Kötü over yanıtı bulunan hastalarda IVF tedavisi Mehmet B Çetinkaya Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum anabilim Dalı 25. Avrupa Jinekoloji ve Obstetrik Kongresi & 15. Ulusal Jinekoloji ve Obstetrik Kongresi, 17-21.05.2017, Antalya

Kötü Over Yanıtında IVF Kötü over yanıtı (Poor ovarian response (POR)) IVF için problem Optimal tedavi için konsensus yok IVF sikluslarında insidansının %9 - %25 oranında olduğu bildirilmekte (Loutradis et al., 2003; Ubaldi et al.,2005; Ferraretti et al, 2011; Polyzos and Devroey, 2011).

Kötü over rezervi için yapılmış tanımlamalar kötü over yanıtının değerlendirmesinde fikir birliği yoktu hCG uygulama günü 3-5’in altında follikül sayısı, (Serafini 1988, Feldberg 1994). Toplanan oosit sayısının 4-6’nın altında olması (Faber 1998). Ovaryen stimulasyon siklusunun pik E2 düzeyinin 300-500 pg/ml altında kalması (Brzyski 1988, Ibrahim 1991). Stimulasyonun 5. günü E2 düzeyinin 100 pg/ml’nin altında olması (Schoolcraft 1997). Bu parametrelerin kombinasyonları.

Bologna Kriterleri Kötü over yanıtı göstergesi için 3 kriterden en az ikisi olmalı; Yaş ≥ 40 veya POR için diğer risk faktörlerinin varlığı Daha önce konvansiyonel stimulasyonla ≤ 3 oosit eldesi Anormal over rezerv testi varlığı (AFC<5-7 veya AMH < 0.5-1.1 ng/ml)

Etiyoloji Azalmış over rezervi, (DOR) Azalmış FSH reseptör düzeyi, FSH reseptör pleomorfizmi, Turner sendromu, FMR1 gen mutasyonları, Folliküler FSH reseptör bağlanma inhibitörü varlığı, Reseptör sonrası bozulmuş sinyal iletimi, Granuloza hücre otoantikorlarının varlığı, Gonadotropinlerin doku perfüzyonunda yetersizlik, Düşük gonadotropin surge attenuating faktör(GnSAF) biyoaktivitesi (Martinez, 2002)

Over yanıtını bozabilecek durumlar ve risk faktörleri İleri yaş, Geçirilmiş ovaryen cerrahi, Endometrioma, Obezite, Geçirilmiş pelvik enfeksiyonlar, Kemo-radyoterapi, Sigara kullanımı

Tedavi siklusunda kötü yanıtın belirleyicileri Tedavide 6. gün E2‘nin 75 pg/ml ‘nin altında olması (Kovacs, 2002). Bazal FSH>15 mIU/ml, FSH/LH >3 Bazal E2 > 75 – 85 pg/ml, Bazal inhibin B < 45 pg/ml, AMH düşüklüğü, (<0.5-1.1) Yaş ≥ 40, Daha önceki IVF/ICSI siklusunda POR öyküsü, Yüksek dozda gonadotropin kullanım ihtiyacı (> 44 ampul) Uzamış stimulasyon süresi

Kötü yanıt predikte edilen olgularda uygulamalar > 40 yaşta deneme sayısının artırılması (pooling) (Maman 2012) Doğal siklus-düşük ilaç (Bassil, 1999). Dual ovulasyon stimulasyonu, (Foliküler-luteal) IVM siklus iptallerini azaltabilmekte (Liu, 2003). Assisted Hatching Erken transfer (Bahçeci 2008)

Gebelik öngörüsü Klasik tedavilerdeki oranların çok altında Siklus ve OPU başına gebelik oranı vermek gerçeği tam yansıtmayabilir Oosit başına gebelik oranı?

Kadın yaşı belirleyici

Kötü over yanıtında tedavi alternatifleri Gonadotropin-releasing hormon antagonist (GnRHant) protokolleri (sadece antagonist, mild stimulasyon, aromataz inhibitörleri ile kombine) GnRH agonist (GnRHa) protokollerin varyasyonları (mikrodoz flare, mild stimulasyon, agonist stop protokol) Minimal stimulasyon (CC) Adjuvan olarak Luteinizan hormon (LH) Adjuvan olarak growth hormon (GH) Adjuvan olarak transdermal testosteron Adjuvan olarak aromataz inhibitörleri Adjuvan olarak dehidroepiandrosteron (DHEA) Adjuvan olarak rekombinant human chorionic gonadotropin Double stimulasyon (foliküler- luteal) Naturel siklus

İdeal gonadotropin dozu 300 ünite FSH dozlarının üzerinde yanıt değişmemekte minimal stimulasyon protoklleri benzer cevap elde edilmesini sağlayabilmekte Çalışma Kriterler Doz (IU/mL) Toplanan oosit Sonuç Hoffman Prospektif IVF başarısızlık öyküsü 450 vs. 300 NS İptal oranları az, transfer başına gebelik fazla Karende Retrospektif - FSH>15 - IVF başarısızlık öyküsü 450 Gebelik oranları benzer Van Hooff Estradiol USG 225 vs. 450 Land - P=0.05 Gebelik oranı benzer

Poor responder olgularda KOH 2010 yılındaki 10 RKÇ analizi, Çok fazla heterojen grup içeriyor, Bologna kriterlerinden önce yapılmış Bir çok karşılaştırma tek RKÇ üzerinden

Stop protokol vs konvansiyonel GnRHa 1 RKÇ (Garcia Velasco, 2000)

Konvansiyonel agonist ve antagonist Expert Rev. Endocrinol. Metab. 7(4), 419–432 (2012)

Antagonist vs GnRHa uzun protokol 1 RKÇ, devam eden gebelik benzer

GnRH antagonist vs GnRHa uzun protokol Siklus iptali farklı değil

Oosit eldesi antagonist kolda fazla

Flare up vs agonist Gebelik oranları konvansiyonel agonist lehine artmış görünüyor

flare up vs agonist Siklus iptali agonist protokol lehine

Mikrodoz flare vs Antagonist Minimum 2 denemede kötü over yanıtı 90 olgu; mikrodoz flare vs antagonist RKÇ, (45 vs 45) Matür oosit fertilizasyon, implantasyon ve gebelik oranları araştırılmış Oosit eldesi ve implantasyon oranı (%22 vs %11) mikrodoz flare grupta anlamlı olarak yüksek Demirol A, Gurgan T Fertil Steril. 2008

Öncesinde konvansiyonel agoniste başarısız ve kötü yanıt 42 olgu RKÇ, 21 mikrodoz flare, 21 hasa antagonist protokol Mikrodoz flare grupta HCG günü E2 seviyesi anlamlı yüksek Klinik gebelik Mikrodoz flare için (%14.2), antagonist gruba göre %9.5, anlamlı farklı. Kahraman S et al 2009 Fertil Steril

Poor responder için agonist vs antagonist 73 RKÇ Canlı doğum oranları arasında fark yok (OR 1.02, 95% CI 0.85 to 1.23). Kötü over yanıtı nedeniyle siklus iptalinin GnRH antagonist alan olgularda agonist alanlara göre daha yüksek olduğu bildirilmiş (OR 1.32, 95% CI 1.06 to 1.65)

Agonist vs antagonist

Kötü over yanıtında IVF: meta-analiz Journal of Human Reproductive Sciences / Volume 9 / Issue 2 / 2016 61 RKÇ

Poor responder için Agonist vs antagonist 17 RKÇ Toplanan oosit sayısında anlamlı fark yok (mean difference 0.09; 95% CI 0.53–0.36) Klinik gebelik anlamlı olarak fark göstermiyor OR of 1.24 (95% CI0.88–1.73)

GnRH antagonisleri ile agonistlerin karşılaştırılması

Siklusa Growth Hormon ilavesi 7 RKÇ (n = 251) Klinik gebelik hiçbirinde ayrı olarak anlamlı olarak fark göstermiyor Ancak hepsi birlikte metaanalizde değerlendirildiğinde klinik gebelik oranı GH kolunda anlamlı artış göstermekte (OR 2.13; 95% CI 1.06–4.28).

Adjuvant Growth Hormon

Growth hormon Gebelik ve Canlı doğum

Transdermal testosteron 3 RKÇ (n: 225). Klinik gebelik (OR 2.41; 95% CI 1.16–5.04) ve canlı doğum oranlarında (OR 2.18; 95% CI 1.01–4.68) anlamlı artış Ancak toplanan oosit sayısı farklı değil (mean difference 0.94; 95% CI 0.24–1.64)

Kötü over yanıtında aromataz inhibitörleri 4 RKÇ (n = 223) letrozol kullanımı klinik gebelik oranını değiştirmiyor (OR 1.28; 95% CI 0.60–2.73)

Natürel siklus Kabul edilebilir gebelik oranları, Bassil, 1999 Erken LH piki ve prematür lüteinizasyon içi geç folliküler dönemde tek doz GnRH antagonisti Rongieres-Bertrand, 1999, Normal yanıt veren hastalarda klinik sonuçlar iyi, Bazal FSH >20 mIu/ml hastalarda siklus başına ortalama 0,9 oosit %16 siklus iptali, gebelik yok Kolibianakis, 2004.

Naturel siklus 1 RKÇ (n = 215) Morgia F, Fertil Steril 2004 Toplanan oosit ve klinik gebelik her iki grupta benzer

Double stimulasyon (Shangay protokolü)

Shangay protokolü ile 38 hastanın 26 hastada 1-6 kriyoprezervasyon 21 inde 23 thaw siklus, 13 gebelik

rLH suplementasyonu 8 RKÇ (n = 847) Klinik gebelik oranları arasında anlamlı fark yok (OR 1.32; 95% CI 0.93–1.87)

Diğer adjuvanlar

DHEA suplementasyonu 2 RKÇ (n = 99). Toplanan oosit (mean difference 0; %95 CI − 1.07–1.07) ve klinik gebelik oranları (OR 2.10; %95 CI 0.75–5.85) arasında fark yok

Rekombinant LH vs Üriner hCG Standart Gn dozu Fiks GnRH antagonist 6. gün rLH vs uhCG Oosit eldesi, klinik gebelik ve canlı doğum arasında fark yok

Mild ovaryen stimulasyon vs konvansiyonel KOH

GnRH antagonist pretreatment Matür oosit eldesi Daha fazla klivaj embriyo Anlamlı azalmış iptal oranları

Klinik gebelik oranı fazla ama anlamlı değil

Sonuçlar-I Kötü over yanıtı halen belirsizliğini korumakta İdeal tedavi yöntemi yok Yapılan RKÇ’lar çok az ve heterojen hasta grubu içermekte Meta-analizlerde çoğunlukla iyi merkezlerin olumlu sonuçlarına bağlı verilerde bias söz konusu Uygulamaların etkinliğini gösterecek veriler az

Sonuçlar- II Özellikle risk grubundaki hastalarda, over rezervinin azalacağı onkolojik hastalara olduğu gibi, fertilite koruma şansı için ayrıca bilgilendirme uygun olacaktır. Hasta bilgilendirme için özellikle toplanacak matür oosit sayısı göz önünde bulundurulmalı Her merkez kendi oranları üzerinden elde edilecek oosit başına gebelik olasılığı hakkında hastayı bilgilendirmeli

Sabrınız için Teşekkürler