(=KORTİKOSTEROİDLER) ADRENOKORTİKOİDLER (=KORTİKOSTEROİDLER) VE İLGİLİ BİLEŞİKLER

Sentez ve salgılanmaları Adrenokortikoidlerin sentez ve salgılanmaları hipotalamus-hipofiz-adrenal bezinin birlikte çalışması ve adrenokortikoid konsantrasyonuna bağlı negatif geri beslenim(=feedback) mekanizması ile düzenlenir.

ADRENOKORTİKOİDLER = KORTİKOSTEROİDLER   Adrenokortikoidler böbreküstü bezlerinin (=adrenal bezler = sürrenal bezler) korteks bölümünde kolesterolden hareketle sentez edilirler.

  Adrenal bezlerden steroidal yapıda 40 dan fazla bileşik izole edilmiştir ancak önemli hormonal özelliği olanlar : 1GLUKOKORTİKOİDLER (karbonhidrat, lipid protein kontrolü ile ilgilidirler) 2MİNERALOKORTİKOİDLER (mineral konsantrasyonunu kontrol eder , elektrolit/su dengesini düzenlerler) 3 Androjenler ve progesterondur. Doğal adrenokortikoitlerin hepsi, her iki etkiye de–glukokortikoid ve mineralokortikoid - sahiptir; Glükokortikoit etkileri baskın olan kortizon ve hidrokortizon glükokortikoit, mineralokortikoit etkileri baskın olan aldosteron (bazı kaynaklarda kortikosteron ve dezoksikortikosteron) mineralokortikoit, olarak nitelendirilir.

2. C-17 de -keto-ol (=-hidroksimetilketon) yan zinciri taşırlar. KİMYASAL YAPILARI 1.Glukokortikoidler ve Mineralokortikoidler 21karbonlu steroidlerdir (=Pregnan türevleridir). 2.    C-17 de -keto-ol (=-hidroksimetilketon) yan zinciri taşırlar. 3.     A halkasında , -doymamış keton yapısı taşırlar.     

Doğal adrenokortikoidler Glukokortikoidler OH Mineralokortikoidler

DOĞAL GLUKOKORTİKOİD DOĞAL MİNERALOKORTİKOİD ALDOSTERON KORTİZOL

Glukokortikoid ve Mineralokortikoid Lipomodulin Böbrek hücrelerinde Na+ retensiyonu ile elektrolit dengesini düzenler

(prostaglandin, lökotrien,v.b.)

Cushing sendromu Addison hastalığı Glukokortikoidler ve mineralokortikoidler organizmayı iç ve dış yüklenmelere (=strese  travma, cerrahi girişim, şok, ağır infeksiyonlar, kaygı, hipoglisemi, v.b. ) karşı korur. Addison hastalığı adrenal bezde hipoaktiviteden, Cushing sendromu hiperaktiviteden, kaynaklanır. Adrenal fonksiyonun tamamen durması kısa sürede ölüme neden olur.

1.GLUKOKORTİKOİDLER A)DOĞAL GLUKOKORTIKOIDLER KORTİZOL=HİDROKORTİZON=11,17,21-Trihidroksipregn-4-en-3,20-dion KORTİZON=17,21-Dihidroksipregn-4-en-3,11,20-trion KORTİKOSTERON=11,21-Dihidroksipregn-4-en-3,20-dion   KORTİZOL KORTİZON KORTİKOSTERON

Kortizol esterleri: (R= -COCH2CH2COONa) Sodyum süksinat (R= -PO3Na2) Sodyum fosfat . (R= -COCH3) Asetat Asetat esteri lipofilliği arttırır, etki süresini uzatır. Sodyum süksinat ve sodyum fosfat esterleri suda çözünürlüğü arttırmak için hazırlanmışlardır. Kanda KORTİZOL’ün %90 ı bir glikoprotein olan transkortine bağlıdır. Karaciğerde süratle metabolize olur: ,-doymamış keton grubu redüklenir ve tetrahidrokortizol (=Urokortizol) oluşur, glukuronidi halinde idrarla atılır. Kortizon, metaboliti ürokortizon ve ayrıca az miktarda, C-17 yan zincirin kopmasıyla 17-keto metaboliti de oluşmaktadır.

Kortizol en etkili doğal glukokortikoiddir ,ancak mineralokortikoid etki de gösterir. Kortizon karaciğerde kortizole dönüşerek aktive olur. Kortikosteron zayıf glukokortikoid ve zayıf mineralokortikoid aktivite gösteren biyosentez ara ürünüdür. GLUKOKORTİKOİDLER Protein, b) Yağ ve c) Karbonhidrat metabolizmasını etkilerler. Glikoneojenezi(=Karbonhidrat yapısında olmayan bileşiklerin glikoza dönüşmesi) artırırlar. Bu yolla kan şekeri düzeyini artırırlar ve karaciğerde glikojen yapımını hızlandırırlar (=Steroid diabeti). d) Antiinflamatuar (=antiflojistik) e) İmmünosupressan f) Kemik iliğinde kan yapıcı sisteme olumlu etki gösterirler . İstenmeyen sistemik etkileri: Adrenal yetmezlik, ödem, osteoporoz, glukoneojenez, büyüme durması, miyopati, MSS etkileri, oküler etkiler, asid salgısına bağlı mide-barsak sistemi etkileri

Glukokortikoidler Antiinflamatuvar ve antisuppresan olarak -Astım -Aşırı duyarlılık -Romatoid artirit -Kanser tedavisinde kullanılırlar. Çeşitli enzimler üzerine etkilerini önlemek için etki yerinde aktivite gösteren ve o noktada metabolize olan türevler geliştirilmeye çalışılmıştır.

B. SENTETIK GLUKOKORTIKOIDLER (= steroidal antiinflamatuarlar = steroidal antiflojistikler)   Geliştirilme nedenleri : a.Glukokortikoid aktivitenin arttırılması ödeme neden olan mineralokortikoid aktivitenin azaltılması b.Farmakokinetik özelliklerin değiştirilmesi, sistemik etkinin azaltılması topik (lokal) kullanımın sağlanması 1.PREDNİZOLON=11 ,17 ,21-Trihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion 2.METİLPREDNİZOLON=6–Metil-11,17,21-trihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion 3.FLUPREDNİZOLON=6–Fluoro-11,17,21-trihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion 1.PREDNİSOLON 2.METİLPREDNİSOLON 3.FLUPREDNİSOLON

Prednizolon, hidrokortizonun 4 katı, metilprednizolon 5 katı antienflamatuar etkiye sahiptir. 4.TRİAMSİNOLON = 9-Fluoro-11,16,17,21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion ve 16,17- asetonidi ** Prednizolondan daha etkilidir.

5.FLUOSİNONİD = 6,9-Difluoro-11,16,17,21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion 16,17-asetonit 21-asetat = 21-Asetoksi-6,9-difluoro-11-hidroksi-16,17-isopropilidendioksi-1,4-pregnadien-3,20-dion 6.DEKSAMETAZON = 9-Fluoro-11,17,21-trihidroksi-16-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion 7. BETAMETAZON 5. FLUOSİNONİD 6. DEKSAMETAZON

GLUKOKORTİKOİD ETKİ İÇİN GEREKLİ YAPISAL ÖZELLİKLER   Steroidal yapı şarttır C-11 de O 3.  D halkasında 17 -ketol grubu 4. 3-keto 5. A halkasında 4,5 çifte bağı (2 ve 3 reseptöre bağlanmada önemlidir)

2. MİNERALOKORTİKOİDLER a. Doğal Aldosteron ve dezoksikortikosteron doğal mineralokortikoidlerdir, antiinflamatuar etkileri yoktur. Mineralokortikoid-erin prototipi yüksek etkili aldosterondur. A ALDOSTERON= (11b)-11,21-dihidroksi-3,20-dioksopregn-4-en-18-al Mineral konsantrasyonunu düzenlerler, Na+ tutulmasına, K+atılmasına neden olurlar. Elektrolit-su dengesini etkilerler. Ödeme neden olurlar.

FLUDROKORTİZON = 9a-Fluoro-11b,17a,21-trihidroksipregn-4-en-3,20-dion b. Sentetik   FLUDROKORTİZON = 9a-Fluoro-11b,17a,21-trihidroksipregn-4-en-3,20-dion 21-asetat esteri şeklinde Addison hastalığında kullanılır. Antiinflamatuar etkisi de vardır

Glukokortikoid ve Mineralokortikoid Mineralokortikoidler böbrek hücrelerinde Na+ retensiyonu ile elektrolit dengesini düzenlerler

Adrenokortikoidlerde Yapı-aktivite ilişkileri 1.Adrenokortikoid etki için steroit yapı ve bütün halkaların trans birleşmiş olması (5-) şarttır. 2. İlaç-reseptör etkileşimi için C ve D halkaları önem taşır, molekül reseptörle bu halkalar ve 17-ketol (-COCH2OH) yan zinciri ile bağlanır. 3. Molekülün  tarafında büyük sübstitüentler olduğunda glükokortikoid etki,  tarafında büyük sübstitüentler olduğunda ise mineralokortikoid etki azalır veya tamamen ortadan kalkar (glükokortikoitlerin , mineralokortikoitlerin  yönünden reseptörle bağlandığı düşünülmektedir). 4. Tedavide kullanılan ilaçların çoğunda 17-ketol yan zinciri, 4 çifte bağı ve 3-okso grubu bulunur ancak bu grupları taşımayan bazı bileşiklerde de aktivite gözlenmektedir. (4 ve 3-okso grubu aktivite üzerinde minör etki)

glukokortikoid mineralokortikoid

5. 11-OH grubunun da reseptörle bağlanma bakımından önemli olduğu düşünülmektedir. 6. 9-F, 9-Cl, grupları her iki aktiviteyi de artırır. 9-F/Cl gruplarının indüktif yolla elektron çekerek, 11-OH ın asitliğini yükselttiği grubun reseptörle daha kuvvetli bağ yapmasını sağladıkları, ayrıca OH ın metabolik oksidasyonunu azalttıkları sanılmaktadır. 7. 1 Çifte bağı, glükokortikoid ve antienflamatuar aktiviteyi artırır; mineralokortikoid etkide önemli bir değişiklik yapmaz. 6- F sübstitüsyonu da benzer şekilde etki gösterir. 8. 16-OH, 16- ve 16-CH3, 16,17-ketal (16,17-dihidroksi türevlerinin asetonitleri) grupları mineralokortikoid etkiyi azaltır.