Kronik Lenfositik Lösemide Tanı, Tedavi Algoritması ve Gelecek Dr Ali Zahit Bolaman Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi zahitb@yahoo.com

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu Konuşma planı Tanı ve ayırıcı tanı Tedavi İlk seçenek tedavi Relaps/refrakter hasta tedavisi Gelecek Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Kronik Lenfositer Lösemi:Tanım Olgun görünümlü lenfositlerin kan, kemik iliği, lenf düğümü ve dalakta birikmesi ile karakterize malign bir hastalıktır. KLL B hücrelerinin bir hastalığıdır. T hücreli KLL günümüzde T hücreli prolenfositik lösemi olarak adlandırılır. Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu Catovsky D, et al. 2001

IWCLL 2008 ESMO 2011 Periferik kan B lenfosit sayısı Lenfositoz süresi > 5.000/mm3 Lenfositoz süresi En az 3 ay süre ile lenfositoz Morfoloji Küçük, dar sitoplazmalı, belirgin nukleus, nukleolus gözlenmeyen, kısmı agrege kromatin içeren matür lenfosit (Gumprecht, smudge hücreleri) Küçük, dar sitoplazmalı, belirgin nukleus, nukleolus gözlenmeyen, kısmı agrege kromatin içeren matür lenfosit İmmun fenotip Klonalite CD5 ve CD19 CD20 CD 23 birlikte pozitifliği CD20 , CD79b normal hücrelere göre düşük oranda Kappa veya lambdanın monoklonal ekspresyonu Prolenfosit < % 55 ve/veya < 15 x109/L Tanımlanmamış Kemik iliği Tanı için gerekli değil Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu Hallek B. Blood 2008; 111:5446 Eichhorst B. Ann Oncol 2011;22:vi50

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu İngiliz Kılavuzu1 Kriterler IWCLL ve ESMO ile aynı + + Marker KLL skoru Puan CD79b Negatif 1 CD23 Pozitif CD5 FMC7 CD22 Zayıf SmIg KLL olasılık 2 Puan 4-5 %92 Puan 3 %6 Puan 1-2 %2 1 Oscier D. Brit J Haematol 2012 2 Moreau EJ. Hematopathologu 1997 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

KLL’de Tanı (2008 IWCLL Önerileri) İmmunfenotiplendirme: CD 5, 19, 20, 23, 79b, IgVH mutasyon konumu, ZAP-70 ve CD38 varlığı Serum göstergeleri (CD23, timidin kinaz, B2M) Moleküler Sitogenetik Kemik İliği Biyopsisi Tanı için genellikle gerekli değildir. Lösemik infiltrasyona bağlı olabilen anemi ve trombositopeniyi değerlendirmede yardımcı olabilir. İlaca bağlı sitopeniyi dışlamada önemli Kemik iliğinin diffüz veya non-diffüz tutulumu prognostik önem sunabilir. Tanı için gerekli değil, prognoz ve tümör yükünü gösterebilir. FISH ile %80 anormallik bulunur. Delesyon 13[del(13q14.1)] Trizomi 12 11 [del(11q)] , 6 [del(6q)] Kromozom 17 [del(17p)] t(11;14) Mantle lenfomada sık Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu Hallek M, et al. Blood. 2008;111:5446-5456

KLL Tanı: Lenfositoz ile Birlikte Olan Hastalıklar B hücre kökenli T hücre kökenli Primer Lösemiler KLL KLL varyant: KLL/PL ve atipik KLL HCL HCL varyant PCL Lösemi/lenfomalar SMZL Folliküler MCL LGL lösemi Primer Lösemiler T-PLL LGL-lösemi Lösemi/lenfoma sendromları Sezary ATLL Periferik T-hücreli lenfomalar (NOS) Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu E. Matutes et al. Best Practice & Research Clinical Haematology 2010

KLL’nin morfolojik varyantları: KLL/Prolenfositik Lösemi KLL’nin özel bir formudur. Periferik kanda >%10 <%55 arasında prolenfositoid hücreler bulunur. KLL ve B-prolenfonfositik KLL arasında bir seyir izler. Yüksek lenfosit sayısı Kİ-67 oranı yüksek olma eğiliminde E. Matutes et al. Best Practice & Research Clinical Haematology 2010 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

KLL’nin morfolojik varyantları: Atipik KLL Miks tip KLL olarak da adlandırılır. Periferik kanda >%15’den daha fazla atipik lenfosit varlığında adlandırılır. Atipik hücreler geniş, bazofilik sitoplazmalı, çekirdeğinde çentikli hücrelerdir KLL ile benzer klinik ve sitogenetiğe sahiptir NHL’dan ayırım da önemlidir. Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu E. Matutes et al. Best Practice & Research Clinical Haematology 2010

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu KLL Tedavisi DNA seviyesinde etkili ajanlar Alkilleyici Ajanlar: Klorambusil, Bendamustin Pürin analogları: Fludarabin, Cladribin, Pentostatin DNA sarmallarında kırılma: Mitoksantron Monoklonal antikorlar Anti CD 20: Rituximab, Ofatumumab, Obinituzumab Anti CD 52: Campath B hücre reseptör/sinyal sitemini etkileyenler Bruton kinaz inhibitörleri:İbrutinib Fosfoinozitol 3 kinaz inhibitörleri: idelalisib İmmunmodulatuar Lenalidomid Diğerleri Bcl-2 antogonistleri: ABT 199, ABT 263 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

DNA seviyesinde etkili ajanlar: Klorambusil 1973 yılından bu tarafa, pubmed de 27 araştırma makalesi mevcut Tek başına Hergün: 2-4 mg/gün 0.8 mg/kg 7 gün/6 hafta 2-4 haftada bir 15-30 mg/m2 Steroid ile beraber: 15-30 mg/7 gün Çalışma Doz n Yaş CR % Sağ kalım Grade 3-4 nötropeni Otör Cbl Cbl+Pred Cbl 6 mg Cbl:6/P:30mg 11 vs 15 61 vs 64 45 vs 86 Prednizol surve etki 63 vs 66 Han Cancer 1973 Cbl+Pred v CHOP Cbl 15 mg 112 vs 116 60 vs 60 59 vs 30 - 0.9 vs 5.3 Jaksic Cancer 1997 CVP 30mg /2 hafta Pred 80 1-5 gün 60 vs 62 25 vs 23 4.8 vs 3.9 Raphael JCO 1991 Fludarabin 40mg/m2/4 hafta 25 mg/m2 193 179 62 4 4 vs 20 PFS 16 vs 23 44 vs 55 Rai NEJM 2000 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu İlk Seçenek Tedavi:DNA seviyesinde etkili ajanlar-Fludarabin Çalışma/yıl/Otör Faz n Rejim CR OR PFS Rossi 2004 J Clin Oncol II 81 PO 40mg 5 gün 37 71 881 gün Schiavone 2004 Eur Hem - 88 Flud 30 mg/m2x3 Mito 10 mg/m2 20 83 34 ay Eicchorst 2006 Alman Blood III 375 F 25 mg/m2x5 FC 30 mg/m2 250 mg /m2 7 24 94 48 ay Bosch 2008 Clin Can 69 FC 25 mg/m2 200 mg /m2, 6 mg/m2 47 3 yıl %55 Catovsky CLL-4 Lancet 2007 F 194 vs FC 196 vs Cbl 387 F 25 mg/m2 İV veya 40 mg/m2 İV CP 250 mg İV 150 mg PO, Cbl 10 mg/hafta 15 38 53 72 43 21 30 5 yıl Flinn 2007 JCO Intergroup F vs FC F 20 mg/m2 1-5 FC 25 mg/m2 1-5 CP 600 İV mg/m2 1 g 6 23 59 74 19 31 ay Cazin 2008 Br J Hematol 75 F 30 mg/m2 CP 200 mg/m2 5 gün 40 80 60 ay Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Diğer Pürin analogları:Cladribin PALG-CLL3 çalışması Cladribin+C’in FC’e üstünlüğü bulunmamaktadır n: 211 n:212 n: 211 n:212 Progresyonsuz sağkalım Genel sağkalım Robak et al. J Clin Oncol 2010

Diğer Pürin analogları:Pentostatin FCR X PCR, n= 92x92 %20 hasta daha evvel tedavi almıştı Medyan GS ulaşılmadı 2 yıllık FCR %86, PCR %79 Medyan PFS ulaşılmadı 2 yıllık FCR %72, PCR %62 Genel sağkalım Progresyonsuz sağkalım PCR kolunda hematolojik yan etkiler daha geri planda Reynolds C, et al. Invest New Drugs 2012

Monoklonal antikorlar Rituximab Tip II kimerik Obinituzumab Glikoengineered tip II ADCC 5-100 kat fazla Kompleman ilişkili sitotoksite 10-1000 kat düşük Alemtuzumab Ofatumumab CD 52 karşı antikor B ve T lenfositlerde CD 20 küçük ve büyük lobu Kompleman bağlanma-sitoksisite yüksek

Fludarabin-Siklofosfamid’e Rituksimab eklenmesi (FCR) Kombinasyon Yayın n CR % OR % PFS % Grade 3 nötropeni FCR Keating J, Clin Oncol 2005 224 70 95 - 52 Tam, Blood 2008 72 6 yıl %51 FCM-R Faderl, Leuk Res 2010 30 83 96 ulaşılamadı 67 Bosch, J Clin Oncol 2009 MRD-:46, MRD+ 36 93 13 FCR vs FC Hallek, Lancet 2010 408 vs 409 44 vs 22 90 vs 80 51.8 vs 32.8 34 vs 21 Strati, Leuk Lymphoma 2014 60 75 100 FCM-R, R idame Abriqueta, Blood 2013 MRD – 37, MRD4 30 59.8 FCR vs FCR + Lumiliximab Awan, Brit J Hematol 2014 183 vs 207 15 vs 16 72 vs 71 23.9 vs 24.6 71 vs 72 Short, Cancer 2015 65 97 81 45 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Sitogenetik analiz-yanıt CR R-FC FC p Tüm hastalar 817 39% 52% 27% < 0.001 13q– tek 211 41% 31% 0.003 11q– 136 62% 14% +12q 56 46% 75% 25% 17p– 43 12% 19% 5% 0.185 IgVH mutated 215 55% 28% IgVH unmutated 364 36% 48% 22% Genomic Aberrations, VH Mutation Status and Outcome after Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) or FC Plus Rituximab (FCR) in the CLL8 Trial Tuesday, December 9, 2008: 8:00 AM 2001-2003-2014-2016 - West (Moscone Center) Stephan Stilgenbauer1, Thorsten Zenz1*, Dirk Winkler1*, Andreas Bühler1*, Raymonde Busch2*, Günther Fingerle-Rowson3*, Kirsten Fischer3*, Anna- Maria Fink3*, Ulrich Jäger4*, Sebastian Böttcher5*, Michael Kneba5*, Michael Wenger6*, Myriam Mendila6*, Michael Hallek3* and Hartmut Döhner1* 1Internal Medicine III, University of Ulm, Ulm, Germany 2Technical University, Institute for Medical Statistic and Epidemiology, Munich, Germany 3Dept. of Internal Med. I, Univeristy of Cologne, Cologne, Germany 4Department of Internal Medicine I, Division of Hematology and Hemostaseology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria 52nd Department of Medicine, University Medical Center Schleswig-Holstein, Kiel, Germany 6Pharmaceuticals Division, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland The international multicenter randomized CLL8 trial evaluated 1st line treatment with FC or FCR in 817 CLL patients. Analyses of genomic aberrations by FISH and VH mutation status by DNA sequencing were scheduled for a subset of countries in a central reference laboratory. Samples were available for 648 (79%) patients and this cohort was representative of the full trial population regarding other baseline prognostic factors and demographics. The incidences of the most common genomic aberrations were 13q- 56.7%, 13q- single 36.4%, 11q- 24.6%, +12 12.0%, and 17p- 8.2%. No aberration was found for these regions in 22.4%. VH was unmutated in 63.4% and V3-21 was rearranged in 4.9%. Distributions of genetic parameters were not significantly different between treatment arms. Outcome was analyzed for subgroups defined by genetic parameters in univariate analyses. Genomic aberrations according to the hierarchical model were correlated with differences in CR, CR+PR, PFS and OS in both treatment arms combined and individually (all p<.001). Particularly poor outcome was observed for 17p- in both arms (FC and FCR): CR (4.5% and 19.0%), CR+PR (45.5% and 71.4%), PFS (at 24 months: 0.0% and 29.6%), and OS (at 24 months: 41.0% and 53.3%). Unmutated VH status was correlated with shorter PFS in both arms combined and individually (all p<.001), shorter OS in the FC arm (p=.006), and a trend towards shorter OS in the FCR arm (p=.092). Treatment results of FCR and FC were compared in subgroups defined by genetic parameters to identify prognostic and predictive markers. While FCR in general improved outcome, this effect was different in specific genetic subgroups. Multivariate analysis was performed by Cox regression with backward selection including age, sex, stage, treatment arms, VH status and genomic aberrations as parameters. Regarding PFS, independent prognostic factors were 17p- (HR 6.76, p<.001), unmutated VH (HR 1.97, p<.001), FCR (HR 0.51, p<.001) and +12 (HR 0.58, p=.020). Regarding OS, only 17p- (HR 7.47, p<.001) and unmutated VH (HR 2.09, p=.018) were identified as significant independent factors, while a trend was observed for FCR (HR 0.66, p=.085). In conclusion, genetic parameters remain powerful prognostic markers after 1st line FC and FCR treatment in CLL. The overall improvements by FCR result from specific treatment effects in distinct genetic subgroups and 11q- appears to benefit particularly. However, 17p- and unmutated VH status remain predictors for shorter PFS and OS independently of the overall improvement by FCR.

Rituximab’ın FC’e eklenmesi KLL’nin standart tedavisidir PFS 51.8 vs 32.8 ay Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu Halleck et al, Lancet 2010

DNA seviyesinde etkili ajanlar: Bendamustin İlk seçenek olarak 3 çalışma mevcut 1 çalışma tek başına Cbl karşılaştırma, 3 çalışma ise monoklonal antikorlar ile birliktelik Çalışma/yıl/Otör Faz Rejim n CR OR PFS Knauf, J Clin Oncol 2009 III Bendam vs Cbl 162 vs 157 31 vs 2 68 vs 48 21.6 vs 8.3 Knauf, Brit J Hematol 2012 31 vs 10 Fischer, J Clin Oncol 2012 II Bendam + Ritux 117 23 88 33.9 Eichhorst ASH 2013 Abs 526 FCR vs BR 284 vs 280 47 vs 38 97 85 vs 78 Brown, Blood 2015 Obin+ Benda vs Obin+FC 20 vs 21 20 10 90 62 - Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

KLL ilk seçenek tedavi: Bendamustin vs Cbl vs FCR Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

MART 2013’DE İLK SEÇENEK TEDAVİ İÇİN FDA ONAYI OBİNİTUZUMAB: İLK SEÇENEK TEDAVİ OBİNİTUZUMAB MART 2013’DE İLK SEÇENEK TEDAVİ İÇİN FDA ONAYI Obinituzumab ile elde edilen yanıt oranları Clb ve R-Clb’den yüksektir PFS Clb: 11.1 ay, R-Clb: 16.3 ay, G-Clb: 26.7 ay

Ofatumumab CBL O+CBL  Characteristic (n=226) (n=221) Age, median (range) [years] 70 (36-91) 69 (35-92) Rai, modified (intermediate, high) [%] 51, 39 51, 42 Comorbidities ≥2 and/or ≥65 yrs [%] 82 83 IgVH unmutated (>98%) [%] 56 57 17p Deletion [%] 8 5 11q Deletion [%] 11 19 β-2-microglobulin ≥3500μg/L [%] 78 71 ORR [%] 69    Odds Ratio 2.16, p<0.001 CR [%] 1 12 MRD negative, all subjects [%] 4 MRD negative, CR subjects [%] 37 Safety (n=227) (n=217) Grade ≥3 AEs [%] 43 50 Neutropenia Grade ≥3 14 26 Infusion-related Grade ≥3 n/a 10 Infections Grade ≥3 15 ASH 2013 Abs:528 Ofatumumab + Chlorambucil Versus Chlorambucil Alone In Patients With Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results Of The Phase III Study Complement 1 (OMB110911) Avrupada Fludarabin ve Alemtuzumab refrakter hastalarda endikasyonu mevcut.

Alemtuzumab: İlk seçenek KLL tedavisi 2012 den beri ABD ve Avrupada kullanılabilir değil. Kanada da 2. sıra KLL tedavisinde onaylı 9 adet çalışma mevcut Cbl belirgin bir üstünlüğü var: PFS 23 vs 14 ay (Hilmen 2007). Çalışmalarda yüksek risk gurubu (17 p, del 11, unmutated IgVH ve CD38/ZAP70’den en az 1 inin varlığı ) hastalarda alemtuzumab etkili görülmektedir (Zent 2007, Zent 2015, Mauro 2014). P17 delesyonu olanlarda steroid ile daha etkindir Ppettitt 2012). En önemli sorun yan etki profilinin yüksek olmasıdır. CSF eklenmesi yan etkide azalma yapmamıştır. Toksisite F, FC veya FCR kombinasyonu ile artar (Lepretre 2012). Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

İbrutinib:İlk Seçenek Tedavi Oral ibrutinib 420 mg Progresyona veya kabul edilemez YE dek Primer Sonlanım: PFS Sekonder sonlanım: OS, OR, hematolojik değişkenlik ve YE >65 yaş ECOG ≤ 2 1:1 randomizasyon R A N D OM I Z E Cbl 12 siklüs 0.5 0.8 mg/kg 1-5 gün/28 gün iwCLL komitesince değerlendirme Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

2 yıllık OS İbrutinib: İbrutinib: %98 İbrutinib: Ulaşılamadı Genel Yanıt İbrutinib : %86, Cbl :%35 2 yıllık OS İbrutinib: İbrutinib: %98 Klorambusil:%85 PFS İbrutinib: Ulaşılamadı Klorambusil:18 ay Burger, NEJM 2015 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu CR (TY): Tedavi sonrası aşağıdakilerin varlığı zorunludur. Anlamlı (>1 cm) LAP olmaması Hepatomegali veya splenomegalinin yokluğu Konstitusyonel semptomların yokluğu Mutlak nötrofil ≥ 1500/µL Trombosit ≥ 100.000/µL Hb ≥ 11 gr/dL PR : Aşağıdakilerin en az 2 ay varlığı zorunludur. Mutlak lenfosit sayısının ≥%50 azalması LAP çapının ≥ %50 azalması Dalakta ≥ %50 küçülme Mutlak nötrofil ≥1500/µL veya ≥ %50 iyileşme Trombosit ≥ 100.000/µL veya ≥ %50 iyileşme Hb ≥ 11 gr/dL veya ≥ %50 iyileşme Kinik çalışmalarda son tedaviden 2 ay sonra Kİ aspirasyonu ve biyopsisi tavsiye edilir. -Flow -İmmunhistokimya Kipps Tj. In William’s Hematology 2014 P:1447 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

RELAPS REFRAKTER HASTALIK Progressif Hastalık Relaps Hasta tedavi altında iken Yeni LAP gelişmesi LAP ≥ %50 artması Karaciğer veya dalak büyüklüğünün ≥ %50 artması Mutlak lenfosit sayısının ≥ %50 artması Daha agressif bir histoloji (Richter) transformasyon Tedavi tamamlandıktan sonra CR veya PR ‘dan 12-24 ay sonra progresyon gelişimi Refrakter Tedavi tamamlandıktan sonra 6 ay içinde hastalıkta ilerleme ortaya çıkması Kipps Tj. In William’s Hematology 2014 P:1447 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu Cheson B. JCO 2012 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Her relaps veya refrakter KLL hastası tedavi edilmeli mi ? Refrakter hastalık Beklemeksizin Relaps hastalık Takip edilebilir Tedavi ne zaman edilmeli Hastalardaki başlangıçta mevcut olan tedavi etme endikasyonları geçerli Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu Relaps/Refrakter KLL hastalarında tedavi öncesi yapılması gereken işlemler İlk seçenek tedavi de yapılan işlemler tekrar edilir. İki konum önemli Kemik iliği değerlendirilmesi: Sitopeni var ise Nedeni: Transformasyon, tedavi ilişkili displazi, evvelki tedavi ilişkili kemik iliği toksisite Sitogenetik Del (17p 13.1) başlangıçta %5 ileri dönemde %30 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Relaps refrakter KLL de kullanılan ilaçlar (alfabetik sıra) Uygulama Etki mekanizması Yarı ömrü Atılım Başlıca yan etki Bendamustin İV Alkilleyici 28 dk Karaciğer ve böbrek Pansitopeni Bulantı-kusma Klorambusil Oral 1.3 saat Böbrek Pansitopeni, İkincil malignite Fludarabin Oral/İV Nükleotid anaoloğu 15-23 saat Akciğer toksisite İbrutinib Bruton tirozin kinaz inhibitörü 4-7 saat Feçes Pansitopeni, Atrial fibrilasyon, ikincil malignite, TLS İdelalisib  PI3Kδ inhibitörü 8.2 saat Böbrek ve feçes Hepatotoksisite, ishal, deri reaksiyonları, anaflaksi Lenalidomid İmmunmodulatuar, antineoplastik 3 saat Lökopeni, tümör alevlenme, hipokalemi, ikincil deri kanser Pentostatin Pürin analoğu (ADA inhibitörü) 6 saat SSS toksisite, raş, bulantı-kusma Oksaliplatin DNA bağlanma 27 saat Ateş, nöropati Monoklonal antikorlar: Rituksimab, Obinituzumab, Ofatumumab, Alemtuzumab Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Relapsed/Refrakter KLL:Bendamustin Çalışma adı M Uygulama Faz n Sonuç Otör/yıl/Dergi Bendamustin yeterlilik Doz çalışma I/II 16 Doz 70 mg/m2 1 ve 2. gün /4 hafta Manuela A-Halleck M Haematologica 1992 Bendamustin-Rituximab B: 70 mg/m2 1 ve 2. gün R: 1. kür 375 sonrakiler 500 mg/m2 14 Flud ref, 14 p17 II 78 EFS 14.7 ay 11 ve 13 q delesyonunda sonuçlar daha iyi Fischer K J Clin Oncol 2011 Bendamustin vs Fludarabine Clb alan hastalarda B 100 mg/m2 1 ve 2. gün vs F 25 mg/m2 III 49 vs 43 OR %76 vs %62 CR %27 vs %9 PFS 20.1 vs 14.8 ay Niederle N Ann Hematol 2013 Bendamustin-Ofatumumab O: ilk siklus 1 gün 300 daha sonra 1000 ve 8 gün 1000 mg/m2 47 PFS 23.6 ay Grade III nötropeni %61 Cortelezzi A Leukemia 2014 Bendamustin Rituximab-İbrutinib (HELIOS çalışması) BR vs BRİ İbrutinib 3x140 mg/gün 290 vs 290 Primer sonlanım: PFS PFS 13.3 vs ulaşılamadı Hallek M Future Oncol 2015 Lancet Oncology 2016 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Relapsed/Refrakter KLL: Klorambusil Klorambusil ilk tedavi seçenekleri içinde sık kullanılır (idi). RR-KLL’de 1 çalışma mevcut A phase I/II study examining pentostatin, chlorambucil, and theophylline in patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma (Willis CR, Ann Hematol 2006) KLL’li hasta sayısı 13 Clb 20 ve 30 mg/ Yanıt oranı fludarabin duyarlı vs duyarlı değil : %66 vs %25 Tedaviye kadar geçen süre: 20 vs 8.5 ay Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

RR-KLL: FCR Etkin bir tedavi seçeneğidir. Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

FC + Oblimersen Tümörejenite ve tümör agressifliği Bcl-2 ekspresyonu ile orantılıdır. Oblimersen antisens oligonükleotid Bcl 2 downregülasyonu FC vs FC+Oblimersen n:120 vs 121 Tedaviye kadar geçen süre Cevap oranları Fludarabine duyarlı hastalar O’Brian J Clin Oncol 2005, 2007, 2009 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu İbrutinib TEC ailesinden BTK inhibitörü Relaps/refrakter KLL ile ilişkili pubmed de 7 çalışma mavcut 1adet faz 2 adet faz 2 1 yeni sonuçlanan faz III (HELİOS) 1 Rituximab ile kombine 1 ofatumumab ile karşılaştırma 1 FCR ve BR’a ilave çalışması Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu Genel sağkalım eğrisi n: 51 n: 85 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

HELIOS: Phase 3 Study Design HELİOS ÇALIŞMASI Hasta alış tarihleri Eylül 2012 - Ocak 2014 HELIOS: Phase 3 Study Design Chanan-Khan et al. Lancet Oncol 2016; 17: 200-211 Ibrutinib + BR (N = 289) BR† (maksimum 6 siklüs) Oral ibrutinib 420 mg 1. siklüsta 2. gün 1 başlanır Ibrutinib Progresyon ve istenmeyen yanetki oluşana dek Relaps/refrakter CLL/SLL 1:1* R A N D OM I Z E Placebo + BR (N = 289) BR† (maksimum 6 siklüs) Oral placebo 1.süklüsta 2. gün başlanır Placebo İstenmeyen veya progresyonsuz tedaviye dek İbrutinib’e geçiş IRC-PD onayı (n=90) sonrası günde 1 kez 420 mg Dışlananlar Delesyon 17 p olanlar İbrutinib, Bendamustin, HKHN Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu IRC, independent review committee; PD, progression of disease. *Stratified by disease refractory to purine analog chemoimmunotherapy (failure to respond or relapse within 12 months) and the number of prior lines of therapy (1 line vs > 1 line). †BR (similar to Fischer K, et al. J Clin Oncol. 2011;29:3559-3566): bendamustine: 70 mg/m2 IV on Cycle 1, Days 2-3 and Cycles 2-6, Days 1-2; rituximab: 375 mg/m2 on Cycle 1, Day 1, and 500 mg/m2 on Cycles 2-6, Day 1.

Plasebo kolundaki 390 hasta ibrutinib koluna geçmiştir. HELİOS ÇALIŞMASI Genel Sağ kalım Progresyonsuz sağ kalım PFS 13.3 vs ulaşılamadı 4 8 12 16 20 24 28 Months Patients at risk: Ibrutinib + BR 289 273 261 250 147 73 Placebo + BR 254 213 101 43 40 60 80 100 Weighted OS rate (%) Adjusted Unadjusted 255 237 138 70 OS (%) HR, 0.63 (95% CI, 0.39-1.02) HR, 0.58 (95% CI, 0.35-0.96) Plasebo kolundaki 390 hasta ibrutinib koluna geçmiştir. Genel sağ kalımda etki krosover’e bağlı olabilir. Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu Chanan-Khan et al. Lancet Oncol 2016; 17: 200-211

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu 12.Ay Genel Sağkalım %90 vs %81 Medyan izlem 9.4 ay OR %41 vs %4 PFS İbrutinib: Ulaşılamadı Ofatumumab:8.1 ay Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

İbrutinib Kombinasyonu Rituksimab ile birlikteliği yüksek risk gurubunda başarı sağlamıştır (Burger JA Lancet Oncol 2014). Bendamustin+Rituksimab (BR) kombinasyonuna İbrutinib ilavesi kemoimmunoterapik etkinliği artırır (Brown JR. Blood 2015). OR %93.3 CR %16.7 3. yılda PFS %70 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu idelalisib PI3Kδ inhibitörüdür. Lenfositoz 2. haftada pik 12. haftada rezolusyon Yan etki (Grade≥31 Nötropeni % 42-56 Pnomoni % 20 İshal % 5-5.6 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu 1-Shah A. Annals of Pharmacotherapy 2015

İDELALİSİB İLE ŞU ANA KADAR YAPILAN ÇALIŞMALAR Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu Shah A. Annals of Pharmacotherapy 2015

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu 24.Hafta PFS %93 vs %46 P<0.001 12.Hafta PFS %92 vs %80 P:0.02 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Relapsed/Refrakter KLL: Lenalidomide Çalışma adı N Doz Faz Sonuç Otör/yıl/Dergi Clinical Efficacy of Lenalidomide in Patients With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of a Phase II Study 45 25 mg 21/28 gün II OR: %47 CR %9 Chanan-Khan A J Clin Oncol, 2006 Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia 44 10 25 mg I OR %32, CR %32 11q/17 p OR %31 Ferrajoli A Blood, 2008 Final results of a multicenter phase 1 study of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia 52 2.5 20 mg 2.5 mg ile tedaviye başlannması TLS olabilecek hastalarda Wendner CM Leuk Lympoma, 2012 Phase II study of lenalidomide and rituximab as salvage therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. 59 R 375 mg/m2 L: 9-28 gün 10 mg OR: %62 CR %12 Badoux XC J Clin Oncol, 2013 A dose escalation feasibility study of lenalidomide for treatment of symptomatic, relapsed chronic lymphocytic leukemia 37 25 mg 2.5 İdame tedavi için 5 mg doz güvenl Maddock K Leukemia Res, 2014 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Relapsed/Refrakter KLL: Pentostatin ve Oxaliplatin 3 çalışma mevcut (1998, 2006,2014; faz I-II) P17 delesyonu üzerine odaklı kombinasyon çalışmaları Kısmen başarılı Oxaliplatin OFAR rejimi içinde* OFAR 2: oxaliplatin 30 mg/m2 1-4 gün , Fludarabin 30 mg/m2 R: 375 mg/m2 3. gün , Ara-C 0.5 g/m2 2-3. gün Richter %42.9, RR-KLL %50.7 *Tsimberidou AM, Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Relapsed/Refrakter KLL: Anti-CD20 monoklonal antikorlar Kombinasyon Rituximab Bendamustin-Mitoksantron(2002,2004), Alemtuzumab (2004), Cladribin±Siklofosfamid (2007), Lumiliximab-Fludarabin-Siklofosfamid (2010), Fludarabin-Siklofosfamid-Mitoksantron (2011), Yüksek doz Metilprednizolon (2011), Siklofosfamid-Mitoksantron-Alemtuzumab (2011), Bendamustin (2013, Hallek), Lenalidomid (2103), FCR (2013), Alemtuzumab (2013), OFAR (2013), İdelalisib (2014), İbrutinib-Bendamustin=HELIOS (2014), Lumiluximab-Fludarabin-Siklofosfamid (2014), Navitoclax (2015) Obinutuzumab 1-Obinutuzumab (GA101) in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: final data from the phase 1/2 GAUGUIN study (Halleck, Blood 2014) 2-A phase 1 study of obinutuzumab induction followed by 2 years of maintenance in patients with relapsed CD20-positive B-cell malignancies (Blood 2012). Ofatumumab 10 klinik çalışma mevcut, RR-KLL de yalnız başına da etkili olabilen monoklonal antikor Çalışmalardan 6 tanesi faz I-II Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Relapsed/Refrakter KLL: Anti-CD52 (Alemtuzumab)  CD 52 bulunduğu yerler: B ve T lenfositler, monosit, makrofaj, NK ve CD 34 + hücreler. Etki mekanizması: Lösemik hücrelere bağlanma sonrası ADCC oluşturması Çalışma adı /doz Faz Sonuç % Yan etki Otör/yıl Tek başına Campath 30 mg/2 İV ve SC II CR 4 PR:38 Trombositopeni gr≥3 %10, Grip benzeri semptomlar Osterborg 1997 Bezares 2011 Karson, 2009 Rituksimab ile beraber I-II CR:8 PR:52 CMV reaktivasyonu, Faderl 2003 Nabhan 2004 Fludarabin ile (FluCAM) F 30x3gün C 30 mg II,III CR:32 PR:52 Enfeksiyon eğilim Elter 2005-2011 FC ile beraber F 40, C:300, A:10-20 mg CR:30 OR:67 Myelosupresyon Montillo 2011 Elter 2012 FCR ile beraber F refrakter, P17 ve kompleks karyotip CR:29 OR:62 Badoux 2011 Pentostatin ve rituximab ile CR:28 OR:56 Tedavi ilişkili toksisite %13 Zent 2014 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Relapsed/Refrakter KLL: Anti-CD52 (Alemtuzumab)  CD 52 bulunduğu yerler: B ve T lenfositler, monosit, makrofaj, NK ve CD 34 + hücreler. Etki mekanizması: Lösemik hücrelere bağlanma sonrası ADCC oluşturması  Alemtuzumab ilişkili yayın sayısı 14 Faz I: 1, Faz 2; 9, Faz 3: 1 2012 den beri ABD ve Avrupada kullanılabilir değil. Kanada da 2. sıra tedavide onaylı Çalışma adı /doz Faz Sonuç % Yan etki Otör/yıl Tek başına Campath 30 mg/2 İV ve SC II CR 4 PR:38 Trombositopeni gr≥3 %10, Grip benzeri semptomlar Osterborg 1997 Bezares 2011 Karson, 2009 Rituksimab ile beraber I-II CR:8 PR:52 CMV reaktivasyonu, Faderl 2003 Nabhan 2004 Fludarabin ile (FluCAM) F 30x3gün C 30 mg II,III CR:32 PR:52 Enfeksiyon eğilim Elter 2005-2011 FC ile beraber F 40, C:300, A:10-20 mg CR:30 OR:67 Myelosupresyon Montillo 2011 Elter 2012 FCR ile beraber F refrakter, P17 ve kompleks karyotip CR:29 OR:62 Badoux 2011 Pentostatin ve rituximab ile CR:28 OR:56 Tedavi ilişkili toksisite %13 Zent 2014 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Yüksek Doz Metil Prednizolon/Dexametazon CR %22, OR %62 2 çalışma YDMP+Rituksimab1,2 MP: 1 gr 1-5gün, Rit 375-500 mg/m2 CR %21, OR %62 vs CR %4, OR %72 Dex 40 mg 1-4, 10-13, 15-18 Rit 375-500 mg/m2 1,8,15,22 Veya 3 haftada 13 CR %5, OR %81 Ofatumumab+YDMP4 1-Bowen 2007, 2-Pleckyte R 2011, 3-Smolej 2012, 4-Castro 2014 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Relaps refrakter KLL: Bcl-2 inhibitör Venetoclax Robert AW. N Eng J Med 2016 BHC-2 mimetik Bcl2 inhibitörü Faz 1 çalışmasında 56 hasta Negatif prognostik faktörleri olanlarda da etkin CR %20 OR %79 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Relaps refrakter KLL: Acalabrutinib (ACP-196) Selektif Btk inhibitörü Faz 1-2 çalışması 61 hasta OR %95 17 p delesyonu %31 Unmutated IgVH %75 17 p delesyonu olanlarda OR %100 Yan etki oranı düşük Byrd JC, . N Eng J Med 2016 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu Diğer Yeni ilaçlar 2016 Navitoclax (Bcl-2 inhibitörü) Polatuzumab (anti-CD79) Pilarasilib (pPan-PI3kinaz inhibitörü) Alvocidip (flavapiridol CDK9 kinaz inhibitörü) Dinaciclib (siklin bağımlı kinaz inhibitörü) Fc-engineered CD 19 antikoru XmAb5574 Perifosin ve sorefanib (akt ve PI3K inhibitör) Acadesine (AMP aktive protein kinaz aktivasyonu) Aurokinaz inihibitörleri Rapamisin inhibitörleri Dasatinib Etanercep, VEGF, arsenik trioksit, HİDAC inh………. 2008 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Allojenik KHN Endikasyonları EBMT 2006 1 ASBMT 2 Yanıtsızlık Erken relaps (<12 ay) Pürin analogları ile tedavi veya OtologKHN sonrasu 12 ay içinde relaps TP53 kaybı/mutasyonu olan ve tedavi gerektiren hastalar Pürin analogları ile tedavidn sonra 6 ay içinde relaps Pürin analogları alkilleyici kombinasyonu, kemoimmunoterapi veya otolog KHN sonrası 24 ay içinde relaps TP53-’e özgü olmayan tedavi sonrası maksimal cevap sonrası TP53 kaybı/mutasyonu Yukarıdaki kriterlere uymayan ikinci veya daha sonraki relapsda aşağıdakilerden en az birinin varlığı Binet de Ki yetmezliğine ait bulgu Unmutate IgVH gen varlığı ZAP 70 veya CD38 yüksek ekspresyonu 11q delesyonu Otolog KHN Preritüksimab dönemde yararlılığı tartışılabilir EBMT de kemoimmunoterapi üstünlüğü yok 1- Dreger B. Leukemia 2007, 2-Oscier D. Brit J Hemat 2012 Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Relapsed/Refrakter KLL: İlkeler Hastanın konumu Fit, fit değil, düşkün İlk tedavi sonrası elde edilen yanıt durumu ve ilaç yan etkileri Tedavi sırasında 17p/TP53 mutasyonunun ( 11p delesyonu ?) varlığı Erken (<24-36 ay) veya geç relaps durumu(>24-36 ay) Başlangıç tedavisi tekrar edilebilir TR ve PR sonrası gelişen geç relaps (>24-36 ay) Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu İlk Tedaviye cevap Fit olup olmama Tedavi Standart Tedavi Çalışma Refrakter veya Progresyon <2 yıl Devam (Go go) İbrutinib, A-Dex, FA, FCR,AlloKHN? Lenalidomide, BR, (Diğer kinaz inhibitörleri Yavaş ilerle (Slow go) Tedavi değiştir İbrutinib, İdelalisib + Ritux, Alemtuz, ABT-199 (venetoclax), FCR-lite, BR, Lenalidomide, Ofatumumab, HD rituximab İlerleme>2yıl Tüm hastalar İlk tedaviyi tekrar et Hallek 2015 Am J Hematol Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu ASCO 2015 ve ASH 2015 ÖNERİLERİ Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu RELAPS REFRAKTER KLL/SLL YAKLAŞIM Del 17p/P53 mutasyon Del 11q Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu

Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu Teşekkür ederim Dr Ali Zahit Bolaman 2. Karadeniz Hematoloji Simpozyumu