IVF’de Endometrial Reseptivitenin Rolü ve Luteal Faz Stratejileri Prof Dr AhmetERDEM

IVF - Başarı IVF’te ortalama implantasyon oranı* 2011 ABD verileri**, Klivaj embryo %25 Blastocyst %40 2011 ABD verileri**, Başlanan taze siklus başına Gebelik oranı % 36 Canlı doğum oranı % 29 Genel populasyonda naturel sikluslarda siklus başına canlı doğum oranı (fekundabilite) % 27.7 *Coughlan C, RBM Online 201 **https://www.sartcorsonline.com/rptCSR_PublicMultYear.aspx?ClinicPKID=0 (Accessed on December 10, 2013).

İVF’te başarıyı etkileyen faktörler İnfertil çifte ait intrensek faktörler Kadın partnere ait faktörler Yaş ve bozuk over rezervi Uterin ve endometrial faktörler Hydrosalpinx Endometriosis Sigara Erkek partnere ait faktörler ICSI’de kullanılan sperm orijini

İmplantasyon İmplantasyon süreci blastosist ile endometrium arasında çok kısa bir pencere döneminde sonuçlanması gereken karşılıklı etkileşimi içerir. Endokrin, parakrin, otokrin faktörler aracılığıyla embryo ve adheziv endometrium arasında “cross- talk” İmplantasyon başarısızlığı; Embryonun gelişimsel potansiyali ve/veya uterin reseptivitenin ve embryo–uterine iletişimin bozulması sonrası ortaya çıkar

From: The role of the endometrium and embryo in human implantation Hum Reprod Update. 2007;13(4):365-377. doi:10.1093/humupd/dmm011 Hum Reprod Update | © The Author 2007. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournals.org

İmplantasyon Başarılı implantasyon Embryo: Moleküler olarak programlanmış hücre büyümesi ve differansiyasyonu (Embryo kalitesi) Endometrial hücreler: İmplantasyonun sağlanması için ortaya çıkan geçici değişiklikler (Endometrial reseptivite)

Endometrial reseptivite İMPLANTASYON PENCERESİ ovulasyon 4 6 10

Implantasyon penceresi:Reseptif endometrium Endometriumun blastosistin implantasyonuna en müsait olduğu dönem. Gebelik elde etme ihtimalini kısıtlayan önemli bir faktör. Optimal koşullarda bir siklusta maksimum implantasyon olasılığı yaklaşık 40% Endometrial reseptivite patofizyolojisi halen tam anlaşılamamış Implantasyon penceresi: 20–24 gün / 28-gün normal siklus (LH surge’unden 5 -10 gün sonra), 16–19 günler (exogenous gonadotropinler ile stimüle edilen IVF siklusları).

Reseptif Endometrium İmplantasyon penceresinde endometrium’un reseptivite ötesinde fonksiyonları; Sağlıklı embriyonun implantasyonunu sağlar ANCAK sağlıksız embriyonun implantasyonunu engeller Preimplantasyon dönemindeki embriyo’yu besler ve programlar Preimplantasyon embriyo’yu inkübe eder

Reseptif endometrium sağlıksız embriyonun implantasyonunu engeller FERTİL KADIN TGK OLAN KADIN

İmplantation failure: Aşırı selektiflik

Multipl embriyo transferi yapılarak ENDOMETRİAL RESEPTİVİTE arttıralabilirmi (mi) ? Çoğul Gebelik

Endometrial reseptivite: Tanımlanması Klasik patoloji (Noyes kriterleri) İmmünohistokimya OMICS

OMICS

Endometrial reseptivite Noyes endometrial günlendirme

Endometrial reseptivite Noyes endometrial günlendirme K. Diedrich et al. Hum. Reprod. Update 2007;13:365-377

Pinopod oluşumu Progesteron ile induklenir Microvilluslarını kaybetmiş yüzey epitel hücreleridir ve endometrial reseptivitenin olduğu dönemlerde ortaya çıkıp kaybolan düzgün yüzeyli çıkıntılar oluştururlar. 21inci gün civarı ortaya çıkar ve implantasyon süresinde yalnızca birkaç gün görülürler. Uterin kavite içindeki sıvıyı abzorbe eder ve blastosistin endometrial yüzeyle temasını forse eder.

Transcriptomics of the human endometrium Transcriptome : Özel bir hücre veya dokuda belirli bir anda aktif olarak eksprese olan genler. Mikroarray teknoloji ile çok sayıda gen ekspresyonu aynı anda değerlendirilebilir (Endometrial transcriptomics)

Transcriptomics of the human endometrium

Transcriptomics of the human endometrium

Kontrollü Ovaryen Stimulasyon’un Endometrial Reseptiviteye etkisi

Kontrollü Ovaryen Stimulasyon ve Endometrial Reseptivite Kontrollü over stimülasyonun endometrial reseptiviteye etkileri Luteal faz yetmezliği GnRH analogları veya GnRH antagonistleri ile luteolysis Endometrial morfolojik değişiklikler Endometrium maturasyonun öne gelmesi, Endometrial asenkroni ve implantasyonun bozulması

ART/COH-Luteal Yetmezlik Muhtemel mekanizmalar GnRH analog-uzamış supresyon Pituiter Yüksek inhibin ve E2 pituiter supresyona yol açar Ovulasyon tetiklenmesi için hCG (-) feed-back ile pituiter supresyon Over Ovum pick-up sırasında granuloza hücre kaybı

ART/COH-Luteal Yetmezlik IVF sikluslarında GnRH analogları ile uzun süreli supresyona bağlı olarak luteal LH seviyeleri çok düşük düzeylere baskılanır. Luteal düşük progesteron düzeyleri- kısa luteal faz (1,2) GnRH analogu kullanılan IVF sikluslarında luteal faz desteği gereklidir (3) 1-Smitz, Jet al. The luteal phase and early pregnancy after combined GnRH-agonist/HMG treatment for superovulation in IVF or GIFT. Hum Reprod 1988; 3: 585–590. 2-Smitz, Jet al. Pituitary gonadotrophin secretory capacity during the luteal phase in superovulation using GnRH-agonists and HMG in a desensitization or flare-up protocol. Hum Reprod 1992; 7: 1225–1229. 3-Pritts EA and Atwood AK. Luteal phose support in infertility treatment: a meta-analysis of the randomized trials. Hum Reprod 2002; 17: 2287–2299.

KOH-IVF SİKLUSLARINDA LUTEAL FAZ

SONUÇ: düşük gebelik oranları COH protokollerinin endometrial reseptivite ve implantasyon üzerine etkileri Suprafizyolojik geç foliküler/erken luteal seks steroid serum düzeyleri endometrium maturasyonun öne gelmesi, endometrial asenkroni ve implantasyonun bozulması SONUÇ: düşük gebelik oranları Devroey P. et al. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and endometrial receptivity, Trends in Endocrinology and metabolism, 2004

COH protokollerinin endometrial reseptivite ve implantasyon üzerine etkileri NATURAL CYCLE STIMULATED CYCLE OVULATION VACUOLİZATİON DAY 7 POSTOVULATION GLANDULAR STROMAL DYSSYNCRONY Bourgain C, Devroey P. The endometrium in stimulated cycles for IVF Human Reprod Update 2003

COH protokollerinin endometrial reseptivite ve implantasyon üzerine etkileri: Endometriumun erken maturasyonu Devroey P. et al. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and endometrial receptivity, Trends in Endocrinology and metabolism, 2004

Up-regulated genler SERPINB6, FOXO3A, SOX17,CDC42. Down-regulated genler NRP1, HOXA10 and OSF2

As far as is known, this is the first study to demonstrate a distinct difference in endometrial gene expression profile between patients with a progesterone serum concentration above and below the threshold of 1.5 ng/ml on the day of HCG administration

IVF’de Endometrial Reseptivitenin Rolü ve Luteal Faz Stratejileri

İVF’de endometrial reseptivitenin etkilenebileceği potansiyal klinik durumlar Prematür luteinizasyon/ hCG günü yüksek progesteron Hiperresponder GnRH analog ile ovulasyon tetiklenen sikluslarda luteal destek Freeze-Thaw siklusları

Geç foliküler yüksek progesteron ve endometrial reseptivite

Geç foliküler yüksek progesteron ve endometrial reseptivite Geç foliküler faz folikül sayısı ile orantılı FSH stimülasyonu ile ilişkili Hem recFSH hem de HMG sikluslarında görülebilir, corifollitropin alpha (CFA) sikluslarında daha az izlenir Gebelik oranlarına etki eden hcG günü serum progesterone cut-off değerleri (?) 0,9 - 1,0 - 1,2 - 1,5 ng/ml

Geç foliküler yüksek progesteron ve endometrial reseptivite: Önemli klinik ipuçları Gebeliğe etki eden progesteron cut-off değeri normal ve poor responder ile hiperresponder alt gruplarında farklıdır Geç foliküler yüksek progeteronun implantasyon üzerine etkisi D3 transferlerinde blastosist transferine göre daha belirgindir

progesterone levels higher than 1 progesterone levels higher than 1.8 ng/ml do not have detrimental effect on oocyte quality or endometrial receptivity.

Hiperresponder alt grubunda progesteron >2 Hiperresponder alt grubunda progesteron >2.25 ng/ml ise reseptivite bozulur

Hiperresponder alt grubunda progesteron >2 Hiperresponder alt grubunda progesteron >2.25 ng/ml ise reseptivite bozulur

Relationship between serum progesterone levels and CPRs in the day 5 ET group Blast ET için serum progesteron >1.75 ng/ml cut-off

Geç foliküler yüksek progesteron ve endometrial reseptivite: Önemli klinik ipuçları Geç foliküler progesteron yüksekliği olan hastalarda transferi implantasyon pencerisinin daha optimal olduğu D5 te yapalım

Hiperresponder GnRH analog ile ovulasyon tetiklenen sikluslar

GnRH analog ile ovulasyon tetiklenen sikluslar

GnRH analog ile ovulasyon tetiklenen sikluslar: Luteal fazın kurtarılması

Freeze-Thaw siklusları

Freeze-Thaw sikluslarında endometrial reseptivite Embryo ile endometrial reseptivitenin senkronize edilmesi gerekir Doğal siklus Spontan LH surge (NC FET) hCG ile tetikleme (Modifiye NC FET) Luteal progesteron desteği? Artifisyal siklus (AC FET) Eksojen estrojen ve progesteron uygulaması ± GnRH analoğu ile siklus supresyonu

FREEZE ALL?

Freeze all ?

Endometrial reseptivite Endometrial Reseptivitity Array (ERA)

Endometrial Reseptivitity Array (ERA) Endometrial receptivity array (ERA) Endometrial Reseptivitity Array (ERA) ERA testi endometriumda natural siklusta LH+7 güne denk gelen, endojen veya eksojen P etkisinden 5-6 gün sonra son bulan ve blastocyst adezyonuna en uygun dönem olan “İmplantasyon Penceresi” diğer histopatolojik markerlara göre daha spesifik belirleyebilir.

Endometrial Reseptivitity Array (ERA)

Rekürren implantasyon başarısızlığı-ERA Embryo vitrifikasyonu Sonraki bir natural siklusta (LH+7) veya HRT siklusunda (P+5) endometrial biyopsi ve ERA Prereseptif Reseptif Postreseptif Birinci ERA sonucuna göre düzeltilmiş IP gününe göre ikinci biyopsi ve ERA ERA sonucu elde edilen uygun IP günü kişiselleştirilmiş ET

Rekürren implantasyon başarısızlığı-ERA

ERA test: Biyopsi etkisi ?

Endometrial reseptivite: SONUÇ Endometrial reseptivitede ortaya çıkan defektler implantasyon başarısızlıklarının nedeni olabilir COH ortaya çıkardığı supra fizyolojik ortam başlı başına endometrial reseptiviteyi bozan bir faktördür İVF’de endometrial reseptivitenin etkilenebileceği potansiyal klinik durumlar Prematür luteinizasyon/ hCG günü yüksek progesteron Hiperresponder GnRH analog ile ovulasyon tetiklenen sikluslarda luteal destek Freeze-Thaw siklusları Taze sikluslarda endometrial reseptivitenin potansiyel etkilendiği durumlarda EMBRYO FREEZİNG düşük implantasyonu önlemek için düşünülmelidir ERA test kişisel ET zamanlaması yaparak implantasyonu arttırmada faydalı olabilir.

TEŞEKKÜRLER