Prostat adenokarsinomu patolojisinde güncel uygulamalar Dr. Halil Fırat BAYTEKİN Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji kliniği

GLEASON DERECELENDİRME SİSTEMİ NEDİR? Gleason derecesi: Evre, nüks ve survi, prognostik parametre - Yalnızca yapısal patern - En yaygın iki patern İki kez modifiye edilmiştir - Önce 2005 - Sonra da 2014 Son olarak da; 2015 ISUP/DSÖ - Grade gruplama

DERECELENDİRME NASIL YAPILIR? Patern analizi: morfolojik benzerlik 1’den (en iyi diferansiye) 5’e kadar (en az diferansiye) tanımlanmış histomorfolojik paternler ” Primer patern+sekonder patern= Gleason skoru”

Gleason derecelendirme sistemi (1966-1974) Patern 1: Hemen hemen hepsi aynı boyutlarda birbirlerine çok yakın yerleşimli bezlerden oluşan iyi sınırlı nodüller Patern 2: Patern 1’e benzer özellikler, ancak çevre stromaya fokal invazyon, bezlerdeki şekil ve boyut açısından benzerlik daha az Patern 3: Birbirlerinden ayrı, non-neoplastik asinilerin arasını infiltre eden, farklı şekil ve boyutlarda daha küçük bezler Patern 4: Birleşen küçük bezler, iyi gelişmemiş ve lümenleri tam olarak oluşmayan birleşme eğilimindeki bezler, büyük veya sınırları düzensiz kribriform bezler Patern 5: Bez yapısı kaybolmuştur, solid gruplar, kordonlar veya infiltratif tek tek hücreler, ek olarak invaziv odakta her tür nekroz

Pek fazla istisna yoktur Hem iğne biyopsi hem radikal prostatektomi için aynı yöntem kullanılır Gleason skoru: primer+sekonder patern Donald F. Gleason (1920-2008)

DEĞİŞİKLİKLERE NEDEN İHTİYAÇ OLMUŞTUR? Tanı yöntemi: Dijital rektal muayene Tipik örnekleme biçimi: Kalın iğne Organ eksizyonu: Perineal prostatektomi Histopatolojik inceleme: Yetersiz Tersiyer patern: Önemsenmiyor İmmunhistokimya: Gelişmemiş Yeni tanımlanan histolojik varyantlar ve paternlerin entegrasyonu

Yıllar içinde Gleason sistemi aşamalı olarak modern uygulamaya adapte edilmiş, ancak resmi bir bildirim ve konsensus sağlanmamış İlk konsensus toplantısı: 2005 yılındaki USCAP kongresindeki ISUP toplantısı Buradaki güncelleme Gleason sisteminin uygulanmakta olan pratiğinin tanımlanması şeklindeydi

GLEASON SİSTEMİNİN 2005 MODİFİKASYONU Orijinal Gleason sistemi Yapısal düzenlemeler - *Bir istisna ile kribriform bezler patern 4 olarak kabul edildi Skorlama yöntemiyle ilgili değişiklikler İğne biyopsideki düzenlemeler - <4 skor verme - Gleason skor: Primer patern+ En yüksek patern - Her kor için ayrı skor ver Radikal prostatektomideki düzenlemeler - Gleason skor: Primer patern+sekonder patern( varsa tersiyer paterni belirt) - Ayrı tümör nodüllerinde farklı paternler varsa her nodül için ayrı skor ver * Küçük çaplı ve düzgün sınırlı kribriform bezler patern 3 kabul edildi

Orijinal Gleason sistemi 2005 ISUP modifiye Gleason sistemi Orijinal Gleason derecelendirme sistemi ve ISUP 2005 modifiye gleason sistemi arasındaki farklar Orijinal Gleason sistemi 2005 ISUP modifiye Gleason sistemi Parsiyel kribriform patern, büyük kribriform patern Gleason patern 3 olarak tanımlanır Çoğu kribriform patern Gleason patern 4 olarak tanımlanır, çok az sayıdaki kribriform bezler kesin bazı tariflere uyuyor ise patern 3 tür İğne biyopsi ve radikal biyopsiler için aynı Gleason skor kullanılır *İğne biyopsi ve radikal biyopsiler için farklı Gleason skor kullanılır 4 ten küçük gleason skoru verilebilir *İğne biyopsilerde <4 skor çok nadiren verilebilir Patern 1 ve 2 nin mümkün olduğunca kullanılmaması önerilir İğne biyopside az miktardaki yüksek dereceli tümör (<5%) Gleason skoruna dahil edilmez (5% sınırı var) *İğne biyopside herhangi miktardaki yüksek dereceli tümör Gleason skora dahil edilir

Orijinal Gleason sistemi 2005 ISUP modifiye Gleason sistemi Orijinal Gleason derecelendirme sistemi ve ISUP 2005 modifiye gleason sistemi arasındaki farklar Orijinal Gleason sistemi 2005 ISUP modifiye Gleason sistemi İğne biyopside skorlama primer ve sekonder paternler sıralanarak yapılır, tersiyer patern dışlanır İğne biyopside tersiyer patern varlığında skorlamada primer patern ve en yüksek patern kullanılır İğne biyopside ayrı ayrı ya da toptan skorlama yapılabilir Ayrı korlarda farklı dereceler var ise, her kor için ayrı gleason skorları verilmelidir Radikal prostatektomilerde skorlama primer ve sekonder paternler sırasıyla toplanarak yapılmalıdır *Radikal prostatektomide skor= primer + sekonder paternler sırasıyla toplanarak yapılmalıdır + tersiyer patern not olarak bildirilmelidir ikici büyük tümör parçasının derecesi daha yüksek olsa bile , en büyük parçanın derecesi primer olarak belirlenir Radikal prostatektomide ayrı tümör nodüllerinde farklı dereceler varsa, dominant her nodül için ayrı gleason skoru verilmelidir

İğne biyopsi materyallerinde - Gleason skor 5: % 12 den % 0.3 e - Gleason skor 6: % 48 den %22 ye - Gleason skor 7: % 26 dan % 68 e

Konsensus toplantısında çözülemeyen bazı konular Küçük kribriform bezler patern 3 olarak kabul edilmeye devam etti Müsinöz adeno karsinomunun nasıl derecelendirileceği

Glomeruloid yapıların nasıl sınıflandırılacağı İntraduktal karsinomun nasıl raporlanacağı ve derecelendirileceği

Gleason sistemi 2014 modifikasyonu Yapısal güncellemeler - Patern 3 yalnızca iyi oluşmuş bezleri içermektedir - Glomeruloid yapılar cribriform bezlerin öncül lezyonu olarak patern 4’ te yer alır Skorlama yöntemiyle ilgili değişiklikler İğne biyopsideki düzenlemeler - Değişiklik yok Radikal prostatektomideki düzenlemeler - Tersiyer paternin olduğu radikal prostatektomi vakalarında ayrıntılı tarif - Yüksek dereceli patern oranına bakılmaksızın skora yansıtılır - Sekonder patern 4 ise oran verilmelidir * Varyantlar (Vakuoller içeren, müsinöz, “Foamy gland”, psödohiperplastik, kribriform ve papiller duktal adenokarsinom ile PIN benzeri duktal adenokarsinom için gleason paterni asiner adenokarsinom gibi belirlenir.)

Glomeruloid yapılar kribriform bezlerin öncülüdür ve gleason patern 4 olarak kabul edildi Müsinöz adenokarsinom yapısal paternlerine göre derecelendirilir Yeni tanımlanan varyantlar yapısal paternlerine göre derecelendirilir

Tersiyer paternler konusu da 2014 konsensus toplantısında ele alınmıştır Daha düşük yada daha yüksek dereceli patern % 5 den az alanı kapsıyor ise genel kuralların modifikasyonuna ihtiyaç duyulmaktadır İğne biyopsi ya da radikal prostatektomide daha düşük dereceli paternler tümörün %5 inden az alanda saptanıyor ise göz ardı edilir Daha yüksek dereceli komponent saptanması halinde ise miktarına bakılmaksızın skorlamaya dahil edilir

İğne biyopside skorlama İğne biyopsilerinde sırasıyla en yaygın ve en yüksek paternler yazıldığı için tersiyer paterne yer verilmez Örneğin iğne biyopside %60 patern 3, %38 patern 4 ve %2 patern 5 var ise Gleason skoru: 3+5=8 olur

Gleason skor 7 kanserlerde patern 4 ün % oranını vermek kuvvetle önerilmektedir Özellikle 3+4=7 olanlarda patern 4 ün %5 in altında minimal bir oran mı olduğu yada %40-50 oranda mı olduğu mutlaka bildirilmelidi

Radikal prostatektomide skorlama Radikal prostatektomide Gleason patern 5 eğer tümörün %5 inden daha az ise, bu tersiyer patern olarak bildirilir Örneğin radikal prostatektomide; %60 patern 3, %38 patern 4 ve %2 patern 5 var ise Gleason skor: 3+4=7 tersiyer patern: 5 olarak rapor edilir

Radikal prostatektomide tersiyer paternin bildirildiği tek durum; tersiyer patern 5 ile birlikte skorun 7 (3+4 ya da 4+3) olduğu durumdur Gleason skor 3+3=6 ve %5 den az patern 4 var ise; Gleason skor:3+4=7 Gleason skor: 4+4=8 ve %5 den az patern 5 var ise; Gleason skor: 4+5=9

PROSTAT KANSERİNDE YENİ BİR DERECELENDİRME SİSTEMİ Gleason sistemi, iki modifikasyon sonrasında prostat kanserinin prognozla ilişkisini güçlendirmiş bir skorlama sistemi olsa da hasta bakımıyla ilgili süreç: bir takım kısıtlılıklar Klinik risk sınıflama sistemleri - ikili (2-6 ve 7-10) - üçlü (2-4, 5-7, 8-10 ya da; 2-6, 7, 8-10) Patern 4 varlığı ve oranı prognoza etki eder ancak risk sınıflandırmaları skor7 yi tek kabul etmektedir

Ek olarak her ikisi de yüksek risk grubunda değerlendirilen skor 8 ile skor 9-10 tümörlerin de ayrı sınıflarda değerlendirilmesi gerekmektedir Ayrıca istisnai durumlar dışında Gleason skorlamasında en düşük derece 3+3=6 Bu durumda en iyi diferansiye tümörün bile 2 ile 10 arasında skorlamanın yapıldığı bu skalada ortalarda yer alması, hem hekimler hem de hastalar açısından kafa karıştırıcı bulunmaktadır

2013 yılında The Johns Hopkins, sonrasında ABD ve Avrupadaki toplam beş merkez Radikal prostatektomi ile tedavi edilen 20.000 den fazla hastanın verilerinin analizi Temelde modifiye Gleason sistemi üzerine inşa edilen, prognozları birbirinden farklı beş gruptan oluşan yeni bir derecelendirme sistemi önerildi

- 5 yıllık BCR siz takip oranları sırasıyla %96, %88, %63, %48, %26 olarak saptanmıştır

Modifiye Gleason sisteminin Grade grup karşılıkları Grade gruplar Grade grup 1 Gleason skor ≤6 Grade grup 2 Gleason skor 3+4=7 Grade grup 3 Gleason skor 4+3=7 Grade grup 4 Gleason skor 4+4=8, 3+5=8, 5+3=8 Grade grup 5 Gleason skor 4+5=9, 5+4=9 ve 5+5=10

İğne biyopside de prediktif Progresyonu öngörme yetisi daha fazla Patoloji raporlarında önerilen yazım biçimi Gleason skor: 4+3=7 (Grade grup 1) Terminolojisi DSÖ tarafından da kabul edilerek 2016 yılı baskısında yerini almıştır

SONUÇ Yeni sınıflandırma sisteminde, çıktı olarak biyokimyasal rekürrensi kullanılmaktadır Bu da, sistemin performansının test edilmesi için 10-15 yıllık bir süre gerektirmektedir.

Adapte olmak kolay Gleason skor sistemini esas alıyor Gleason skorlama sisteminin başarılı bir modifikasyonu olarak görülebilir

Grade grup sisteminin raporda yer alması Modifiye gleason skoru 2014 değişikliklerine uygun biçimde İğne biyopside; - Gleason skor: Primer patern+en yüksek patern=…(Grade grup…) Radikal prostatektomide; - Gleason skor: Primer patern+en yüksek patern(tersiyer patern yalnızca skor 7 tümörlerde tersiyer patern 5 ise bildiriliyor)=…(Grade grup…) biçiminde yazılmalıdır

Teşekkürler