hücre dizilerinde immortalizasyon ve transformasyon yapabilmektedir.

ENDEMİK VE SPORADİK BURKITT LENFOMANIN FARKLILIKLARI COĞRAFİ ÖZELLİK Afrika Gelişmiş Ülkeler YILLIK İNSİDANS 10/100.000 0,2/100.000 PİK YAŞI 7 yaş 11 yaş EBV İLE BİRLİKTELİK %97 %15-20 8. KROMOZOMDAKİ KIRIK YERİ C-myc geninin üst kısmında C-myc geni içinde IgM SEKRESYONU Yok Var EN SIK TUTULAN ORGANLAR Çene Abdomen Göz Paraspinal SSS Kemik iliği Nazofarenks Lenf nodu

NHL TANILI HASTANIN İNCELENMESİ Öykü ve fizik inceleme Kan sayımı, PY Kİ aspirasyonu BOS, Ascit, plevral efüzyon sıvı incelemesi Cerrahi biyopsi KCFT, BFT, Elektrolitler, Ürik asit, Kalsiyum, Fosfor LDH İdrar tetkiki Viral çalışmalar (EBV, hepatit marker) Akciğer grafisi (gerekirse BT) Abdominal USG / BT Kemik sintigrafisi Galyumlu sintigrafi Diş incelemesi (Burkitt Lenfomalı hastada)

ÇOCUKLUK ÇAĞI NON-HODGKIN LENFOMALARINDA EVRELENDİRME (ST ÇOCUKLUK ÇAĞI NON-HODGKIN LENFOMALARINDA EVRELENDİRME (ST. JUDE KLASİFİKASYONU – 1) Evre – 1 Tek lenf nodu bölgesi (nodal) ya da tek anatomik bölge tutulumu (ekstranodal) vardır. (Mediasten ve abdomen hariç) Evre – 2 Tek ekstranodal tutulum + rejyonel lenf nodu tutulumu Diyaframın aynı tarafında iki ya da daha fazla lenf nodu bölgesi tutulumu İki ekstranodal tümör ± lenf nodu tutulumu (diyaframın aynı tarafında) Tamamı çıkarılan intraabdominal kitle (±rejyonel mezenterik lenf nodu)

ÇOCUKLUK ÇAĞI NON-HODGKIN LENFOMALARINDA EVRELENDİRME (ST ÇOCUKLUK ÇAĞI NON-HODGKIN LENFOMALARINDA EVRELENDİRME (ST. JUDE KLASİFİKASYONU – 2) Evre – 3 Diyaframın üstünde ve altında iki ekstranodal bölge tutulumu Diyaframın üstünde ve altında iki nodal bölge tutulumu Bütün intratorasik tümörler Bütün yaygın karıniçi tümörler Bütün paraspinal ve epidural tümörler Evre – 4 Başlangıçta SSS ya da Kİ tutulumu olması

İYİ VE KÖTÜ PROGNOZ İŞARETLERİ İYİ PROGNOZ: Lokalize hastalık (Evre I,II) LDH < 500 Organ tutulumu olmayan ALCL ( KC, dalak, mediasten,deri negatif) KÖTÜ PROGNOZ: LDH> 500 Kİ +SSS Tutulumu Primer mediastinal B lenfoma Organ tutulumlu ALCL İlaçlara kötü yanıt

AntiCD20 Rutiximab NHL Anti CD 30 Brentixumab HL