Adnan Menderes Üniversitesi KML DE GÜNCEL TEDAVİ Ali Zahit Bolaman Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi zahitb@yahoo.com

KML Tedavisinin Hedefleri Hematolojik yanıt Sitogenetik yanıt (Tam sitogenetik yanıt) Lösemiz sağkalım=Şifa? Moleküler yanıt (Bcr-abl nin kaybolması)

Tanı sırasında saptanan ortalama değer BCR-ABL transkript düzeyleri rezidüel lösemik hücrelerin sayısını yansıtır Tanı sırasında saptanan ortalama değer 1012 1011 1010 109 108 107 106 Lösemik hücre sayısı 100% 10% 1% 0,1% 0,01% 0,001% 0,0001% (Uluslararası “skala”ya göre) BCR-ABL% Tam hematolojik yanıt Tam sitogenetik yanıt Majör moleküler yanıt Tam moleküler yanıt (negatif RT PCR)

Moleküler cevap değerlendirilmesi Bantlama da en az 20 metafaz (nukleus) CCyR <1% BCR-ABL1 Tam sitogenetik yanıt değerlendirme için FISH kromozom bantlama yerine konulabilir. IS: bcr-abl1’nin abl1 (veya diğer uluslararası kontrol) transkriptlerine orantılanması 10%, 1%, 0.1%, 0.01%, 0.0032%, 0.001% azalma karşılığıdır. 1, 2, 3, 4, 4.5, 5 log BCR-ABL1 <0.1% ekspresyon = major moleküler cevap (MMR)

Moleküler cevap değerlendirilmesi (2) MMR4: 0.01% BCR-ABL1 IS veya >10.000 ABL1 transkript hastalık saptanmaması MMR4.5: 0.0032% BCR-ABL1 IS veya >32.000 ABL1 transkript de ki hastalık saptanmaması

Risk skorları

Tedavi Seçenekleri İmatinib SGK Risk skorları Nilotinib, Dasatanib Ponatinib, Bozutanib Omecataxine İnterferon KİT SGK Risk skorları Hekim tercihi Komorbiditeler Hasta tercihi

KML’de sağkalım eğrileri 1983-2016 arasında elde edilenAlman KML Araştırma Grubu’nun 5 randomize çalışmasına ait KML’de sağkalım eğrileri Hehlmann R, Hematologica 2016;101

Veri analizi İlk Seçenek Tedavi ve İmatinib

İLK SEÇENEK İMATİNİB GENEL SAĞKALIM ORANLARI

Imatinib: 8 Yıllık IRIS güncellemesi Hastaların %37’nde istenilmeyen sonuç CCyR, complete cytogenetic response. If we look at the IRIS trial, the original trial of imatinib compared to interferon with or without Ara-C, and we look at the 8-year outcome, we see that there is really not an insignificant fraction of patients who have an unmet need, meaning that imatinib was simply not enough.   Breaking it down, many years into treatment we see that a little over half the patients have done very well; they have had really no barriers to remission or tolerability, and they were able to maintain on trial. If we look at the fraction of patients who never achieve a cytogenetic complete remission, which is an important landmark response, that’s about 1 in 8; that is definitely a fraction that needs different therapy. There is an additional similar fraction of patients who lose a cytogenetic response that has been achieved, and, similar to those who don’t achieve response, these are also definitely patients needing other treatment options. There are some who aren’t able to take imatinib for toxicity. There are additional patients who, perhaps, are back and forth between cytogenetic remission, and then, of course, there are some on study in remission who have gone off for other reasons. But, if we look at the fraction of patients who have need—it is around 35% to 37%—accounting for the patients who don’t achieve or lose cytogenetic response and those who aren’t able to take imatinib, so the intolerant and resistant population is not trivial. And, these patients were addressed initially in trials of nilotinib and dasatinib, leading to nilotinib and dasatinib being approved for imatinib-resistant and intolerant patients. Based on how good they were, putting a majority of patients into remission and with good quality and maintenance of remission—and this is for patients after imatinib who are resistant or intolerant—both nilotinib and dasatinib were then moved to the front-line. Deininger M, et al. ASH 2009. Abstract 1126. *İstenmeyen sonuç

Hammersmith Hastanesinde İlk Seçenek Olarak İmatinib ile Tedavi Edilen 282 Hastanın Seyri Marin D, ASH 2012

İmatinib Tedavisinde 3. Ayda Bcr-abl ve Genel Sağkalım:cut-off %10 TKİ tedavisi gören KML li hastaların prognozunun belirlenmesinde tek gereksinim 3. aydaki bcr-abl transkript düzeyi olarak bulunmuş. 3. Ayda transkript düzeyleri % 9.84 üzerinde olanlarda 8 yıllık sağkalım % 56.9, altında olanlarda % 93.3 Geriye dönük olarak kemoterapi sonrası IFN alan hastalarla karşılaştırılmış. PatientswhoachievedMCyRat 6 months and patients who achieved MCyR or CCyR at 12 months had significantly better OS and complete response (Table 3), but cytogenetic responses were not independent predictors for these outcomes when the molecular responses were taken into account. Medyan takip süresi:69 ay n. 282 hasta David Marin, J Clin Oncol 2012 30:232-238. Marin D, ASH 2012, JCO 2012

Yüksek doz imatinib Amaç ? Kime ? Hangi dozda ? Ne sürede

Yüksek Doz İmatinib Etkili mi ? 12. ay sonuçları İmatinib mg Çalışma Adı n TSY % MMY % Kaynak 400 800 Faz 3, Açık Uçlu Randomize 157 319 70 66 40* 46 Cortes ve ark JCO 2009 Right Tek kol Açık Uçlu 115 69.9 65.6 Cortes ve ark 800 (6 ay) ISTAHIT 113 114 24.8* 40.4 44.2 49.1 Petzer EL Haematologica 2012 *p<0.05

İNTERFERON’UN ETKİSİ VAR MI ? İlaç Çalışma n TSY % MMY % Kaynak 600 400 400+Peg İFN 2 a 90 Randomize 159 160 58 65 66 P>0.05 38 49 57 P=0.001 Preudhomme NEJM 2010 400+Peg İFN 50 Faz 2 31 33 83 91 P=0.39 30 46 P=0.02 Simonnson Blood 2011 800 400+İFN 3x1.5-3MÜ 62 54 34 Hehlman JCO 2011

İmatinib Direnci Primer direnç Sekonder direnç Herhangi bir zamanda hematolojik yanıt kaybı Herhangi bir zamanda sitogenetik yanıt kaybı Moleküler yanıtta transkript düzeyinin 1 logdan fazla artması

İmatinib tedavisinde TSY’ lı hastada artan bcr-abl transkript düzeyinin önemi Durum Log  QPCR n KML Progresyonu MMY Herhangi 28 MMY kaybı > 0.5-1 > 1 12 36 6 MMY dışı < 1 32 8 1 4 y Artış başlangıcından itibaren 4 yılda PFS >1 log artış olmayanlarda % 98 > 1 log artış olanlarda % 72 p <0 . 01 Kantarjian HM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3659-3663.

ENEST Faz 3, Randomize, Açık etiketli ASYON * ENEST Faz 3, Randomize, Açık etiketli İmatinib 400 mg 1x1 (n=283) N = 846 217 merkez 35 ülke Nilotinib 300 mg 2x1 (n=282) İzlem 5 yıl Nilotinib 400 mg 2x1 (n=281) *Sokal risk skoruna göre stratifikasyon Primer sonlanım noktası: 12. ayda MMY Sekonder sonlanım noktası: 24. ayda kalıcı MMY Diğer sonlanım noktaları: MMY’ye ulaşma süresi ve yanıtın kalıcılığı, TSY, olaysız sağkalım, AF/BK’ya kadar geçen süre, GS

MMY sağlanan hastalar, % Kümülatif MMY (36 AY) ENESTnd 3 Yıllık Güncelleme Nilotinib 300 mg 2x1 Nilotinib 400 mg 2x1 Imatinib 400 mg 1x1 282 281 283 n 100 90 3 yıllık 80 %73, P < .0001 1 yıllık 70 %55, P < .0001 %70, P < .0001 60 Δ %17-%20 MMY sağlanan hastalar, % 50 %51, P < .0001 % 53 40 Δ %24-%28 30 20 %27 10 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Randomizasyon Sonrası Süre, ay Saglio G, et al. Blood. 2011;118(21):208-209 [abstract 452]. 21 21

ENESTnd Çalışması 5 Yıllık Progresyonsuz Sağkalım Hochhaus A, et al. Leukemia 2016; 30:1044-1054

DASISION Çalışması 5 Yıllık Kümülatif Yanıt Oranları Cortes JE, et al. J Clin Oncol 2016 ;34:2333-2340

Progresyonsuz Sağ kalım 24 ay Genel Sonuçlar DASISION Cevap Oranları TSY 12. ay TSY 24. ay MY3 12. ay MY3 24. ay MY 4.5 12. ay MY 4.5 24. ay Progresyonsuz Sağ kalım 24 ay Genel sağ kalım 24. ay 24. Ayda tedavide olanlar ENEST İmatinib Nilotinib Fark 65 80 15* 77 87 10* 27 55 28* 44 71 27* 1 11 9 25 16* 95 98 3** 96 97 1** 67 74 7** İmatinib Dasatinib Fark 73 85 12* 82 3** 28 46 18* 64 ~5 0** 8 17 9* 92 93 1** 95 75 77 2** *İstatiksel anlamlı, ** İstatiksel anlamsız

☺ ☺ ☺ ☺ ☺

R A N D O Bosutinib 500 mg/gün M N=250 İ Z ASYON * Tedaviye devam eden hasta:oranı: Bosutinib %63, imatinib %71 Akselere veya blastik faza geçen hasta oranı: Bosutinib %5, imatinib %7 Tedavi sonlandırıldığında mutasyon ortaya çıkmış hasta sayısı: Bosutinib (n=4), imatinib (n=12) Diyare: Bosutinib % 70 imatinib %25 Bosutinib 500 mg/gün N=250 1x1 İmatinünib 400 mg/gün N=250 Cortes JE, J Clin Oncol 2012

Progresyonsuz Sağ kalım 24 ay BELA Cevap Oranları TSY 12. ay TSY 24. ay MY3 12. ay MY3 24. ay MY 4.5 12. ay MY 4.5 24. ay Progresyonsuz Sağ kalım 24 ay Genel sağ kalım 24. ay 24. Ayda tedavide olanlar İmatinib Bosutinib Fark 68 70 2** 81 87 6* 27 41 14* 52 67 27* 95 97 71 63 8** *İstatiksel anlamlı, ** İstatiksel anlamsız Cortes, Blood 2011;118:455 Abstr

BELA (BOSUTİNİB) 2 YILLIK SONUÇLAR Brümmendorf TH Brit J Hematol 2015

EPIC ÇALIŞMASI

EPIC: Tedavi sırasında ortaya çıkan arteryel tıkayıcı olaylar Lipton JH, et al. Lancet Oncol 2016; 17: 612–21

Cevap ? Zaman Optimal Uyarı Başarısızlık Tanı Yüksek riskli, veya Ph+ ‘majör yol’da KKA _ 3 ay BCR-ABL1 ≤%10 ve/veya Ph+ ≤%35 BCR-ABL1 >%10 ve/veya Ph+ %36-95 THY yok ve/veya Ph+ >%95 6 ay BCR-ABL1 <%1 ve/veya Ph+ 0 BCR-ABL1 %1-10 ve/veya Ph+ %1-35 ve/veya Ph+ >%35 12 ay BCR-ABL1 ≤%0.1 BCR-ABL1 %0.1-1 BCR-ABL1 >%1 ve/veya Ph+ >0 >12 ay ve herhangi bir zamanda KKA/Ph- (-7, or 7q-) THY kaybı TSY kaybı Doğrulanmış MMY kaybı* Mutasyonlar KKA/Ph + Baccarani M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013;122:872-84. Baccarani M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013;122:872-84.

İMATİNİB’E DİRENÇ VARLIĞINDA MUTASYON ANALİZİNE DAYANILARAK YAPILAN TEDAVİ ÖNERİLERİ Önerilen Tedavi T315I , Ponatinib, HKHT veya klinik çalışma V299, T315A/I, F317L/V/I/C Dasatinib yerine nilotinibi düşünülmeli Y253H, E255K/V, F359L/V/I/C Nilotinibden ziyade dasatinibi düşünülmeli Herhangi bir diğer mutasyon Yüksek doz imatinib, nilotinib, dasatinib Hidroksiüre, aferez, imatinib, dasatinib, klinik çalışma Semptomatik lökositoz Hidroksiüre, antiagregan, anagrelid veya aferez Semptomatik trombositoz Soverini S, et al. Blood 2011;118:1208-15

KRONİK FAZ TEDAVİ SEÇİMİ AKSELERE VEYA BLASTİK FAZDA TEDAVİ SEÇİMİ

SGK Hangi TKİ ? Tolerans Komorbidite Potansiyel geç komplikasyonlar Risk durumu Erken moleküler yanıt elde edilebilmesi Fiyat SGK Hangi TKİ ?

Dasatinib 100 mg/gün Kategori 1 Tedavi seçeneklerini tartış TKİ Allo-KHT Klinik çalışma İmatinib 400 Kategori 1 veya Nilotinib 300 2x1 Kategori 1 Dasatinib 100 mg/gün Kategori 1 Kronik Faz Ph pozitif ve Bcr pozitif Allo KHT düşüncesi HLA tiplendirme Anamnez-Muayane, dalak uzunluğu dahil T kan, trombosit Biyokimya Kİ aspirasyon ve biyopsi Kİ morfolojisi % Blast % Bazofil Sitogenetik FISH Kantitatif RT-PCR ((QPCR) IS ile kan veya Kİ Risk skorunun saptanılması İleri Faz İleride anlataılacak 3 aylık izlem Ph negatif ve Bcr negatif Diğer hastalıklar için değerlendir

3 Aylık Takip Tedavide 3 Aylık Değerlendirme QPCR ile (IS) BCR-ABL transkript düzeyleri ≤%10 veya Eğer QPCR ile (IS) kullanılamıyor ise kemik iliği sitogenetik incelemesinde kısmi sitogenetik yanıt (PCyR) Aynı doz İmatinib Veya Nilotinib Dasatinibe devam edin 6 aylık takip tedavisine bakın (KML-3) Uluslararası Ölçek kullanılarak QPCR ile ölçülen BCR-ABL transkript düzeyleri >%10 Eğer QPCR ile (IS) kullanılamıyor ise kemik iliği sitogenetik incelemesinde <PCyR Hasta uyumunu ve ilaç etkileşimlerini değerlendirin Mutasyonel Analiz Klinik araştırma Alternatif TKİ geç (Alternatif TKİ için uygun değil ise) imatinib 800 mg yap HSCT için değerlendir 3 ay ara ile Q-PCR takibi İmatinib ile primer tedavi) Klinik araştırma veya Aynı doz nilotinib/dasatinib devam Veya Alternatif TKİ (imatinib dışı) HSCT için değerlendir İnilotinib veya nilotinib veya dasatinib ile primer tedavi

6 Aylık Takip Tedavide 3 Aylık Değerlendirme QPCR ile (IS) BCR-ABL transkript düzeyleri ≤%10 veya Eğer QPCR ile (IS) kullanılamıyor ise kemik iliği sitogenetik incelemesinde kısmi sitogenetik yanıt (PCyR) Aynı doz TKI devam edin Uluslararası Ölçek kullanılarak QPCR ile ölçülen BCR-ABL transkript düzeyleri >%10 Eğer QPCR ile (IS) kullanılamıyor ise kemik iliği sitogenetik incelemesinde <PCyR Hasta uyumunu ve ilaç etkileşimlerini değerlendirin Mutasyonel Analiz Klinik araştırma Alternatif TKİ geç Veya (Alternatif TKİ için uygun değil ise) imatinib 800 mg yap HSCT için değerlendir 3 ay ara ile Q-PCR takibi

12. Ay ve Sonrası Takip Tam sitogenetik yanıt (CCyR) veya majör moleküler yanıt (MMR) elde edilmemişse 12. ayda kemik iliği sitogenetik incelemesi ile değerlendirme Tam sitogenetik yanıt veya QPCR (IS) ile BCR-ABL1>%0.1 PCyR veya QPCR (IS) ile BCR-ABL1>%1-10 PCyR düşük cevap veya QPCR (IS) ile BCR-ABL1>%10 Sitogenetik relaps 12. Ay ve Sonrası Takip Aynı doz TKI devam edin Hasta uyumunu ve ilaç etkileşimlerini değerlendirin Mutasyonel analiz düşünün Hasta uyumunu ve ilaç-ilaç etkileşimlerini değerlendirin Alternate TKI geçiniz (İmatinib dışı) (CML-6’ya bakın) Veya Aynı TKI devam İmatinib 800 mg yapın (aletrnate TKI veya omecataxin uygun değilse) Alternate TKI geçiniz (İmatinib dışı) (CML-6’ya bakın) HSCT’yi değerlendirin Veya Klinik araştırma (CML-7 bakın) Klinik çalışma İmatinib dozunu, tolere edilebildiği şekilde maksimum 800 mg’a çıkarın (aletrnate TKI veya omecatin uygun değilse) ve HSCT’yi değerlendirin veya Klinik araştırma 3 ayda ara ile Kİ aspirasyon ve biyopsisi yap eğer >cCyR ise <PCyR gibi tedavi et

KMLde Genel Sağkalım T Pavey, M Hoyle, O Ciani, L Crathorne, T Jones-Hughes, C Cooper, L Osipenko, M Venkatachalam, C Rudin, O Ukoumunne, R Garside and R Anderson. Health Technology Assessment NIHR HTA programme www.hta.ac.uk November 2012