İmmünogenetik II Dr. Nüket Yürür Kutlay

HLA polimorfizm-Hastalık birlikteliği Ankilozan spondilit B27 Çöliak hastalığı DR4 21-hirdoksilaz yetmezliği A3/Bw47/DR7 Hemokromotozis A3 DM tip1 DR3/4 Myastenia gravis B8 Narkolepsi DR2 Romatoid artrit SLE DR2/DR

Yakın yerleşim Spesifik HLA ag ile çevresel ag/patojene karşı gelişen Ab arasında çapraz reaktivasyon Otoimmün hastalık(Thücre reseptör/ ag gelişim sürecindeki hata)

PRİMER KALITSAL İMMÜN YETMEZLİK HASTALIKLARI Nadir Ciddi morbitite ve mortalite İzole ya da birliktelik gösterdiği bulgular Erken çocukluk Açıklanamayan gelişme geriliği ve diare Tekrarlayan bakteriyel, kronik ve fırsatcı enfeksiyonlar Açıklanamayan hepatosplenomegali

I a Doğal hümoral immünite bozukluğu Komplement bozukluğu C3 bakteri opsonozasyonunda anormallik Komplement yolağının son aşamasında sorun(membrana etki eden birleşim)Neisseria +bakteriel enf C1 inhibitör yetm. MBL yetmezliği MBL2 mutasyonu %5-10

C1 inh. bozukluğu Klasik yolda uygun olmayan aktivasyon Tip1: protein düzeyi düşük Tip2: Protein yok Hava yollarında yumuşak dokuda sıvı birikimi(larinx ödemi) herediter angionörotik ödem OD C1 inh kinin –bradikinin yolağını da kontrol eder. Yokluğunda bradikinin birikiyor Serum C1 inh %5-30(normalin) C4↧ C3 normal Atakta taze donmuş plazma/pürifiye C1 inh infüzyonu Uzun dönem önlem tedavisi; Atenue androjen (danazol) ödemi basılar, C1 inh.,C4 ve C2 düzeyini↑

Homozigot C2 yetmezliği Cutanöz vaskülit Henoch-Schonlein purpurası Seropozitif romatoid artrit Poliartrit Membranoproliferatif glomerülonefrit SLE Normalde 2-6 gen İki kopya varsa SLE riski artıyor Beş ve üzeri kopya varsa SLE riski azalıyor

NF Κ B(Nuclear factor kappa B) sinyal defekti Uygun olmayan aktivasyon: Otoimmün artrit Astma Septik şok AC fibrozis Glomerülonefrit Ateroskleroz AIDS İnhibisyonu Doğrudan apopitozis Anormal immun hücre gelişimi Hücre büyümesinde gerilik

TLR yolağı IKKg (Ikappakinaz gamma) mutasyonu: IRAK4 yetmezliği OR X e bağlı geçiş Gelişme geriliği, diare, tekrarlayan ülserasyon, bronşektazi ile birlikte res sis enf., cilt enf. 9ay-17yıl IRAK4 yetmezliği OR Gram(+) bakteri+ mantar enf artışı Yaş ilerledikçe tedavi gereksinimi azalıyor.

Ib Doğal hücresel immünitede bozukluk Fagositoz CGD(kronik granülomatöz hastalık) Lökosit adezyon yetmezliği Nötropeni

CGD(kronik granülomatöz hastalık) X-bağlı/OR Fagositoz işlev bozukluğu Tekrarlayan bakteriyel/fungal enf. NADPH oksidaz enzim kompleksinde defekt

Lökosit adezyon yetmezliği (LAD) Deri ve mukozal membranlarda bakteriyel enfölümcül İnflamasyonda bozukluk Fagositik hücrlerde defektif migrasyon Enf.da/ profilaktik AB tedavisi Kİ transplantasyonu Üç tipi var: Lökositoz LAD1 ,OR,Lökosit integrininde beta2 zinciri yok, neonatal LAD2 ,OR, golgi spesifik GDP fucose tranporter LAD3,?

Nötropeni Heterojen, ciddi (nötrofil 0.5 109/L) SCN1 OD/ sporadik  ELA2(elastaz) SCN2 OD GF11(ELA2 hedefi) SCN3(Kostmann hastalığı) OR HAX1 SCN4 OR  G6PC3 GSF3R (Granülosit koloni stimüle edici faktör reseptör) geninde kazanılmış mutasyon AML gelişme riski fazla

II Kazanılmış bağışıklık bozuklukları II a Humoral bağışıklık bozukluğu Anormal Ig işlevi bakteriyel enf. Bruton-tip agammaglobülinemi Hiper-IgM sendromu Hiper-IgE sendromu Yaygın değişken immün yetmezlik(CVID)

Bruton-tip agammaglobülinemi X-ressesif(nadiren OR) Maternal IgG Solunum sistemi ve deri  bakteriyel enf B hücresine özgü trozin kinazda mutasyonBhücresinden plazma hücresi diferensiasyonu bozuluyor Tanı: IG yetmezliği + B hücre yokluğu AB, profilaktik İV immünglobülin Akc yetm

Hiper-IgM Sendromu(HIGM) HIGM1:X-ressesif IgM düzeyi artmış, aynı zamanda IgD de artabilir, öteki Ig’ler azalmış CD40(TNFSF5) aktif T hücrede yüzey molekülü kodlayan gende mutasyon -> çalışmadığında “class switch” mekanizması etkili olamıyor. HIGM2:OR, CD40 HIGM3

Hiper-IgE Sendromu (Job sendromu) Heterojen (OD/OR) Kronik egzema, staf . Enf IgE artmış + eozinofili Soğuk apse Kaba yüz, anormal diş çıkışı, eklemlerde hiper ekstensibilite, kemik kırıkları

II b Hücresel bağışıklık bozukluğu SCID(Severe combined immunodeficiency) Hümoral ve hücresel bağışıklık bozuk Kİ transplantasyonu/ ex X-bağlı ya da OR(SCID 1) T hücre işlev, gelişim bozukluğu X-bağlı sitokin reseptörün γ zincirinde mutasyon

OR(SCID 1) / Swiss tip agammaglobülinemi Genetik olarak heterojen B +/ T- CD45 ---JAK yetmezliği B -/ T- RAG1/2(Rekombinasyon aktive eden gen) yetmMatur IG ve T hüc res. Bozukluğu …..

SEKONDER/EŞLİK EDEN İMMÜN YETMEZLİK DiGeorge/Sedlackova Sendromu Ataksia telenjektasia Wiskott-Aldrich Sendromu

DiGeorge/Sedlackova Sendromu T hücre sayısı azalmış Anormal Ab üretimi Timus (tam/parsiyel) yokluğu Göreceli olarak hafif/yaşla düzelir Kalp anomalisi, paratroid gland yokluğu düşük serum kalsiyum düzeyi

22q11.2 delesyonu 3. ve 4. faringeal poş anomalisi

Ataksia telenjektasia OR Serebeller ataksi Telenjiektazi Sinus ve pulmoner enf.

Serum IgA, IgG düzeyi azalmış Kromozomal instabilite Lösemi ve lenfoma riski artmış

Wiskott-Aldrich Sendromu X ressesif(WASp ) Egzama, diare, trombositopeni, immün yetmezlik(tekrarlayan enf.(bakteriyel)), Genellikle serum IgM düzeyi düşük Bozulmuş T hücre işlevi, sayısı azalmış Kİ transplantasyon Hemoraji/ B hücre malignitesi

Kan grupları Eritrositlerdeki antijenik belirleyiciler ABO Rhesus

ABO kan grubu Fenotip Genotip Ag Ab O OO - Anti-A,B A AA, AO antigen A Anti-B B BB, BO antigen B AntiA AB antigen A antigen B

A, B, AB glykosiltransferaz H antigenA ya da B ag O allelde tek baz delesyonu Sekresyon +/-

Rhesus kan grubu Yakın ilişki üç set ag Rh+D antigeni taşır Cc,Dd,Ee Rh+D antigeni taşır Rh- D antigeni yok Rh- anne Anti-D

İki tip Rh erit. membran polipeptid İki gen: D(homozigot delesyon  Rh(-)) C/E alternatif splicing E tam boyutta ürün e tek nokta mutasyonu C kısa ürün c dört nokta mutasyonu