RADYOTERAPİNİN Radyobiyolojisi

Radyasyon Etkisinin Evreleri Fiziksel evre: Radyasyon eksite ve iyonize moleküller oluşturur. Ortalama süresi 10-18 saniyedir. Fizikokimyasal evre: Primer maddeler, kimyasal olarak reaktif serbest atomlar ve serbest radikaller meydana getirmek için, stabil molekül oluşturmak üzere sekonder reaksiyona girerler. Ortalama süresi 10-13 saniyedir. Kimyasal evre: Kimyasal olarak reaktif olan maddeler ortam içinde birbirleriyle reaksiyona girerler. Ortalama süresi 10-6 saniyedir. Biyolojik evre: Organizmanın ışınlama sonucu meydana gelen kimyasal ürünlerine vermiş olduğu biyolojik cevaptır.Ortalama süresi 10-6 sn. de başlayıp yıllarca sürebilir.

Biyolojik cevaplar: Subsellüler cevap Hücresel cevap Doku cevabı Organ cevabı Tüm beden cevabı Tümör cevabı

Radyasyona Bağlı olaylar Fiziksel olaylar ve subsellüler cevap İyonizan radyasyonlar içinden geçtiği maddede emilerek enerjilerini aktarırlar Absorbe edildiğinde eksitasyon ve iyonizasyona neden olur Elektron ve protonlar direkt iyonizasyon yapar Elektro-magnetik ışınlar ve nötronlar indirekt iyonizasyon yapar Nötronlar atomların çekirdekleriyle etkileşerek kinetik enerjisini protona aktarıp iyonize eder

Tanımlar LET (Lineer Enerji Transferi):İyonizan radyasyonun içinden geçtiği maddede takip ettiği yolun herbir birim uzunluğunda aktardığı enerji miktarıdır (LET=KeV/mm) RBE:(Rölatif Biyolojik Etkinlik): Değişik ışınların biyolojik etkinliklerinin farklı oluşunu tanımlar. Bir radyasyon tipinin referans bir radyasyon tipi ( 250 KV x-ray) ile aynı biyolojik etkiyi yapması için verilmesi gereken doza oranıdır. Megavoltaj radyoterapi kaynakları için RBE : 250 kVp X- ışınına rölatif olarak genellikle 0.8-0.9 arasındadır LET arttıkça hücre ölümü artar,sağkalım eğrisi daha düzleşir, omuz belirginleşir.

Değişik tip radyasyonun yaklaşık LET ve RBE leri:, Radyasyon tipi LET(keV/mm) RBE Linac(6-15 MeV) 0.3 0.8 Beta partikül (1 MeV) 0.9 Co 60 0.8-0.9 250 kVp X ray (standart) 2 1 Protonlar 100 e kadar 1.1 Helyum iyonları 200 e kadar 1.2 Nötronlar (19 MeV) 0.5-15 1-2 Alfa partikülleri 50-200 5-10 Ağır yüklü partiküller (Bragg peak) 50-100 2-10

FİZİKO-KİMYASAL,KİMYASAL Olaylar ve SUBSELLÜLER Cevap Radyasyon hücrenin kritik moleküllerine etki ederek hücre biyolojisinde önemli değişikliğe neden olur: Bu etki direkt veya indirekt şekilde olur Radyasyon hasarının çoğu indirekt etkiyle oluşur Hücrelerin %70 i su olduğundan indirekt etkiler su moleküllerinden türemiş maddeleri (reaktif serbest radikaller) içerir (hidrate e*, H*, OH*).

RADYASYONUN ETKİLEDİĞİ HEDEF MOLEKÜLLER DNA:Bazda değişiklik veya yokolma, H bağında kopma, şerit kopması, dimerizasyon, çift heliks halinde çapraz bağ oluşumu. Bunlar moleküler yapı ve fonksiyonda değişiklik yapar.Hücre ölümünde en önemli faktördür. Etkilenen DNA kendini tamire çalışır. PROTEİNLER:Yan zincir bağlarında tahribat LİPİTLER:Doymamış yağ asid peroksidi KARBONHİDRATLAR: Zincirlerde kopma

Radyasyonun yaptığı MOLEKÜL HASARINI DEĞİŞTİREN İntra sellüler FAKTÖRLER ISI PH OKSİJEN KONSANTRASYONU intrasellüler thiol düzeyleri HEDEF MOLEKÜL KONSANTRASYONU

RADYASYONA HÜCRESEL CEVAP ve BİYOLOJİK OLAY Hücreler sıklıkla şişkin,boyanmada azalma , vokuol ve fibrotik çekirdek,karyoliz, dev hücre,dejenerasyon ve fagositoz RADYOTERAPİNİN HÜCREDEKİ ETKİSİ: FONKSİYON KAYBI İnterfaz ölümü REPRODÜKTİVİTE KAYBI Reprodüktif ölüm.

hücre sağkalım eğrisi - - 1-1/e - Do - ı ı ı ı ı ı ı ı ı n Dq SF=S/So=1-(1-e-D/Do)n - - 1-1/e - Do - ı ı ı ı ı ı ı ı ı

hücre sağkalım eğrisi (two compenent model) Single target single hit - Multi target single hit n=ekstrapolasyon sayısı=Do’ ın eğimi Dq=quesithreshold=yarıeşik dozu= Başlangıçtaki sırtın genişliği=Doz yanıt eğrisinin ekstropole olmuş doz kısmının aksı kestiği yerdeki doz. Do=Doz cevabı çizgisinin eğimi=(-1/Do) 1/e=0.37 Dq=Do log n Do=Ortalama lethal doz

linear-quadratik sağkalım modeli 10o- - aD bD2 10-1 - Yoğun iyonizan Düşük iyonizan X-ray 10-2 - a/b I I I I Doz (Gy) I 4 8 12 16

linear-quadratik sağkalım modeli SF=S/So=e-aD-bD2=exp (-aD-bD2) a=Tek vuruşta(single hit) kendini yenileyemeyen kompenent (linear) b=Birçok vuruştan sonra çoğalması duran,kendini yenileyebilen kompenent (quadratik) D=fraksiyon dozu intersept=a/log e S=eğrinin y eksenini kestiği nokta=kendini yenilemiyen kısım = karşı dik kenar/komşu dik kenar. eğim=b/log e a log e S/b log e S=a/b.

linear-quadratik sağkalım modeli 2 Gy altında radyasyon cevabını daha iyi tanımlar Cevap= aD (dozla orantılı) + bD (dozun karesiyle orantılı) a log hücre ölümünün lineer, tamir edilmez bileşkesi b hücre hasarının tamir edilebilir kısmını temsil eder. Radyokürabl tümörlerin çoğu az kürabl a göre daha yüksek b değerine sahiptir. Akut cevap veren dokuların a/b oranı yüksektir (8-15 Gy). Geç cevap veren dokularda a/b oranı düşüktür (1-5 Gy)

linear-quadratik sağkalım modeli a/b oranı hücrelerin radyasyona bağlı hasarı tamir kabiliyetini gösterir. Klinik olarak radyorezistanlara göre radyosensitif tümörlerin a/b oranı daha yüksek , SF(2Gy)değeri düşüktür. Double-hit inaktivasyon mekanizmasının sublezyonu olduğunda; single-hit inaktivasyonu (a) onarım kapasitesi yokken düşük doz ışınla tam olarak tamir oluşabilir. Fraksiyon dozu artarsa geç cevap veren dokularda aynı etki için gerekli toplam doz gereksinimi artar. Hiperfransiyonda tolerans dozu akuta göre geç etkilerde daha fazla artar.

BİYOLOJİK EFFEKTİF DOZ (BED) TAHMİN EDİLEN TOTAL DOZ=~ETD(Extrapolated) =~ TE (total effect)= ~BİYOLOJİK CEVAP DOZU: BED= n.d[1+d /(a/b)] D= Total doz = n.d d= fraksiyon başına doz n= fr sayısı Eşdeğerlilik hesabı: Dr/Dx= a/b+ dx /a/b +dr Dr=referans TD Dx=Farklı fr ile TD dx=yeni fr dozu dr=referans fr dozu

BED= n.d[1+d /(a/b) + Hm.d/ (a/b)]] Fraksiyone şemalarda Hm (tamir edilmemiş hasar faktörü) hesaba katılır: BED= n.d[1+d /(a/b) + Hm.d/ (a/b)]] Hm nin değeri fraksiyonlar arasındaki süreye göre hesaplanır. Düşük doz Brakiterapide g faktörü (ekspojür süresi ve tamir için geçen yarı süreye göre hesaplanır) BED=D[1+D.g / (a/b)]] Diğer bir formül: -Ln S/a = D [1+d/ (a/b)] 1+d(a/b) =Rölatif effektiflik -Ln S=n(ad+bd)2 = and+bn2d =nd(a+bd) nd= Total doz ise: -Ln S=D (a+bd) dir. Bu eşitlikte a intersept’i,bd ise eğim’ dir.

RADYASYON sellüler ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER OKSİJEN SUBLETAL RADYASYON HASARI TAMİRİ POTANSİYEL LETAL HASAR TAMİRİ DOZ hızı VE TOPLAM DOZ HÜCRE SİKLUS FAZI

hücre siklusu Go G2 Mitoz S(DNA G1 sentez)

RADYASYONA DOKU CEVABI Parankimal hücrelerdeki etki Vasküler stroma hücrelerindeki etki Akut hasar vasküler dilatasyon,lokal ödem,imflamasyon. Kronik hasar fibrozisle damar tıkanması Yenilenemiyen dokularda hasar vasküler kompartmanda Yenilenme sisteminde denge mevcuttur.(Turnover zamanı)

Turnover zamanları Sistem * Turnover Sistem Turnover zamanı zamanı ________ _________ _________ ________ Kan Deri 20 gün Eritrosit 120 gün Solunum Sistemi Granulosit 10 saat Trakea epiteli 50 gün Lenfosit Gün-yýl Akciğer alveol hücresi 10-30 gün Sindirim sistemi Mesane 50 gün Ağız boşluğu 5 gün Testis 20 gün Mide 3-9gün Göz İnce Barsak 1.5gün Kornea 7gün Kolon 10gün

RADYASYONA ORGAN CEVABI Organların Radyasyona Toleransı önemlidir Minimum Tolerans Dozu:TD 5/5 Maksimum Tolerans Dozu: TD 50/5 Organlar Radyasyona Toleransına göre: Sınıf I: Öldürücü veya Ciddi Hasar verdiği Sınıf II: Ortadan hafife kadar hasar yaptığı Sınıf III: Hafif,düzelebilen hasar yaptığı Organlar

Ölüm HASAR Kemik iliği Aplazi, pansitopeni Karaciğer SINIF I ORGANLAR HASAR TD5/5(cGy) TD50/5(cGy) TÜM VEYA PARSIYEL Kemik iliği Aplazi, pansitopeni 250 3500 450 4000 Tüm Segmental Karaciğer Akut ve kronik hepatit 2500 1500 4000 2000 Tüm Tüm şerit Mide Perforasyon, kanama 4500 5500 100 cm2 İnce Barsak Ülser, perforasyon kanama 4500 5000 5500 6500 400 cm2 100 cm2 Beyin İnfarkt,nekroz 6000 7000 7000 8000 Tüm % 25 M. Spinalis 10 cm Kalp Perikardit,pankardit Akciğer Akut ve kronik pnömoni 3000 1500 3500 2500 % 60 Tüm Böbrek Akut ve kronik nefroskleroz 500 2000 2000 2500 Tüm şerit Tüm Fetüs Ölüm 200 400 Tüm

Ağız boşluğu ve farenks SINIF II ORGANLAR HASAR TD5/5(cGy) TD50/5(cGy) TÜM VEYA PARSIYEL Ağız boşluğu ve farenks Mukozit Ülserasyon 6000 7500 50 cm2 Deri Akut ve kronik dermatit 5500 7000 100 cm2 Özofagus Özefajit,ülserasyon 75 cm2 Rektum Ülser, darlık 8000 Tükrük bezleri Kserostomi 5000 Mesane Kasılma Tüm Testis Sterlizasyon 100 200 Over 200-300 625-1200 Büyüyen kıkırdak Büyüme durması 1000 3000 Kemik (çocuk) Cüceleşme 10 cm2

HASAR Yetişkin kıkırdak Yetişkin kemik Tiroid Hipotiroidi SINIF II ORGANLAR HASAR TD5/5(cGy) TD50/5(cGy) TÜM VEYA PARSIYEL Yetişkin kıkırdak Nekroz 6000 10000 Tüm Yetişkin kemik Fraktür,skleroz 10 cm2 Göz : -Retina 55000 7000 -Kornea -Lens Katarakt 5000 500 1200 Tüm/parsiyel Endokrin bezleri Tiroid Hipotiroidi 4500 15000 Sürrenal Hipofiz Hipoadrenalizm Hipopitüitarizm 20-30000 Tüm/TD> Periferik sinir Nörit Kulak: Ortakulak Vestibül Seröz otit Menier sendromu

Tüm Atrofi Fibrozis 6000 8000 5000 7000 Skleroz 10000 10 cm2 Yok 50000 SINIF III ORGANLAR HASAR TD5/5 (cGY) TD50/5 (cGy) TÜM VEYA PARSIYEL Adele(Çocuk) Atrofi 2000-3000 4-5000 Tüm Adele(yetişkin) Fibrozis 6000 8000 Lenf Bezi ve lenfatikler Atrofi,skleroz 5000 7000 Geniş arter-ven Skleroz 10000 10 cm2 Eklem kıkırdağı Yok 50000 500000 eklem(mm2) Uterus Perforasyon, Nekroz 20000 Vajina Ülser,Fistül 9000 Meme (Çocuk) Gelişme yok 1000 1500 Meme(yetişkin) Atrofi,Nekroz

TÜMÖRÜN RADYASYONA CEVABI BÜYÜKLÜĞÜ (T) RADYOSENSİTİVİTESİ hücre tamiri, yeni hücre yapımı, reoksijenasyon, reassortman tümörün büyüme fonksiyonu, hücre tipi

IŞIN DUYARLILIĞI Çeşitli tümör tipleri ve dokuların radyasyona verdikleri cevaplar farklıdır. Normal ve tümör hücreleri arasındaki ışın duyarlılığı farkı tamir yeteneği farkı Normal ve tümör dokuları arasındaki

REOKSİJENASYON Reoksijenasyon tümörler için geçerlidir. Oksijen radyasyon tarafından oluşturulan serbest radikaller vasıtasıyla harabiyet oluşumuna yardım eder. Tümörlerde %5-20 hipoksik hücre vardır. OER (oksijen artırma oranı) yüksek enerjili ışında düşük enerjidekinin 3 katıdır.

RADYOKÜRABİLİTE Tümörlerin ışın ile tedavi edilebilirliliği : Tümörün hücre tipi Diferansiasyonu Tümör büyüklüğü Tedavi oranı (Therapeutic Ratio)= Normal dokunun tolerans dozu Tümör letal dozu radyokürabiliteyi etkiler

TÜMÖRLERDE RADYOKÜRABİLİTE Yüksek oranda radyokürabl olanlar (TCD-95 3500-6000 rad) Tam iyileşebilir fakat yüksek tolerans riski olanlar (TCD-95 6000-7500 rad) En az tedavi edilebilir tümörler (TCD-95 8000 rad ve üzeri)

TÜM VÜCUT IŞINLAMASINDA CEVAP LD 50/60 insanlar için 400 rad 200 rad’ın altında septomsuz yaşanabilir. 700 rad’ın üzerinde radyasyona bağlı ölüm TÜMVÜCUT RADYASYON SENDROMU Hemopoetik (Kemik iliği) GİS (İnce Barsaklar) SSS ( Beyin)

Gastro İntestinal Sistem TÜMVÜCUT RADYASYON SENDROMU Santral Sinir Sistemi Gastro İntestinal Sistem Hematopoetik Sistem Hedef Organ Beyin İnce Barsak Kemik iliği Eşik Doz(semptom) 2.000 500 150 Eşik Doz(ölüm) 5.000 1.000 250 LD50 10.000 2000 400 Latent süre Dk-saat 3-5 gün 2-3 hafta Ölüm İlk iki gün 2gün- 2 hafta 3-6 hafta Semptom(klinik) Konfüzyon Ataksi Koma Konvülzyon Malezya,Anoreksi, Bulantı,Kusma İshal Dehidratasyon Malezya Ateş Purpura İnfeksiyon Major Patoloji Ensefalit Menenjit Ödem Barsak epitel bozulması Kemik iliği hiposellüleritesi