TOKSİK MADDELER VE CANLILARA ETKİLERİ BIY435 Toksikoloji TOKSİK MADDELER VE CANLILARA ETKİLERİ BIY435

Bir problemi onu oluşturan düşünce sistemi ile çözemezsiniz. Bir iki söz Bir problemi onu oluşturan düşünce sistemi ile çözemezsiniz. Problemi çözmek onu değiştirir.

Eser element nedir? Günde 100 mg’dan daha az miktarda gerekli olan, vücut sıvı veya dokularında konsantrasyonları çok düşük düzeylerde bulunan (mg/dL ve mg/kg) mikro elementler eser elementler olarak da tanımlanmaktadır.

ESER ELEMENTLER Eksik alındığı zaman fonksiyon bozukluğu oluşturan ve fizyolojik dozlarda bu bozukluğu önleyen element esansiyel kabul edilir. Eser elementler, invivo işlemleri için özgüldürler ve bunların yerine benzer kimyasallar geçemez.

ESER ELEMENTLER Demir Bakır Çinko Kobalt Manganez Molibden Krom Selenyum İyot Flor

Eser Element-Ağır metal

Ağır metal nedir ? Ağır metaller atom ağırlığı 63.546 ile 200.590 arasında olan elementlerdirler. Ağır metallerin özgül ağırlıkları 4’ten büyüktür. Canlı organizmaların vücutlarında Cu, Co, Fe Mn, Mo, V, Se ve Zn gibi ağır metaller eser miktarda bulunur. Ancak kadmiyum, krom, cıva, kurşun, arsenik gibi bazı ağır metallere gereksinim göstermezler ve yapılarında bu metaller yoktur

Ağır metaller Periyodik tabloda dağlımı

Çevre, endüstri ve ağır metal

Ağır metal üretimi ve kirliliği   Cd Cr Cu Hg Pb Ni Sn Zn Kağıt Endüstrisi - + Petrokimya Klor-alkali Üretimi Gübre Sanayi Demir-Çelik San Enerji Üretimi (Termik) Tekstil sanayi

Ağır metal Toksitesi

Ağır metal Toksitesi

Ağır metal Toksitesi Metalleri diğer toksik maddelerden ayıran en önemli özellikleri, insanlar tarafından ne oluşturulabilir nede yok edilebilir olmalarıdır. Periyodik tablodaki 105 elementin yaklaşık 80’ini metaller oluşturur. Birçok metal, insan ve hayvanlar için esansiyeldir. Esansiyel olanlar, eksikliklerinde olduğu gibi fazla miktarlarda alındıklarında da vücut homeostazını bozarak toksik etki oluşturabilirler.

Ağır metal Toksitesi

Ağır metaller Bugün “endüstriyel metaller” olarak nitelendirilen yaklaşık 50 metal ve alaşımı çeşitli amaçlarla kullanılmaktadır. Ayrıca metaller ve tuzları tıpta ve veteriner hekimlikte ilaç, pestisit (fungusit, insektisit, herbisit, rodendisit gibi) olarak da kullanılmaktadır. 30 civarında metalin insanlarda toksisite oluşturduğu bilinmektedir.

Makro-Mikro elementler

RDA - Recommended Dietary Allowance  Ultraeser elementler, günde 100 µg kadarı gerekli olan ve dokularda µg/kg doku düzeylerinde bulunan elementlerdir. Arsenik, boron, brom, kadmiyum, kurşun, lityum, nikel, silisyum, kalay, vanadyum, ve stronsuyum

Ağır metaller Ağır metal terimi, nispeten yüksek bir yoğunluğa sahip olan ve düşük konsantrasyonlarda toksik veya zehirli olan herhangi bir metalik kimyasal element anlamına gelir. Toksikolojik bakış açısını yansıtır. Ağır metaller aynı zaman eser element yada mikro element olarak isimlendirilebilir. Ağır metal, metalik özellikler gösteren elementlerden oluşan, açık ve tam bir tanımlaması yapılmamış olan grupta bulunan elementlere verilen addır. Bu grubun içinde geçiş metalleri, bazı yarı metaller, lantanitler ve aktinitler bulunur. Bazıları yoğunluk, bazıları atomik sayı ya da atomik ağırlık, bazıları da kimyasal özellikler ya da toksisite üzerine dayanan birçok tanımlama önerilmiştir.[1] Tutarsız tanımlamalar ve tutarlı bir bilimsel temeli olmaması nedeniyle IUPAC’ın bir teknik raporunda ağır metal teriminin "anlamsız ve yanlış yönlendirici" olduğu belirtilmiştir.[1]

Ağır metal kavramı Dünya'nın kabuğunun doğal bileşenleri Bozulamaz veya yok edilemezler Vücutlarına yiyecek, içme suyu ve hava yoluyla girerler. Eser element olarak, bazı ağır metaller (örneğin bakır, Selenyum, çinko) insan vücudunun metabolizmasını sürdürmek için gereklidir Ancak, yüksek konsantrasyonlarda zehirlenmeye neden olabilirler Ağır metal zehirlenmesi, örneğin, içme suyu kirliliği (örn. Kurşun boruları), emisyon kaynakları yakınındaki yüksek ortam havası konsantrasyonları veya besin zinciri yoluyla alım sonucu olabilir

Ağır metal kavramı Ağır metal, metalik özellikler gösteren elementlerden oluşan, açık ve tam bir tanımlaması yapılmamış olan grupta bulunan elementlere verilen addır. Bu grubun içinde geçiş metalleri, bazı yarı metaller, lantanitler ve aktinitler bulunur. Bazıları yoğunluk, bazıları atomik sayı ya da atomik ağırlık, bazıları da kimyasal özellikler ya da toksisite üzerine dayanan birçok tanımlama önerilmiştir.

Çevre kirlenmesi sonucu metaller biyoakkümülasyonla besin zincirine geçebilir. Denizler, göller, akarsular insan aktiviteleri (endüstri atıkları gib) sonucu metallerle kirlenir. Metaller biyolojik parçalanmaya dayanıklıdır. Ayrıca bazıları çevrede lipofil özellik kazanarak su bitki ve hayvanlarda birikirler. Böylece besin zinciri ile insanlara ulaşırlar (Japonya’da Minamata bölgesinde cıva ile kontamine olmuş balıkların yenmesi ile görülen zehirlenme olayı).

Doğal kaynaklar veya teknoloji nedeniyle metaller ile kirlenen toprakta yetişen bitkilerde metal birikimi olabilir. Örneğin selenyumca zengin topraklarda yetişen bitkilerde selenyum akkümüle olur. Hayvan ve insanlara geçerek keratindeki kükürdün yerini alarak birikir.

Fosil kaynaklı katı ve sıvı yakıtların içerdiği pekçok metal (arsenik, kurşun, kadmiyum, selenyum, vanadyum gibi) yakın çevremizdeki havayı kirletir. Ayrıca egzos gazlarından çıkan kurşun bileşikleri trafiğin yoğun olduğu şehirlerin havasını kirletir.

Endüstride metallerin işlenmesi ve teknoloji sırasında doğrudan maruz kalma ile pekçok mesleksel zehirlenme olabilir. (Kronik kurşun, cıva, kadmiyum zehirlenmesi gibi). Endüstride metal zehirlenmeleri başlıca inhalasyon yolu ile olmaktadır. Ancak talyum, alkil kurşun, nikel, arsenik ve berilyum gibi metallerin deri yolu ile de absorpsiyonları önemlidir.

Hedef-Kritik Organ Metallerin toksik etkileri her metalin özelliğine göre değişmektedir. Ancak genel olarak metallerin hepsi birden fazla organ ve sistemi etkilemektedir. Bu nedenle metal zehirlenmelerinde “hedef veya kritik organ”, o metale en duyarlı olan etki yeri için kullanılmaktadır. Örneğin kadmiyuma en duyarlı organ böbrekler olmakla beraber karaciğer ve akciğerlerde de toksik etki görülür.

Metal toksisitesi etkiyen faktörler Metal toksisitesini etkileyen faktörler birkaç grupta incelenebilir:  Esansiyel elementlerle etkileşim: Bazı metaller metabolik olarak benzedikleri elemetlerin yerine geçerek toksik etki gösterirler. Örneğin kurşun kalsiyuma benzer metabolizması ile kemik mineralizasyonunu, demir ve çinkonun yerini alarakta hem metabolizmasını etkiler.

Meta-Protein kompleksi  Metal-protein komplekslerinin oluşumu: Bazı metallerin proteinlerle kompleks oluşturması detoksikasyon veya koruyucu mekanizma olarak tanımlanır. Örneğin metallotioneinler (sülfidril grubu içeren proteinler) kadmiyum, çinko, bakır ve diğer metallerle kompleks oluştururken, ferritin ve hemosiderin intasellüler demir-protein kompleksleridir.

Yaş ve Yaşam tarzı  Yaş ve gelişim durumu: Çocuklar ve yaşlılar metal toksisitesine yetişkinlerden daha duyarlıdırlar.  Yaşam tarzı ile ilgili faktörler: Sigara içimi veya alkol toksisiteyi indirekt etkileyebilir.

Metal yükü  Metallerin kimyasal formu: Toksisiteyi önemli derecede etkiler. Cr+6 bileşiklerinin Cr+3 bileşiklerinden, alkil kurşun ve alkil cıva bileşikleri anorganik formlarından çok daha toksiktir.

Ağır metal için indikatör dokular Kan Ter Saç/Tırnaklar İdrar Gaita

Metaller etkilerine göre Çevrede geniş oranda bulunan ve en fazla toksisiteye neden olan metaller Argon (Ar), Kadmiyum(Cd), Kurşun (Pb), Cıva (Hg) Esansiyel iz metaller Krom (Cr), Kobalt (Co), Mangan (Mn), Selenyum (Se), Çinko(Zn) Biyolojik önemi olan diğer metaller Nikel (Ni), Vanadyum (Va) Farmakoloji ile ilgili metaller Alüminyum (Al), Kalsiyum (Ca), Lityum (Li).

Ağır metalin Hücresel Hedefler Proteinler ve Enzimler Nükleik asitler Hücre Membranları Organeller Karsinojenite Ağır metalin Hücresel Hedefler

Ağır metallerin Hücresel Hasarları

Fentom Reaksiyonları Kurşun kadmium civa gibi yüksek elektronegatiflik gösteren ağır metaller serbest oksijen radikalleri meydana getirebilirler. Bu olay metaller ile sülfür oksit taşıyan proteinler arasında diğer molekülere göre daha sık olur.

Fentom Reaksiyonları Ağır metale bağlı ROS oluşum yolları

Ağır metallerin etki mekanizması

Ağır metallerin ko faktör olarak görevi Enzim Zn2+ Karbonik anhidraz Karboksipeptidaz Mg2+ EcoRV Heksokinaz Ni2+ Ureaz Mo Nitrat redüktaz Se Glutathion peroksidaz Mn2+ Superoksit dismutaz K+ Propionyl CoA Karboksilaz

IARC sınıflandırması

Grup 1. İnsanda Karsinojenik Etkililer International Agency for Research on Cancer (IARC), kimyasal maddeleri insandaki karsinojenik etki risklerine göre beş gruba ayırmıştır: Grup 1. İnsanda Karsinojenik Etkililer Arsenik ve bileşikleri, kadmiyum, krom (6 değerli), Beryllium, nikel ve bileşikleri bu gruptadır. Grup 2A. İnsanda Karsinojenik Etki Olasılığı Bulunanlar Cisplatin bu grupta yer almaktadır.

Grup 2B. İnsanda Muhtemelen Karsinojenik Etkili Olanlar Kobalt, Kurşun ve anorganik bileşikleri bu gruptadır. Grup 3. İnsandaki Karsinojenik Etkileri Yönünden Sınıflandırılabilir Olmayanlar Demir- dextrin koempleksi Grup 4. İnsanda Karsinojenik Etkisi Olmayanlar

AĞIR METAL ZEHİRLENMELERİNDE ANTİDOT KULLANIMI Ağır metaller toksik etkilerini fizyolojik fonksiyonlar için gerekli ligantlarla birleşerek gösterdikleri için, ağır metal antagonistleri olarak, metaller ile kompleks yapma yeteneği olan Şelat yapıcı maddeler kullanılır (Şelat yapıcı maddeler: Dimerkaprol (BAL), Kalsiyum Disodyum Edetat, D-Penisillamin, 2,3-Dimerkaptosüksinik Asit (DMSA)).

ARSENİK Metalloid özellik gösteren ve yer kabuğunda en bol bulunan elementlerden biridir. Volkanik aktivitesi olan ve jeotermal bölgelerde bulunur (As2S3 ve FeAsS gibi).

ARSENİK Anorganik formları: -Arsenik trioksit (Rodentisit) -Sodyum arsenit (İnsektisit) -Bakır aseto arsenit (İnsektisit) -Arsenik triklorür (İnsektisit) -Arsenik pentoksit -Arsenik asit -Kurşun arsenat (İnsektisit) -Potasyum asit arsenat (Deri ve kağıt endüstrisinde) Organik formları: -Monometilarsonat -Dimetilarsinat (Herbisit) -Arsenobetain -Difenilklor arsin (Kimyasal savaş gazı) -Betaklorvinilklor arsin (Lewisit) (Kimyasal savaş gazı)

ARSENİK Çeşitli arsenik bileşikleri seramik, cam, pestisit, boya, cila, emaye, vernik ve lastik endüstrisinde kullanılırlar. Dünyada yılda 60 000 ton arseniğin işlendiği, USA’de bu metale yaklaşık 900 000 işçinin mesleksel olarak maruz kaldığı tahmin edilmektedir.

ARSENİK Karsinojenik potansiyeli: Kronik arsenik maruziyeti ile çeşitli deri kanserleri (Bazal hücre karsinoması, skuamoz hücre karsinoması) oluşabilir. Ayrıca mesleksel olarak inhalasyonla arseniğe maruziyet akciğer kanserine neden olabilir. IARC sınıf 1 kanserojen.

ARSENİK Zehirlenmenin tanımlanması ve biyolojik indikatörleri: Arseniğe maruziyetin biyolojik indikatörleri idrar, kan ve saç arsenik konsantrasyonlarıdır. İdrardaki arsenik, kandan daha iyi bir biyolojik indikatör olup yakın zamandaki maruziyeti gösterir.

KURŞUN Organik tuzları: Tetrametil kurşun, tetraetil kurşun Gerek doğal olarak ve gerekse endüstride sık kullanımına bağlı olarak çevrede sık rastlanılan bir metaldir. İnorganik tuzları: Kurşun arsenat, kurşun arsenit, kurşun kromat, kurşun fluoroborat, kurşun nitrat, kurşun tiyosiyanat Organik tuzları: Tetrametil kurşun, tetraetil kurşun

KURŞUN Çevreden başlıca maruziyet kaynakları; -Benzin dumanındaki kurşun (Tetrametil kurşun vuruntuyu önlemek için benzine katılmaktadır. Süper benzine 400mg/L, normal benzine 150 mg/L) -Endüstriyel Maruziyet (Akümülatör, seramik, porselen, kauçuk endüstrilerinde)

KURŞUN -Kurşunlu boyalar ( Kurşun bazlı duvar boyaları, oto boyaları) -İçme suları ( Kurşunlu borular, kurşun içeren endüstriyel emisyonlarla suların kirlenmesi) -Kurşun içeren besinler (Kurşun içeren toprakta yetişen bitkiler, seramik kaplar, teneke kutular)

KURŞUN Gastrointestinal absorpsiyon Çocuklarda %40 Yetişkinlerde %10 Kurşunun başlıca absorpsiyon yolu gastrointestinal ve solunum sistemidir. Gastrointestinal absorpsiyon Çocuklarda %40 Yetişkinlerde %10 Organizmaya absorbe olduktan sonra dozun %99’u hemoglobine bağlanır.

KURŞUN Önce yumuşak dokularda dağılır. Atılım hızı çok yavaştır. Maruziyetin devamı halinde kemiklerde depolanmaya başlar. İleri yaşlarda (50-60 yaş) vücut kurşununun %90’ı kemiklerde toplanır.

Kaynak: Ellenhorn’s Medical Toxicology Matthew J. Ellenhorn, 1997

KURŞUN Hematolojik etkiler: -Kurşun anemisi Hem sentezinin inhibisyonu Eritrositlerin yarı ömrünün azalması Renal etkiler: -Proksimal Tubullerde hasar -İnterstisiyel nefropati -Saturnin gut (Ürik asit kristallerinin eklemlerde birikmesi) Yüksek kan basıncı: -Kalsiyum metabolizmasının etkilenmesiyle damar düz kaslarının kontraksiyonu sonucu -Renal toksisite sonucu Gingivada mavi-siyah çizgi

Ergin ve Çocukta Kurşun

KURŞUN Kurşunun karsinojenik etkileri: IARC tarafından 2B grubuna alınmıştır. Deney hayvanlarında kesin karsinojen (Renal karsinomalar) olduğu halde insanlar için yeterli delil yoktur.

KURŞUN -Kanda kurşun düzeyi -İdrar kurşun düzeyi Kurşuna maruziyetin biyolojik izlenmesi: -Kanda kurşun düzeyi -İdrar kurşun düzeyi -Dokularda kurşun düzeyi (Diş, saç gibi) -Kanda ALA-D aktivitesi -İdrarda ALA-D aktivitesi, koproporfirin miktarı -Eritrositte protoporfirin miktarı -Hematolojik araştırmalar

CIVA Cıva normal sıcaklıkta sıvı olan tek metaldir. Oda ısısında kolayca buharlaşabilir.  Doğal dağılımla sürekli serbest hale geçtiği için insan dahil tüm canlılarda iz halinde bulunur.

CIVA Kaynakları

CIVA Kaynakları Metalik cıva, anorganik ve organik cıva bileşikleri en az 80 endüstri yerinde 300’den fazla değişik şekilde kullanılmaktadır: -Kloralkali ve kağıt endüstrisi -Elektrik cihazları -Boyalar -Fungusit -Amalgam yapımı -Tıpta antiseptik, diüretikve antisifilitik vb.

CIVA Kaynakları

Genel olarak cıva başlıca sinir sistemini ve böbrekleri etkiler. Cıvanın toksik etkisi kimyasal bileşimine göre değişir. Genel olarak cıva başlıca sinir sistemini ve böbrekleri etkiler. Metalik cıva buharlarına akut maruziyet fatal olabilen korrozif bronşit ve pnömoniye neden olabilir. İyileşmeden sonra uzun süreli etkiler gelişebilir. Santral sinir sistemi etkilenerek tremor, aşırı sinirlilik ve duyarlık hali, unutkanlık gibi davranış bozuklukları gözlenen klinik belirtilerdir.

CIVA Kronik maruziyet sıklıkla merkürializm olarak tanımlanır. Tremor, tiroid büyümesi, taşikardi, düzensiz nabız, gingivitis gelişir. Motor hareketlerin koordinasyon bozukluğu, davranış bozukluğu, sinirlilik hali, hafıza kaybı, depresyon ve delirium merkezi sinir sisteminin etkilenmesi ile gelişen nöropsikiatrik etkilerdir.

CIVA Cıva tuzları 1 gr gibi küçük dozlarda dahi ölümcül olabilen toksik ve korrozif maddelerdir. Organik cıva (Metil cıva) cıvanın en toksik formudur. Özellikle beyinin serebral korteksini ve serebellumunu etkiler.

CIVA  Çevrede cıvanın metilasyonu ve biyokonsantrasyonu: Anorganik cıva bileşikleri genellikle besin zincirinde birikmez. Cıvanın metilasyonu akarsu ve denizlerde bakteriyel sentezle oluşur (Biyometilasyon). Mikroorganizmalardan çevreye verilen metil cıva hızla diffüzlenerek besin zincirine girer (Biyokonsantrasyon).

CIVA Metil cıva  akuatik bitkiler  algler  ilkel hayvanlar  balıklar ve kabuklu deniz hayvanları  insan Metil cıvanın balık dokusundaki biyokonsantrasyon faktörü, suya göre 10 000-100 000 arasında değişir.

CIVA Zehirlenmesi Örnek 1. 1953-1960 yılları arasında Japonya’da Minamata körfezinde cıva ile kontamine balık ve istridyeleri yiyen halkta görülen epidemik zehirlenme olayı (Minamata Hastalığı) 421 Akut zehirlenme 47 Ölüm Örnek 2. 1964-1965 yıllarında Japonya’da Niigata bölgesinde 48 zehirlenme olayı Örnek 3. Irak’ta metil cıva (fungusit) zehirlenmesi

KADMİYUM Kadmiyum için modern toksik metal denilir. Kadmiyum doğada başta çinko olmak üzere çeşitli mineral filizlerinde bulunan ve endüstride yoğun kullanımı olan bir metaldir.

KADMİYUM Endüstride; -Elektrolizle kaplama ve galvanizleme proseslerinde (Antikorrozif) -Boya pigmenti ve plastiklerde -Nikel-kadmiyum pillerinde -Seramik ve cam yapımında vb.

KADMİYUM Çeşitli tip et, balık ve meyvalar 1-50 g/kg Cd içerebilir. Maruziyet başlıca oral ve inhalasyon yolu ile olur. Çeşitli tip et, balık ve meyvalar 1-50 g/kg Cd içerebilir. Tahıllarda 150 g/kg’a çıkabilir. Midye, istiridye gibi kabuklu deniz hayvan larında 100-1000 g/kg’a kadar birikebilir. İnhalasyonla alınan kadmiyumun da %30’u absorbe olabilir. Sigara önemli bir Cd kaynağıdır. Bir adet sigara 1-2 g Cd içerir. IARC sınıf 1 kanserojen

KADMİYUM Ağız yoluyla akut zehirlenme nadirdir. İnhalasyonla akut maruziyet pnömoni ve pulmoner ödeme neden olur. 5 mg/m3 havanın 8 saat solunması ölüme neden olur. İnhalasyonla kronik maruziyet kronik bronşit, fibrozis ve amfizem gelişimine neden olur. Gerek akut gerekse kronik maruziyetlerde kadmiyum böbrek tübüllerinde (metallotionein sentezini arttırır ve Cd-MT kompleksi halinde) birikir.

KADMİYUM 100-300 g/g Cd böbrek yükü, böbrek tübülleri hücrelerinde hasara neden olur. Kadmiyum, kalsiyum fosfat ve Vitamin D metabolizmasını bozarak kemikler üzerine de etkili olabilmektedir. Maruz kişilerde osteoporoz veya osteomalasia gelişir. Örnek: 1946’da Japonya’da “itai-itai” hastalığı adı verilen epidemik bir olay Karsinojenik etkisi: Epidemiyolojik çalışmalar kadmiyum oksit toz ve buharlarına maruz kalan işçilerde solunum yolu kanserlerini arttıdığını göstermektedir. IARC’ın sınıflamasında Grup 1’de (İnsanda karsinojenik etkililer) bulunmaktadır.

KROM Endüstride; -Kromla kaplama (Korozyona karşı) -Boya endüstrisinde -Deri ve tekstil endüstrisnde vb. kullanılır.

KROM Krom, doğada Cr2 - Cr6 oksidasyon basamaklarında bulunur. Ancak Cr3 ve Cr6 formları biyolojik olarak önemlidirler. En toksik olanı hekzavalan (Kromat) formudur. Hekzavalan formu akciğerler gibi çeşitli doku tiplerinin hücre memranlarından kolayca geçebilir ve hücre içinde Cr3’e indirgenir.

KROM  kroma dermal maruziyet kontakt dermatitefarenjit ve bronşite neden olur. Hekzavalan krom deri ve burun mukoz memranlarına şiddetli korroziftir (Krom ülserleri ve burun delinmesi). Hekzavalan kromun akciğer kanserleri ile ilişkisi olduğu gösterilmiştir. IARC’ın insan karsinojenleri (Grup 1)grubundadır.

NİKEL Sertliği ve korozyona dayanıklılığı nedeniyle birçok metal alaşımının yapısına girer. Çelik üretimi, elektrolizle kaplama, alkali pil, boya ve elektronik üretimi gibi daha pek çok alanda kullanılır. Nikelin ağız yoluyla alınması, kontamine olmuş besinler aracılığı ile olur. Bir adet sigara 1-3 g Ni içerir.

Nikel Nikele maruziyetin oluşturabileceği başlıca sağlık riski solunum sistemi kanserleridir. Burun ve akciğer kanserleri en sık rastlanılanlardır. IARC sınıf 1 kanserojen Nikele maruziyetin birdiğer önemli etkisi de alerjidir. Astım, ürtiker, eritem, kontakt dermatit oluşturabilir.