TOLUEN VE DIĞER ORGANIK ÇÖZÜCÜLERE DOLAYLI MARUZ KALMANIN BİLİŞSEL VE RUHSAL ETKİLERI: NÖROBİYOLOJİK KANITLAR Prof Dr Süheyla ÜNAL İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri AD MALATYA

Toksik etkiler Günlük yaşamımızda özellikle iş yaşamımızda birçok sosyal, ekonomik ve ekolojik sorunla karşı karşıya gelmekteyiz 2.000’den fazla kimyasala az ya da çok maruz kalmaktayız Maruz kaldığımız bu ajanlar organizmamızı çeşitli şekillerde etkilemektedir

Uçucu çözücüler Birçok iş yerinde kullanılan uçucu çözücülerin ana maddesi olan toluen ve hekzan nörotoksik etkiye sahiptir Solunum yollarından hızla kana geçerler Yağda çözünürler, proteine bağlanmazlar Etkilerini beyinde gösterdikten sonra, hızla belirti oluşturmayacak düzeylere inerler Toluen beynin striatum ve frontal korteks gibi belli bazı bölümlerince hızla tutulur

Toluenin toksik etkileri etkileri Lipofilik etkisiyle nöron membranını bütünlüğünü bozmakta Oksidatif süreçler üzerinden bu olumsuz etkiyi daha da arttırmaktadır Glutamat için NMDA reseptörlerini Asetil kolin için nikotin reseptörlerini etkileyerek uyaran iletimini değiştirebilmekte Dopaminerjik işlev bozukluğuna yol açarak bilişsel ve davranışsal sorunlar oluşturabilmektedir Nöron üzerine etkileri NT üzerine etkileri

Nöronal etkileri Beyinde hücre dışı uyaranlara ve çevresel etkilere uyumsal değişiklik göstermeye aracılık epigenetik mekanizmaları harekete geçirerek genetik bilginin ifade bulmasını kalıcı ya da geçici bir şekilde etkileyebilmektedir DNA transkripsiyonunu etkinleştirerek ya da sessizleştirerek Genetik mesajın RNA düzeyindeki stabilitesini translasyonal olarak değiştirerek Translasyon sonrasında proteinin fosforilasyonunu değiştirerek Uyumsal değişiklik Epigenetik mekanizmalar

Maruziyet Doz Doku konsantrasyonu Etki(bireysel) Organizmaya giriş Dağılım/toksikokinetik Biyotransformasyon Atılım Doku konsantrasyonu Moleküler mekanizma Patogenezis Etki(bireysel)

Toluen maruziyeti Düzey Ort. 8 saatlik maruziyetin etkisi 100 ppm (Uhu içeren bir torbadan koklama) Başağrısı, başdönmesi, halsizlik, sersemlik, yorgunluk , nörofizyolojik performansta %10 azalma Bulantı, güçsüzlük, koordinasyon zayıflığı, uyuşukluk, karıncalanma Uykululuk hali, duygu kontrolünün kaybı, sendeleme Aşırı sinirlilik, kas güçsüzlüğü, günler süren uykusuzluk Psikotik belirtiler Bilinç kaybı, ölüm

Düşük doz toluen maruziyeti nörokimyasal işlevleri olumsuz etkileyerek davranış sorunlarına neden olabilmektedir tremor, ataksi, ince motor becerilerde bozulmayla giden hafif düzeyde bir ansefalopati bilişsel sorunlar; kısa süreli görsel bellek, konsantrasyon ve algı-motor tepki hızında bozulma Düşük dozda subakut maruziyet Düşük dozda uzun süreli maruziyet

Kronik maruziyetin etkileri kortikal atrofi bulanık görme, renk görme bozukluğu koku duyusunda azalma nörolojik işitme kaybı konuşmada bozulma serebellar işlev bozukluğu gaita inkontinansı nörojenik mesane horizontal nistagmus piramidal yol anormallikleri demans epileptik ataklar tremor bilişsel yıkım

Toluenin beyne etkisi Toluenin beyin biyokimyasında oluşturduğu değişiklikler ve bunların bilişsel işlevlere yansımasını beyin görüntüleme yöntemleri ve nörobilişsel testler aracılığı ile saptamak mümkün olabilmektedir Gri ve beyaz madde ayrımlaşmasında bozukluk, serebral, serebellar, beyin sapı atrofisi

Amaç Amaç Örneklem Maruziyet süresi ile nöropsikolojik test performansı ve MRs bulguları arasında bir ilişki olup olmadığını araştırdık 49 ayakkabı işçisi, 21 organik çözücülere maruz kalmamış ve madde kullanımı olmayan sağlıklı birey Örneklemin yaş ortalaması 31.5±9.6, ortalama çalışma süresi 15.5±8.9 yıldı

Yöntem Ayakkabı işçileri Uzun süreli düşük doz toluen maruziyetinin nörotoksik etkileri nörolojik ve ruhsal muayene, kısa bilişsel değerlendirme SCL-90R Bender Visual Motor Gestalt testi (VMT) proton beyin manyetik rezonans spektroskopisi (1H-MRS) Ayakkabı işçileri

Nöropsikiyatrik bulgular n (yüzde) Anozmi 12 (24,4%) Görme netliğinde azalma 20 (40.8%) Nörolojik belirtiler Vertigo 35 (71.4%) Tinnitus 24 (48.9%) Diplopi 9 (18,3%) Nistagmus 6 (12,2%) Ataksi 21 (42,8%) Dizartri 19 (38,7%) İstirahat tremoru Disdiadokinezi 2 (4,08%) Tremor 35 (71,4%) Psikiyatrik belirtiler Öfori 40 (81,6%) Dismnezi 28 (57,1%) Varsanı 7 (14,2%) Sanrı 15 (30,6%) İştah kaybı 17 (34,6%) Uykusuzluk 11 (22,4%)

MR spekstroskopi bulguları Metabolite ratio Location Duration of Exposure Control (n:21) <15 years (n:31) >15 years (n:18) Overall (n:49) NAA/Cr White matter 1,87±0,22 1,79±0,24 1,84±0,23 1,89±0,14 Basal ganglia 1,23±0,17 1,22±0,11 1,22±0,15 1,28±0,16 Thalamus 1,79±0,19 1,73±0,21¶ 1,77±0,20* 1,87±0,15 Cho/Cr 1,21±0,19† 1,20±0,10¶ 1,21±0,17* 0,99±0,10 0,99±0,16† 1,09±0,09¶§ 1,03±0,15* 0,75±0,17 1,11±0,16† 1,17±0,16¶ 1,14±0,16* 0,96±0,09 * p<0,05, overall vs control † p<0,05, less than 15 years vs control ¶ p<0,05, more than 15 years vs control § p<0,05, more than 15 years vs less than 15 years Çalışma süresi arttıkça bazal ganglion Cho/Cr oranı artmaktaydı

Bu durum toluenin santral sinir sisteminde membran harablayıcı etkisinin, maruziyetin süresine paralel olarak arttığını gösteren çalışmalarla uyumluydu

MRs bulguları Kolin içeren moleküllerin myeline girmesinde bozukluk Demyelinizasyon göstergesi Nöroaksonal hasar göstergesi Cho/Cr oranı artışı NAA/Cr oranı azalması

Nöropsikolojik testler-MMSE Posterioparietal beyaz cevher Cho/Cr oranı ile MMSE puanları arasında negatif korelasyon vardı MMSE puanlarındaki iyilik bazal ganglion NAA/Cr oranı ile paralellik göstermekteydi MMSE >25 olanlarda bazal ganglion NAA/Cr oranı daha yüksekken MMSE puanları düşük olanlarda NAA/Cr oranı düşüktü

Bazal gangliyon ve talamus Somatosensoriyel ayrıştırma, görsel algı, uzaysal çalışma belleği ve işlem belleğini ilgilendiren bilişsel işlevlere katkıda bulunmaktadır Sensorimotor uyaranların erken dönem algılamasında ve görsel bilgiyi işlemede rol oynamaktadır Bazal gangliyonlar Talamus

Görsel-motor koordinasyon Posterioparietal beyaz cevher Cho/Cr oranı ile Bender Gestalt puanları arasında pozitif korelasyon bulunmaktaydı Bender Gestalt puanları arttıkça talamusta ve beyaz cevherde Cho/Cr oranları artmaktaydı

Psikiyatrik belirti listesi Toluene uzun sure maruz kalanlarda SCL-90- R hostilite alt skala puanları ile talamus Cho/Cr oranları arasındaki ters bir korelasyon bulunmaktaydı

Sonuç Uzun süre düşük doz toluen maruziyeti talamus ve bazal ganglion alanlarında görüntülenen ve nöropsikolojik testlere minimal düzeyde yansıyan nöron harabiyetine neden olmaktaydı Nörobilişsel bozulma suboptimal düzeyde de olsa MR spektroskopide Cho/Cr, NAA/Cr oranlarına ve aynı zamanda Bender Gestalt testine yansımaktaydı

Öneriler Bilişsel yetilerde ve görsel motor bağlantılarda gelişen nöronal hasarın Bender Gestalt testi gibi kolay uygulanabilen, ucuz bir yöntemle saptanabiliyor olması, riskli ortamlarda çalışan bireylerde tarama yapma olanağı sunmaktadır

Öneriler çalışma ortamındaki havalandırma koşullarının iyileştirilmesi çalışma saatlerinin azaltılması toksik etkilerden korunma konusunda işçilerin eğitimi toksik etkilerin erken dönemde saptanarak nöron koruyucu bir tedavi sürecine girilmesi