ALLERGEN IMMUNOTHERAPY: A PRACTİCE PARAMETER DR. AHMET AKÇAY ANNALS OF ALLERGY, ASTHMA IMMUNOLOGY January 2003, Volme 90, Number 1, Supplement 1

American Acedemy of Allerji, Asthma and Immunology (AAAAI) American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI)

ACAAI AAAAI JCAAI (Joint Council of Allergy, Asthma Immunology)

2001 ACAAI yıllık toplantısında dağıtıldı Özet ifadeler 2002 AAAAI yıllık toplantısı sırasında dağıtıldı ve sunuldu

Allerjen IT için algoritma IT uygun olabilmasi için allerjik rinit, astım ve böcek allerjisi olan hasta Spesifik IgE nin bulgusu? Test sonuçları klinik semptom ve maruziyetle korele mi? Değerlendir Uygun tedavi seçiminin risk ve faydaları -IT -Allerjenden kaçınma -İlaçlar Hasta tercihleri Önceki tedaviye cevap Hastalık ciddiyeti Bu hasta için IT tavsiye edilir mi? Hayır IT verilmez

İzin alınması İT risk ve faydaları hakkında hasta eğitimi ve tavsiye edilmesi Belirleme -Spesifik allerjen aşıları -Başlangıç dozu ve İT proğramı -İdame dozu İT uygulama Ekibin olduğu güvenli yerde Enjeksiyon sonrası 30 dakika bekleme PEF düşüncesi IT enjeksiyonuna reaksiyon? Aşağıdakileri değerlendir İT’ye klinik cevap (semptom, ilaç kullanımı) IT program, reaksiyon, uyumu İT devamının devamı/sonlanması Reaksiyon kontrolüi İT değerlendir Doz ve program ayarlanmasını düşün İT sonlanması düşün

İT sözlüğü AIT Anaflaksi Cluster IT Dezensitizasyon Ekstreler veya allerjen ekstreler Hiposensitizasyon Major allerjenler Rush IT Modifiye rush İT Aşı veya allerjen aşılar

İMMÜNTERAPİNİN MEKANİZMALARI

İT sırasında immünolojik değişiklikler komplekstir Başarılı IT allerjene lenfosit immun cevabı TH2 den TH1 CD4+e geçişle sıklıkla ilişkilidir

Başarılı IT allerjn spesifik cevaplılıkta kısmen azalma olarak tanımlanan immünolojik tolaransla da ilişkilidir

İT etkinliği ve spesisik IgE antikor seviyesi arasında ilişki değişkendir

Allerjen spesifik IgG bloke edici antikor titresinde artışlar IT etkinliğinin derecesi ve süresini tahmin edemez

ALLERJEN EKSTRELER (AŞILAR)

Standardize ekstreler (aşılar) Her ne zaman mümkünse, standardize ekstreler (aşılar) aşı tedavisini hazırlamak için kullanılmalıdır

Nonstandardize ekstreler (aşılar) Nonstandardize ekstrelerin (aşılar) biolojik aktiviteri de genişce değişebilir

Klinik olarak ilişkili aşılar için bileşenlerin seçilmesinde, doktor hastanın kendi çevresinde potansiyel allerjenlere için özel rol oynayan, ev içi ve ev dışı allerjenler ve lokal ve bölgesel aerobiolojiyi iyi bilmelidir.

Allerjen ekstrelerin çapraz reaktivitesi Allerjen çapraz reaksiyon bilgisi IT için allerjen seçiminde önemlidir Çünkü tedavi şişesinde allerjen sayısının sınırlaması hasta kişiler için uygun teropatik dozu elde etmek için gereklidir

Çapraz reaktivite Servi ailesinin üyeleri (Cupressaceae; örneğin ardıç, dağ selvisi (sedir), servi) Huş ailesi ile (huş ağacı, fındık ağacı, alder, hornbeam, hop hornbeam) ve kayın ağacı ailesi (kayın ağacı, meşe, kestane ) Yaygın ragweed türleri(örneğin, kısa, büyük, sahte, batı) Adaçayları D. Pter. ve D. Far.

İMMUNOTERAPİNİN ETKİNLİĞİ

İmmunoterapi allerjik rinit, allerjik astım ve böcek sokması hipersensivitesi için etkilidir Bu nedenle immunoterapi bu hastalar için seçilmelidir

Besin allerjisi, ürtiker, ve atopik dermatit Klinik çalışmalar besin hipersensivitesi, kronik ürtiker veya anjiödem için allerjen immunoterapisinin kullanımını desteklemez Bunun sonucu bu durumlarda immunoerapi tavsiye edilmez

ETKİNLİĞİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Semptom skorları ve ilaç kullanımı gibi klinik paremetreler klinik çerçevede İT etkinliğini değerlendirmede kullanılabilir Rutin peryodik deri testi ve ya invitro IgE antikor testi İT alan hastalar için tavsiye edilmez

İMMUNOTERAPİNİN GÜVENLİĞİ

Reaksiyon oranları USA da ciddi sistemik reaksiyonlar uygun olarak allerjen İT uygulanmasıyla nadirdir

İT injeksiyonları için anaflaktik reaksiyonların zamanı Çoğu ciddi reaksiyonlar allerjen İT injeksiyonundan sonra dakika içinde olmasından dolayı hastalar doktor ofisinde en az dakika kalmalıdır

B-ADRENARJİK BLOKE EDEN AJANLAR B-adrenerjik bloke eden ajanlar alan hastalar, B resöptör blokajı anaflaksinin tedavisini çok güçleştirmesinden dolayı allerjen IT uygulandığı zaman risk artırabilir

KONTRAİNDİKASYONLAR Sistemik reaksiyonlara karşı hayatta kalabilme kabiliyeti azalan medikal durumlarda, allerjen İT için relatif kontraindikasyondur Örnek olarak farmakoterapi ile kontrol edilmeyen ciddi astım ve önemli kardiyovasküler hastalığı olanlar

AIT anaflaksi riskini azaltmak için anaflaksi tedavi ve tanısının yapılabileceği yerde yapılmalıdır

HASTA SEÇİMİ

AIT spesifik IgE antikoru bulgusu ve klinik olarak allerjenle ilginin gösterilen hastalar için düşünülmelidir AIT başlama kararı semptomların kaçınma ve madikasyonla azalabilmesi derecesine, semptomları kontrol etmede gereken ilacın tipi ve miktarı ve ilaçların yan etkilerine bağlıdır İlaçların uzun süreli kullanımının azaltılması veya kaçınmayı isteyen hastalar İT için iyi adaydır

AİT için klinik indikasyonlar

AR’li hastalarda Aeroallerjenlere doğal maruziyetten sonra allerjik rinitin semptomları, spesifik IgE antikoru ile klinik ilişkinin bulgusunun gösterilmesi ve aşağıdakilerden 1’i Farmakoterapi veya allerjenden kaçınmaya zayıf cevap İlaçların kabul edilemez yan etkisi Uzun süreli farmakoterapiden kaçınma ve ilaç maliyet azaltılmasının istenmesi Allerjik rinit ve astım birlikteliği Çocuklarda astımın önlenmesi muhtemelliği

Allerjik astmalı hastalarda Aeroallerjenlere doğal maruziyetten sonra astımın semptomları, spesifik Ig E antikoru ile klinik ilişkinin bulgusunun gösterilmesi ve aşağıdakilerden 1’i Farmakoterapi veya allerjenden kaçınmaya zayıf cevap İlaçların kabul edilemez yan etkisi Uzun süreli farmakoterapiden kaçınma ve ilaç maliyet azaltılmasının istenmesi Allerjik rinit ve astım birlikteliği

Hymenoptera sokmasına reaksiyonlu hastalarda Hymenoptera sokmasına sistemik reaksiyon hikayesi (özellikle eğer reaksiyon solunum veya KVS semptomlarıyla ilişkiliyse) ve klinik ve spesifik IgE bulgusu ilişkisinin gösterilmesi* 16 yaş üstünde, sistemik reaksiyonların hikayesi deride sınırlıdır ve klinilk olarak spesifik IgE antikor ilişkisi gösterilebilir. İthal edilen ateş karıncalarına sistemik reaksiyon hikayesi ve klinik olarak spesifik IgE ilişkisinin bulgusunun gösterilmesi. *Hymenoptera sokmasına sadece kutenoz semptomların hikayesi mevcut olan 16 yaşından küçük hastalarda İT gerekmeyebilir.

ASTMALI HASTALARDA ÖZEL ÖNLEMLER

Ciddi ve zayıf kontrollü astmalı hastalar İT injeksiyonuna sistemik reaksiyon için yüksek risktedir

Venom İT için klinik gereklilikler VİT Hymenoptera sokmasına (özellikle eğer reaksiyon solunum ve KVS e ait ise) sistemik reaksiyon hikayeli hastalarda ve spesifik Ig E antikorlarının bulgusu gösterilebilen hastalarda kuvvetle düşünülmelidir

Hasta uyumu İT için seçilen hastalar işbirlikçi ve uyumlu olmalıdır

ALLERJEN SEÇİMİ VE KONTROLÜ

Klinik değerlendirme Klinik olarak ilişkili aşının komponentleri (ve böylece aşının etkili olması çok muhtemeldir), ilgili semptomların dikkatli hikayesi, muhtemel çevresel maruz kalmanın hikayesi, ve spesifik IgE antikorunnun korelasyonu temelinde seçilmelidir

Klinik korelasyon İT aşısı sadece klinikle ilişkili allerjenleri içermelidir

Deri testleri ve in vitro IgE antikor testleri Ani tip allerji deri testi, AIT’nin klinik çalışmalarında başlıca tanı aracıdır Bunun sonucu, çoğu hastada, deri testi hasta spesifik IgE antikorları olup olmadığını tespit etmede kullanılmalıdır Uygun olarak yorumlamak ve spesifik IgE antikorları için uygulanan in vitro testler de kullanılabilir

Spesifik allerjenler IT polen, mantar, hayvan tüyü, toz akarı, hamamböceği, ve Hymenoptera sensivitesi için etkilidir Böylece, İT bu allerjenlere maruz kalmayla ilişkili semptomları olan ve spesifik IgE antikorunu kanıtlandığı hastalarda tedavi programının bir bölümü olarak düşünülmelidir

MİKST AŞI PRENSİPLERİ

Miks aşı prensipleri Allerjen aşılarının karıştırılması, aşağıdaki faktörler düşünülmelidir: 1 Allerjenlerin çapraz reaksiyonu 2. Her bileşenin uygun dozu ve 3. Allerjenlerin enzimatik yıkılması

Çapraz reaksiyonlu aşılar IT için allerjenlerin seçimi klinik olarak ilgili allerjenlerin çapraz reaksiyonu kısmen temel olmalıdır. Çoğu ilişkili olan polen çapraz reaksiyon içeren allerjenler içerir. Polen allerjileri daha sonradan çapraz reaksiyon olursa çapraz reaksiyon türler içinde tek polen seçimi veya benzer türler yeterli olabilir. Polen allerjenleri yeteri kadar çapraz reaksiyonlı olmadığı zaman lokal olarak multipli yaygın polenlerle tedavi edilmesi gerekebilir

Doz seçimi İT etkinliği aşıda klinik olarak ilişkili bileşenlerin her birinin uygun teropatik dozda elde edilmesine bağlıdır

Proteolitik enzimler ve karşım Diğer ekstrelerden yüksek proteolitik enzim aktiviteli aqueous ekstrelerin (örneğin mantar, toz akarı, hamamböceği, böcek venomları) ayrımı tavsiye edilir

Birarada karışım için uyuşabilen allerjenler Yüksek proteaz aktiviteli allerjenler (Birlikte karıştırılabilir) -Arthropodlar (Toz akarı) -Mantar (Mantar sporları) -İnsektler (hamamböceği) Düşük Proteaz aktiviteli aşılar (Birlikte karıştırılabilir) -Çimen poleni -Ağaç poleni -Ot poleni -Hayvanlar (Kedi ve köpek allerjenler) Diğer allerjenler -Ragweed (yukarıdaki gruplarla karıştırılabilir) -İnsekt venomları (Ayrı şişe ve farklı enjeksiyonlar gerekir)

Ekstre ve aşı hazırlanması Ekstreler etkinlik kaybı oranını azaltmada 4 derecede depolanmalıdır. Sulandırılmış konsantrasyonlar fazla konsantre aşı yapılmasına göre etkinlik kaybı çok hızlıdır ve ısıya çok duyarlıdır Sulandırılmış aşının son kullanma tarihi onların kendi son kullanma tarihlerine göre kısa olmalıdır

IT PROĞRAM VE DOZLARI

İT aşıları

Şirketlerin ekstreleri (aşıları) Ticari olarak mevcut olan allerjen ekstreler tek başlarına kullanılabilir ve hasta kişi için allerjen karışımları hazırlanabilir

Seçilmiş şirketlerden ekstrelerin (aşıların) kuvveti AşıKuvvet Kedi tüyü ve derisi Toz akarı Bermuda çimeni Diğer çimenler Mantar BAU/ml AU/ml AU/ml BAU/ml 1:10-1:40 (wt/vol) veya PNU/ml

İdame konsantrasyon Terapotik olarak etkili doz olarak planlanan aşının yüksek konsantrasyonu idame konsantrasyonu olarak adlandırılır

Tavsiye edilen dozlar İdame konsantrasyonu onun içerdiği kompenentlerin her biri için terapotik olarak etkili doz olması için düşünülen doz oluşması için seçilmelidir

AIT için tavsiye edilen iadame dozları AllerjenDoz, standart ünit Doz, major allerjen İdame konsantre, wt/vol* D. pter D. far Cat Grass (ör. Timoty) Kısa ragweed (standardize) Diğer polenler (nonstandart) Mantar (nonstand) 600 AU AU BAU BAU NA 7-12 ug Der p 1 10 ug Der f ug Fel d 1 7 ug Phl p ug Amba 1 ND NA 1:100-1:30 1:100-1/30 1:100-1:50 AU, allergy unit; BAU. Bioequivalent allergy unit; NA. Uygun değil; ND. Saptanmamış * 0.5 cc idame injeksiyonu temelinde

İdame konsantrasyonun sulandırılması İdame konsantrasyonun sıra ile sulandırılması İT’nin başlangıç fazını hazırlamada kullanılır

İdame konsentre aşılarından sulanırma aşılar İdame konsentre aşılarından sulanırma, vol/vol Volüm, mlDilüe volüm, ml Final vol, mlFinal konsant, vol/vol 1:1 1:10 1:100 1: :1 1:5 1:10 1:100 1: :10.000

Sulandırmaların etiketlenmesi Bileşenlerin kullanımı, idame konsantratlardan sulandırma için tek biçim etiketleme sistemi uygulamada hataları azaltır

İdame doz aşılarından etiketlenmiş dilusyanlar için önerilen metotlar İdame konsantrasyonundan sulandırma Vol/volNoRenk Sulandırılmamış 10 kat 100 kat kat kat 1:1 1:10 1:100 1: : Kırmızı Sarı Mavi Yeşil Gümüş

Kişiselliştirilmiş tedavi şişeleri İdame konsantrasyonu ve sıra ile sulandırma, tek aşı veya karşımı olup olmadığı her hasta için hazırlanmalı ve etiketlenmelidir

Başlangıç dozu Artış için başlangıç dozu genellikle idame konsantrasyonun kat sulandırılmasıdır, yüksek duyarlı hastalar için daha düşük başlangıç dozu tavsiye edilebilir

Artış enjeksiyonların sıklığı Artış fazı sırasında aşı uygulamasının kullanılan sıklığı en az 2 ayrı günde her hafta için 1-2 enjeksiyondur

Haftalık IT için basit artış programı Sulandırma, vol/volVolüm, ml 1/1000 1/100 1/10 İdame konsantrasyon

Sistemik reaksiyon için doz ayarlaması Eğer IT sistemik reaksiyon sonra devam edilecekse aşı dozu uygun olarak azaltılmalıdır

Geç enjeksiyonlar için doz ayarlanması İnjeksiyonlar arasında süre uzadığı zaman aşının dozunu azaltma pratiği alışılmıştır

Cluster programlar Cluster İT ile, 2 veya daha fazla enjeksiyon geleneksel programa göre daha hızlı idame dozunu sağlamak için her visitte uygulanmalıdır

Rush programlar Rush program haftalık programa göre daha hızlı idameye geçebilir fakat sistemik reaksiyonların artmış riskiyle ilişkilidir Premedikasyon sistyemik reaksiyon oranını azaltabilir

Premedikasyon ve haftalık IT Geleneksel programda uygulanan allerjen IT öncesi rutin premedikasyon gerekli değildir ve sistemik reaksiyonların erken bulgularını maskeliyebilir

İdame programı Hasta idame dozuna ulaştığı zaman injeksiyonlar arasındaki sık interval 4-6 haftaya tolere edilinceye kadar progresiv olarak artırılabilir

İyileşmenin zamanı Klinik iyileşme zamanı hasta idame dozuna ulaştıktan sonra 1 yıl içinde genellikle gözlenir

Takip Hastalar IT alırken en az her 6-12 ay için değerlendirilmelidir

Tedavinin süresi İT nin devam etme veya kesme kararı 3-5 yıl sonra yapılmalıdır

Belgelenme ve kayıt saklanması Aşı içerikleri, bilgilenme için izin kağıdı, ve aşının uygulanması dikkatli bir şekilde dökümente edilmelidir

Tampon SF ile sulandırma olduğu zaman idame konsantrasyonundan sulandırma için tavsiye edilen son kullanma tarihi SulandırmaTavsiye edilen son kullanma İdame konsantre, vol/vol 1:10 1:100 1:1000 1: ay* 6 ay 6 hafta Bilinmiyor

İMMÜNOTERAPİDE ÖZEL DÜŞÜNCELER

Allerjen İT uygulamasının yeri AIT uygulaması için tercih edilen lokalizasyon hasta aşısını hazırlayan doktor ofisidir

Genellikle, sistemik reaksiyonlar için yüksek riskli hastalar hastanın aşısını hazırlayan doktor ofisinde İT almalıdır

Diğer lokalizasyonlar Lokalizasyonun dikkat edilmemesi, AIT uygun olarak eğitilmiş doktor ve personelin gözetiminde yapılmalıdır

Ev uygulaması IT enjeksiyonları sistemik reaksiyonların tedavisi ve yetersiz tanınma riskinden dolayı evde uygulanmamalıdır

Çocuklarda İT Çocuklar için İT etkilidir ve sıklıkla iyi tolere edilir Bunun sonucu, İT AR, allerjik astım, böcek sokması hipersensivitesi olan çocukların tedavisinde (farmokoterapi ve allerjenden kaçınırken) uygundur. AIT AR li çocuklarda astım gelişimini önleyebilir.

Yaş 5 yaşından küçük çocuklar IT proğramlarıyla kooperasyon zor olabilir. Bunun sonucu, doktor IT risk ve faydalarını dikkatli bir şekilde düşünmeli ve 5 yaşından küçük çocuklarda tedavi kişiselleştirilmelidir

Gebe hastalarda IT AIT gebe kadınlarda sürdürülebilir fakat hastanın gebeliği süresince IT başlangıcı geciktirilmesi adettir

Yaşlı hastada İT Yaşlı hastalarda, ilaçlar ve birlikte olan durumlar İT riskini artırabilir Bunun sonucu, özel düşünceler yaşlı hastalarda IT fayda ve riskleri içi özel önlem verilmelidir

İmmun yetmezlik veya otoimmun hastalığı olan hastalarda İT AIT immun yetmezlik veya otoimmun hastalığı olan hastalarda düşünülebilir

IT‘nin alternatif yolları

Yüksek doz sublingual-swallow, yüksek doz sublingual-spit ve oral IT klinik araştırma altındadır Etkinliği, yüksk doz sublingual-swallow tedavi için gösterilmiştir, fakat OIT sonuçları belirsizdir Bu tedaviler USA da son yıllalarda genellikle kullanılmaz, ve oral veya sublingul kullanılan aşı USA da yoktur

INIT INIT alerjik rinitli yetişkin ve çocuklarda değerlendirme devam ediyor, fakat bu tedavi şekli şimdilik US da kullanılmaz

Tavsiye edilmeyen IT teknikleri Düşük doz IT Enzim-kuvvetlendirilmiş İT Provokasyon nötralizasyon test temelli İT (Parenteral veya sublingual) etkili değildir ve tavsiye edilmez

İT alan hasta bir doktordan diğerine geçerse yeni doktor ve hasta eski doktor tarafından başlatılan IT programı devamı veya yeni program hazırlanıp hazırlanmayacağına karar vermelidir

Eğer hasta bir doktordan diğerine transfer edilirse ve hem IT programı hem aşıda değişiklik yapılmazsa sistemik reaksiyon riski çok artmaz

Tam, açık ve hastanın IT programının detaylı belgelenmesi bir doktordan diğerine transfer olan hastanın yanında olmalıdır. Hem de programa uyum ve önceki cavabın kayıtları yeni doktora aktarılmış olur Sonuçta, hastanın spesifik antikor testinin (ani tip deri testi veya in vitro testler) sonuçlarının detaylı kayıtları sağlanmalıdır

İT aşısı aşının bileşenlerinde herhangi bir değişiklik yapılacaksa değiştirilmesi düşünülmelidir. Şirket, aşı tipi, (aquoss, glesrinize, standardize, nonstandardize), bileşenleri, veya karşımıdaki bileşenlerin kısmen miktarlarındaki herhangi bir değişikliği içerir

Eğer hasta bir doktordan diğerine transfer olursa, IT aşısı değiştirilecekse, bileşimindeki bariz değişiklik ve aşının kuvvetinden dolayı sistemik reaksiyon riski artar Farklı aşıyla sistemik reaksiyon riski nonstandardize aşıyla ve allerjen karışımı içeren aşıyla daha yüksektir

Farklı aşıyla IT dikkatle yönetilmelidir. Eğer önceki IT programını devam ettirmeyi destekleyecek yetersiz bilgi varsa (spesifik IgE için testleri içeren) tekrar değerlendirme gerekebilir ve yeni program ve yeni aşı gerekebilir

IT’de gelecek eğilimler Soluble antijen-antikor kompleksi Sentetik peptitler Büyük rekombinan allerjen peptit fragmanları Kısa zincirli oligodeoksinükletidler ile protein allerjenlerin (örneğimn yabani ot) birleşmesi Antiinterlökin IL-5 ve anti-IL-13 antikorlar IL-4 e antagonistler