Tadalafil LUTS ve ED’yi hangi mekanizmayla aynı anda tedavi ediyor? Dr Ateş Kadıoğlu, FECSM Androloji Bilim Dalı Üroloji Anabilim Dalı İstanbul Tıp Fakültesi

Sunu Akışı ED –AÜSS Prevalansı ED-AÜSS patofizyolojisindeki yeni bilgiler ED-AÜSS tedavisinde tadalafilin klinik etkinliği

İlk cinsel ilişki – Anadolu CISS1511-1 İlk cinsel ilişki – Anadolu

ED ve AÜSS Prevalansı ED prevalansı, Dünya: % 52 (>40 yaş) Türkiye: % 33 (>40 yaş) AÜSS Prevalansı Dünya: Orta veya şiddetli AÜSS: %16.3 (>40 yaş) Türkiye: Orta ve şiddetli AÜSS: %24.9 (>40 yaş) ED’li olgularda LUTS: %72.2 ED olmayan olgularda LUTS: %37.7 LUTS olanlarda ED: %65.3 LUTS olmayanlarda ED: %13.6 EAU Guidelines on Male Sexual Dysfunction – 2016 Nicolosi et al Int J Impot Res 2003 Korneyev et al Int J Impot Res 2016

Erkek Pelvik Fonksiyon Bozukluğu; ED, LUTS, ejakulasyon bozukluğu Türkiye: %24.4( >40 yaş) Kendirci M and Kadioglu A. J Androl 2014

BPH ve ED BPH’a bağlı AÜSS ve ED ileri yaş erkeklerde genellikle birlikte izlenmektedir. Her iki hastalık için de ortak risk faktörleri mevcuttur. İleri yaş Obezite Yüksek açlık plazma glukozu Hipertansiyon Sigara Sedanter yaşam Androjen eksikliği Depresyon Metabolik sendrom Seftel et al, Eur Urol, 2011 Gacci M et al, Eur Urol, 2011

Sunu Akışı ED –AÜSS Prevalansı ED-AÜSS patofizyolojisindeki yeni bilgiler ED-AÜSS tedavisinde tadalafilin klinik etkinliği

Vasküler anatomi İnternal pudental arterin 3 dalı: Dorsal arter Kavernozal arter Bulbouretral arter İnferior vezikal arter Rektalis media İnternal pudental arter

Penis distal 2/3 venler: İntermedier venüller Subtunikal kapiller pleksus Emisser venler Sirkumfleks venler Derin dorsal ven Periprostatik pleksus İnternal pudental ven İnternal iliak ven

Penis proximal 1/3 venler: Emisser venler Kavernozal ven Internal pudendal ven Penis cilt-cilt altı venler: Superfisyal dorsal ven Safen ven

Penis – AÜS İnnervasyonu Penise ve alt üriner sisteme (AÜS) Sempatik yol T11-L2 spinal segmentlerden, Parasempatik yol ise S2-S4 spinal segmentlerden Penise giden sempatik ve parasempatik lifler birleşerek pelvik siniri ve kavernöz siniri oluşturur Parasempatik uyarı ile ereksiyon, Sempatik uyarı ile detümesans Penisin somatik innervasyonu dorsal sinir ve pudental sinir ile S2-S4 spinal segmente AÜS’de sempatik uyarı ile düz kas kasılması, parasempatik uyarı ile mesane boynu ve prostat düz kaslarında relaksasyon ve miksiyon Miksiyonun istemli kontrolü ve penisin rijit ereksiyonunda pudental sinir

Penis ve Prostat Embriyolojisi Endodermden gelişenler: Prostat epiteli Glans penise kadarki uretra epiteli Mezodermden gelişenler: Prostat stroması ve kas dokusu, Korpus kavernozum, Korpus spongiozum, Buck ve Dartos fasyaları Ektodermden gelişenler: Glans penis içindeki uretra epiteli

Penis ve Prostat Histolojisi Penisteki düz kas oranları 40 yaş altında %46, 60 yaş üstünde %35 Prostattaki düz kas oranı %34 Normal prostatta kas/kollajen oranı 3.2/1 BPH’da kas/kollajen oranı 1/4.7 Genç erkeklerde stromal doku/glanduler doku oranı 2:1 Semptomatik BPH’da stromal doku/glanduler doku oranı 5:1’dir.

Penis flask-ereksiyon hemodinamisi Azodzoi KM et al HEMODYNAMICS OF PENILE ERECTION: 111. MEASUREMENT OF DEEP INTRACAVERNOSAL AND SUBTUNICAL BLOOD FLOW AND OXYGEN TENSION Urology 1995

TRUS ile ölçümde ejakülasyondan sonraki ilk 24 saatte prostat vasküler akımda dramatik artış Keener T et al AJR 2000

Prostata dakikada gelen kan akım miktarları; Penise dakikada gelen kan akım miktarları; Derin penil arterde flask halde 3-5 cc/dk, ereksiyonda 40-60 cc/dk Normal prostatta 15.7 +/-7.5 cc/dk per 100 gm. BPH’da 17.7 +/- 5.2 cc/dk per 100 gm. Inaba T et al J Urol 1992 Lee B et al J Urol 1993

Rho-kinaz Aktivasyonu Ateroskleroz Pelvik iskemi LUTS- ED - patofizyoloji LUTS&ED Otonom overaktivite Rho-kinaz Aktivasyonu NOS/NO azalması Ateroskleroz Pelvik iskemi Proliferasyon ve transdiferansiyasyon Afferent sinir aktivitesi İnflamasyon Gacci M et al. Eur Urol. 2016 CISS1511-1

Rho-kinaz Aktivasyonu Ateroskleroz Pelvik iskemi LUTS- ED - patofizyoloji LUTS&ED Otonom overaktivite Rho-kinaz Aktivasyonu NOS/NO azalması Ateroskleroz Pelvik iskemi Proliferasyon ve transdiferansiyasyon Afferent sinir aktivitesi İnflamasyon Gacci M et al. Eur Urol. 2016 CISS1511-1

NOS teorisi (NOS/NO) NO – cGMP yolunun penil düz kas relaksasyonu ve ereksiyondaki regülasyonu bilinmektedir. NO’nun uretra, prostat ve mesane düz kas regülasyonuyla ilgilide kanıtlar mevcuttur. Son olarak, fosfodiesterazlar (cGMP'yi metabolize eden ve böylece NO'nun başlattığı hücre içi iletimi sınırlayan enzimler), son zamanlarda bildirildiği gibi nitrerjik yolağın sadece peniste değil AÜSS’nin de önemli modülatörleri olarak kabul edilir. Gacci e al- Eur Urol, 2011

NOS teorisi (NOS/NO) Korpus kavernosum: PDE1A, 1B, 1C, 2A, 3A, PDE4A, 4B, 4C, 4D, 5A, 7A, 8A ve 9A,10A,11 Prostat: PDE 1A, 1B, 2A, 4A, 4B, 4C, 4D, 5A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11 Prostatın stromasında başlıca PDE 4 Glanduler dokuda başlıca PDE 5 ve 11 En son PDE5'in sıçan ve insan prostatında hem fibromusküler stroma hücresinde hemde kan damarlarının endotel ve düz kas hücrelerinde dağılımı gösterildi. Zang et al unpublished data Küthe A et al J Urol 2001, Chung H et al Korean J Urol 2012, Üçkert S et al J Urol 2001, Kedia GT et al Eur J Pharmacol, 2014

PDE-5 İnhibitörlerinin Selektivite Oranları Sildenafil Vardenafil Tadalafil PDE1a 290 480 20.000 PDE1b 1.100 510 21.000 PDE1c 110 190 11.000 PDE2a 19.000 55000 49.000 PDE3a 12.000 9300 38.000 PDE3b 17.000 9200 18.000 PDE4a 6.000 24000 30.000 PDE4b 5.800 26000 22.000 PDE4c 5.200 49000 23.000 PDE4d 3600 8100 13.000 PDE5 1 PDE6 7 3 780 PDE7a 110.000 47.000 PDE8a 220.000 PDE9a 540 1000 PDE10a 3.100 9.000 PDE11a 1.500 1100 14 Pj wrıght Eardley I ve ark J Sex Med 2010;7:524–540 Francis SH, Corbin JD Int J Clin Pract 2002;56:453–9 21

NO; anti-proliferatif ve pro-apoptotik etki NO; mesane, prostat ve uretra düz kas tonusunun regulasyonundan sorumlu nNOS ilk ani relaksasyonu sağlamada eNOS relaksasyonun devamından sorumlu Gacci e al- Eur Urol, 2011

eNOS: Prostat endotelinde, korpus kavernozumda iNOS: Makrofajlarda ve malignitede prostatik stroma ve epitelde, vasküler düz kasta nNOS: Prostatın stroma ve glandular epitelde dağılan sinir uçlarında, korpus kavernozumda NOS aktivitesi özellikle mesane çıkımında yoğun konsantrasyonda; ayrıca düz kas, kan damarları ve sinir uçlarında aktivasyon sağlamakta CISS1511-1

Tadalafil NO aracılığı ile artmış vazorelaksan cevap oluşturmakta ve AÜS perfüzyonunda artışa neden olmaktadır. Hayvan çalışmalarında AÜS deki iskemiye bağlı gelişen aşırı aktif mesane ve prostattaki değişikliklerde vardenafil ve tadalafilin mesane ve prostattaki oksijenizasyonu artırdığı gösterilmiştir. Morelli A et al J Sex Med 2010 Morelli A et al J Sex Med 2009

Rho-kinaz Aktivasyonu Ateroskleroz Pelvik iskemi LUTS- ED - patofizyoloji LUTS&ED Otonom overaktivite Rho-kinaz Aktivasyonu NOS/NO azalması Ateroskleroz Pelvik iskemi Proliferasyon ve transdiferansiyasyon Afferent sinir aktivitesi İnflamasyon Gacci M et al. Eur Urol. 2016 CISS1511-1

Ateroskleroz ve Pelvik İskemi Aterosklerozun neden olduğu pelvik iskemi sonucu TGF beta 1 ekspresyonunda artış, mesane kompliansında azalma, prostat düz kası elastik özelliğinin kaybı ve erektil dokularda değişiklikler Ayrıca aterosklerozun neden olduğu pelvik iskemi; NO sinyalini azaltarak,otonomik hiperaktivite ve Rho kinaz aktivasyonuna yol açarak da patogenezde rol oynar PDE5 inhibitörleri ile pelvik kan akımında artma ve vasküler endotelyal fonksiyonlarda iyileşme görülür. Carson C et al Int J Clin Pract, January 2014 Fukumoto K et al J Urol Int 2016 CISS1511-1

Tadalafil 20 mg verildikten 90 dk sonra TRUS 12 hasta Tadalafil 20 mg verildikten 90 dk sonra TRUS Prostat vaskülaritesindeki hemodinamik değişiklikler Bertolotto et al Radiol med ,2009

Tadalafil uygulaması sonrası prostattaki oksijenizasyon hidroksiprob ile ve hipoksi markerlarıyla (HIF-1 alfa, endotelin 1 Tip B) araştırılmıştır. Üç yöntemle de tadalafilin prostat dokusunda oksijenizasyonu artırdığı gösterilmiştir. Morelli et al J Sex Med 2011

Penil denervasyon masif hipoksiye neden olur Hipoksi ile kas/fibröz doku oranında azalma Hipokside PDE5, nNOS ve eNOS da azalma Hipokside akut tadalafil uygulamasına cevapsızlık Vignozzi et al 2006

NO’e verilen cevap düşük pO2 düzeylerinde progresif olarak inhibe olur İntrakavernozal pO2 basıncı korpus kavernosumda flask evrede venöz kan gazı ile benzer (25-43 mmHg) Papaverin veya fentolamin ile intrakavernozal basınç arteryel düzeye çıkar (yaklaşık 100 mmHg) NO’e verilen cevap düşük pO2 düzeylerinde progresif olarak inhibe olur Düşük pO2’de cGMP düzeyi azalır Düşük pO2’de NOS aktivitesi azalır Kim et al J.Clin.Invest.1993.

Rho-kinaz Aktivasyonu Ateroskleroz Pelvik iskemi LUTS- ED - patofizyoloji LUTS&ED Otonom overaktivite Rho-kinaz Aktivasyonu NOS/NO azalması Ateroskleroz Pelvik iskemi Proliferasyon ve transdiferansiyasyon Afferent sinir aktivitesi İnflamasyon Gacci M et al. Eur Urol. 2016 CISS1511-1

Rho-kinaz aktivasyonu Düz kas kontraksiyonu intraselüler Ca konsantrasyonu artışı sonrası oluşur Rho-kinaz yolağı ise, Ca bağımsız mekanizma ile myozin hafif zincir fosfatazı inhibe ederek kontraksiyona neden olur Penil RhoA–ROCK yolağı bazı patolojik durumlarda aktive olur (DM, HT vs) Metabolik sendromlu hayvanların mesanesinde, artmış RhoA/ROCK aktivitesi ve mesane disfonksiyonu CISS1511-1 Fusco et al-J Sex Med 2013

Tadalafilin RhoA/ROCK sinyalini azalttığı ve mesane disfonksiyonunda azalma sağladığı gösterilmiştir.

Rho-kinaz Aktivasyonu Ateroskleroz Pelvik iskemi LUTS- ED - patofizyoloji LUTS&ED Otonom overaktivite Rho-kinaz Aktivasyonu NOS/NO azalması Ateroskleroz Pelvik iskemi Proliferasyon ve transdiferansiyasyon Afferent sinir aktivitesi İnflamasyon Gacci M et al. Eur Urol. 2016 CISS1511-1

Otonom Aşırı Aktivite Alfa1-adrenerjik reseptörler mesane, prostat ve penil dokuda bulunur Alt üriner sistem ve penisteki düz kas ve vasküler tonus düzenlenmesinde rol alır Korpus kavernozum Alfa 1A ve alfa1D: Prostat ve mesane boynu Alfa 1A CISS1511-1 Fusco et al-J Sex Med, 2013

Noradrenalin ve α1- adrenoseptörler, prostat, mesane boynu, uretra ve penil korpus kavernozumda düz kas kontraksiyonu yaparak etki eder. Artmış sempatik aktivite artışı, ED ve AÜSS’larının patofizyolojisinde önemli rol oynar.

Rho-kinaz Aktivasyonu Ateroskleroz Pelvik iskemi LUTS- ED - patofizyoloji LUTS&ED Otonom overaktivite Rho-kinaz Aktivasyonu NOS/NO azalması Ateroskleroz Pelvik iskemi Proliferasyon ve transdiferansiyasyon Afferent sinir aktivitesi İnflamasyon Gacci M et al. Eur Urol. 2016 CISS1511-1

Rho-kinaz Aktivasyonu Ateroskleroz Pelvik iskemi LUTS- ED - patofizyoloji LUTS&ED Otonom overaktivite Rho-kinaz Aktivasyonu NOS/NO azalması Ateroskleroz Pelvik iskemi Proliferasyon ve transdiferansiyasyon Afferent sinir aktivitesi İnflamasyon Gacci M et al. Eur Urol. 2016 CISS1511-1

Proliferasyon ve Transdiferansiyasyon Genç erkeklerde stromal doku/glanduler doku oranı 2:1 BPH’da stromal doku/glanduler doku oranı 5:1’dir. Kronik iskemiye bağlı prostatik stromada artış Hücresel yaşlanmaya bağlı prostatta TGF beta 1 artışı Buna bağlı fibroblast–myofibroblast transdiferansiyasyonu

Proliferasyon ve transdiferansiyasyon – Tadalafil ilişkisi PDE5 inhibitörleri ile cGMP-PKG yolağı ile antiproliferatif etki TGF beta 1 artışının indüklediği fibroblast–myofibroblast transdiferansiyasyonunda tadalafil ve vardenafil ile inhibisyon Rat’larda tadalafil uuygulaması ile mesanede antiproliferatif ve antifibrotik etki MEK: Mitogen extracellular signal regulating kinase Zenzmaier et al Endocrinology 2010 Gacci M et al. Eur Urol. 2016

Rho-kinaz Aktivasyonu Ateroskleroz Pelvik iskemi LUTS- ED - patofizyoloji LUTS&ED Otonom overaktivite Rho-kinaz Aktivasyonu NOS/NO azalması Ateroskleroz Pelvik iskemi Proliferasyon ve transdiferansiyasyon Afferent sinir aktivitesi İnflamasyon Gacci M et al. Eur Urol. 2016 CISS1511-1

Afferent sinir aktivitesi Mesane boynu ve prostatik uretra uroepitelyumundaki sinir liflerinde nNOS ve guanilat siklaz bulunmuştur. Ayrıca afferent sinirlerde ve interstisyel hücrelerde de tespit edilmiştir. Gacci M et al. Eur Urol. 2016

Afferent sinir aktivitesi – Tadalafil ilişkisi Sıçan modellerindeki sistometri çalışmalarında PDE5 inhibitörleri ile oluşturulan NO/cGMP yolağının aktivasyonunun mesane afferent aktivitesinde inhibisyon yaptığı gösterilmiştir Böylece mesane dolumunu algılamada ve urgency de azalma olmaktadır Nörojenik detrusor aşırı aktivitesi olan spinal kord yaralanmalı hastalarla yapılan kontrollu pilot klinik çalışmalarda , akut vardenafil uygulanması ile ürodinamik parametrelerde anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir. Gacci M et al. Eur Urol. 2016 Caremel R et al Eur Urol 2010

Sıçanlarda kauçuk halka ile mesane çıkım obstrüksiyonu Miksiyon sayısı ve ortalama miksiyon volümünde tadalafil ile anlamlı olarak azalma Total miksiyon volümünde değişiklik yok Tekrarlayan tadalafil uygulamaları ile miksiyon sıklığında azalma Kawai Y et al Neurourol Urodyn 2015

Proliferasyon ve transdiferansiyasyon Afferent sinir aktivitesi LUTS- ED - patofizyoloji LUTS&ED Otonom overaktivite Rho-kinaz Aktivasyonu NOS/NO azalması Ateroskleroz Pelvik iskemi Otonom overaktivite Proliferasyon ve transdiferansiyasyon Afferent sinir aktivitesi LUTS&ED Ateroskleroz Pelvik iskemi Rho-kinaz Aktivasyon İnflamasyon NOS/NO azalması Gacci M et al. Eur Urol. 2016 CISS1511-1

İnflamasyon – Tadalafil ilişkisi BPH ın patofizyolojisinde metabolik sendromun rolü olabilir. Metabolik sendroma bağlı prostatta PDE5 ekspresyon artışı Tadalafil, BPH’ın patojenik sürecinden sorumlu olduğu düşünülen IL 8’i, TNF alfa yoluyla inhibe eder Hayvan çalışmalarında, metabolik sendromla ilişkili prostat değişikliklerinde tadalafil ile prostat inflamasyonunda, lökosit infiltrasyonunda ve ayrıca hipooksijenizasyonda ve fibrozis/miyofibroblast aktivasyonunda azalma sağlandı. Morelli A et al Prostate 2013

TNF alfa ile uyarılan IL-8 sekresyonunun tadalafil ve vardenafil ile inhibisyonu Vignozzi L et al Prostate 2013

PDE5i’nin AÜS’de etki mekanizması Afferent sinir aktivitesinin düzenlenmesi ve miksiyon refleksinin inhibisyonu AÜSS ile ilişkili inflamasyonun önlenmesi AÜS stromasında proliferasyon ve transdiferansiyasyon düzenlenmesi AÜS’de oksijenizasyon artışı Prostat ve mesanede düz kas gevşemesi Abbreviations: BPH-LUTS: lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia, LUTS: lower urinary tract symptoms, ANS: autonomic nervous system, PDE5: phosphodiesterase type 5, NO: nitric oxide, cGMP: cyclic guanosine monophosphate, LUT: lower urinary tract Key Point: While the pathophysiology of LUTS is complex and influenced by multiple factors, increasing the activity of the NO/cGMP/PKG pathway through inhibition of the PDE5 isoenzymes may influence various pathological mechanisms contributing to LUTS and, therefore, may provide an innovative approach to the treatment of men with LUTS. Reference: Andersson KE, de Groat WC, McVary KT, Lue TF, Maggi M, Roehrborn CG, Wyndaele JJ, Melby T, Viktrup L. Tadalafil for the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: pathophysiology and mechanism(s) of action. Neurourol Urodyn 2011;30(3):292-301. CISS1511-1 Gacci M et al. Eur Urol. 2016

Sunu Akışı ED –AÜSS Prevalansı ED-AÜSS patofizyolojisindeki yeni bilgiler ED-AÜSS tedavisinde tadalafilin klinik etkinliği CISS1511-1

PDE 5 enziminin %90 inhibe olduğu plasma tadalafil konsantrasyonu: 55 ng/ml Günlük Tadalafil 5 mg kullanımı, kan düzeyini 55 ng/ml’nin üzerinde tutarak daimi etki gösterir. CISS1511-1 Wrishko et al J Sex Med. 2009

Gacci M et al. Eur Urol. 2016

Gacci M et al. Eur Urol. 2016

PDE 5 inhibitörlerinin genel klinik etkinliği Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil Tadalafil 5mg AÜSS tedavisi için lisanslı Meta analiz (4 tadalafil, 1 vardenafil, 1 sildenafil); n=3214, takip süresi 12 hafta IIEF: +5.5, IPSS: -2.8, Qmax’ta anlamlı fark yok Tadalafil 5 mg ile; takip süresi 12 hafta IPSS de %37 veya -6.3 puan düzelme depolama -2.2, boşaltım -4.1 puan EAU Guidelines 2016, Oelke M, et al. Eur Urol 2012, Gacci et al Eur Urol 2012

Plasebo (n=172), Tamsulosin (n=168), Tadalafil (n=171) 12 hafta Tadalafil ve tamsulosin monoterapisinde plaseboya göre IPSS ve Qmax ta anlamlı düzelme Tadalafil monoterapisinde tamsulosin ve plaseboya göre IIEF te anlamlı düzelme Oelke et al Eur Urol 2012

PDE 5 inhibitörlerinin etkinliği kaç haftada ortaya çıkar? Tadalafil 5 mg günlük kullanım ile IPSS’te ≥3 puan düzelme %69.1, plaseboda %54.8 (p<0.001) Tadalafil 5 mg günlük kullanım ile klinik anlamlı semptom düzelmesi 1. haftada %50, 4. haftada %73 Başka bir post-hoc analizde tadalafil 5 mg günlük kullanımda 12. haftanın sonunda klinik anlamlı semptom düzelmesi %81.7, plaseboda %71.2 (p<0.001, OR 1.9, %95 CI:1.4-2.4) Oelke et al J Urol 2015 Nickel et al BJU Int 2015

Tadalafil - Noktüri Noktüri ≥ 1 olan hastalarda tadalafil ile noktüri ataklarında -0.5 azalma (p=0.002) Noktüri 2 olan hastalarda tadalafil ile noktüri ataklarında -0.8 azalma (p=0.003) Noktüri ≥ 1 olan hastalarda noktüri ataklarında tadalafil ile %47.5, plasebo ile %41.3 azalma (p=0.004) Oelke et al J Sex Med 2014

Farklı hasta gruplarında Tadalafil-LUTS ilişkisi IPSS deki düzelme dikkate alındığında aşağıdaki parametrelerden herbirinde tadalafil benzer etki etmekte Tedavinin olumlu veya olumsuz sonuçlarını tahmin etmede herhangi bir prediktif faktör yok Ancak; bir çalışmada yaş ≥ 75 olanlarda IPSS’deki düzelmenin daha az olduğu gösterilmiştir (p=0.034) Yaş (≤65 yaş vs >65 yaş) Semptomların şiddeti (IPSS<20 vs IPSS≥20) Serum testosteron düzeyi (<300 ng/dl vs ≥300 ng/dl) Prostat volümü (<40 ml vs ≥40 ml) Önceden alfa bloker veya PDE5i kullanımı HT, DM, KAH varlığı Porst et al Urology 2013 Nishizawa et al Int J Urol 2015 Oelke M et al BJU Int 2016

Üriner semptomlardaki düzelmede PDE5i başlanmasındaki en iyi hasta adayları; Genç erkekler Düşük BMI Ciddi AÜSS Gacci et al Eur Urol 2012

Kardiyovasküler hastalık – LUTS – Tadalafil ilişkisi Çeşitli KVH’larda tadalafil vs plasebonun etkinliklerinde anlamlı farklılık yok Fakat 1’den fazla antihipertansif ilaç kullananlarda IPSS deki düşüş, tek antihipertansif kullananlara göre daha fazla Diüretik kullananlarda IPSS deki düşüş diğer antihipertansif ajanları kullananlara göre daha fazla Vlachopoulos et al Int J Clin Pract 2015

Tadalafil – Alfa bloker – 5 ARİ ilişkisi Tamsulosin+tadalafil / tamsulosin / tadalafil karşılaştırmasında ED’de ve LUTS’da kombinasyon tedavisi monoterapilere göre daha iyi Tadalafil+finasterid / finasterid karşılaştırmasında 4., 12. ve 26. haftalarda erektil fonksiyonlardaki düzelme kombinasyon tedavisinde anlamlı olarak daha iyi (p<0.001) Singh et al J Sex Med 2014 Glina et al J Sex Med 2015

Yan Etki, PDE5i PDE5i ile toplam yan etki oranı %37.31, plasebo ile %24.03 (p<0.05) Flushing %4.37 Başağrısı %4.23 Dispepsi %3.69 Nazofaranjit %2.27 Baş dönmesi %1.69 Liu et al Urology 2011 Wang et al PloS One 2014

Yan Etki, Tadalafil 8 randomize kontrollü çalışma BPH nedeniyle tadalafil monoterapisi alan hastalar Tadalafil (n=1871) Plasebo (n=1042) Dong Y et al, Urol Int 2013

İstenmeyen olay açısından her iki grup arasında anlamlı fark yok 86 hasta Tedaviye uyum günlük 5 mg tadalafilde %100, on demand 20 mg tadalafilde %86 İstenmeyen olay açısından her iki grup arasında anlamlı fark yok Ricardi et al J Sex Med 2010

EAU Guideline 2016

PDE5i ve AÜSS Prostat, mesane boynu ve uretrada düz kas gevşemesi AÜS vasküler sisteminde vazodilatasyon Afferent mesane innervasyonu yoluyla miksiyon refleksinin düzenlenmesi Inflamasyon, proliferasyon ve transdiferansiyasyonun azalması