Hemofililer

Tanım Hemofili- “love of bleeding” 2 tip: A ve B Hemofili A: Defektif veya eksik faktör VIII’e bağlı -X’e bağlı resesif kalıtsal hastalık. Hemofili B: Faktor IX eksikliğine bağlı

Insidans Ikinci en sık görülen kalıtsal pıhtılaşma hastalığı (ilki von Willebrand hastalığı) 1: canlı erkek doğum Irklar arasi fark göstermez

Patofizyoloji F VIII intrinsik Xa icin kofaktordur FvW tarafindan taşınırr Xa ve trombin aktive eder Aktive protein C ve protein S tarafindan inhibe edilir.

Genetik Kadınlar taşıyıcıdır, erkekler hasta Kadin tasiyicinin oğlu hasta olurken kizi tasıyıcı olur (%50 ihtimalle) Etkilenen erkek oğluna hastalığı aktarmaz ancak bütün kizlari taşıyici olur.

Genetik Kadınlarda hemofili  Taşıyıcı bir kadin ile hasta bir erkeğin kızı  Diğer olasilik: Turner sendromu (45,X0) defektif X kromozomu ile

Genetik Faktör VIII geni Xq28 186k baz cifti ile en büyük genlerden biri 26 ekzon Buyuk olmasi nedeniyle mutasyonlara yatkındir

Genetics Hemofili A : sabit bir genetik anomali yok. 200 genes çalışılmış-7 değişik mutasyon 4->transposition of a single base-3 lead to stop codon, 1 changed an aa 3->deletions

Genetics Hemofilik hastalarin 1/3’ünde aile öyküsü yoktur. Spontan mutasyon

Clinical manifestations Faktor VIII duzeylerine göre siniflandirma DereceF VIII aktivitesiKlinik Ağır<1%Bebeklikten itibaren sık spontan kanama Sık spontan hemartroz Orta2-5%Travma veya cerrahiye baglı kanama Zaman zaman spontan hemartroz Hafif>5%Travma veya cerrahiye baglı kanama Nadir spontan kanama

Klinik bulgular Hemartroz En sık, agrili, fiziksel, ekonomik ve psikolojik olarak etkileyen Klinik olarak  Aura: karincalanma ve sıcaklık hissi  Şiddetli ağrı  Genellikle her seferinde bir eklem etkilenir  En sık: diz; ama dirsek ve bilekler de etkilenir  Odem, eritem ısı artışı ve hareket kısitliliği  Erken tedavi edilirse 6-8 saaatte rahatlar ve saatte duzelir.  Komplikasyonlar: Eklem deformitesi, kas atrofisi ve yumusak doku kontrakturleri

Klinik bulgular Hemartroz Patofizyoloji  Kanama snovyal damarlardan snovyal bosluğa olur.  Bu kanin reabsorbsiyonu tamamlanamaz ve kronik proliferatif snovit olusur. Boylece daha kalin ve vaskuler snovyum olusur ve tekrarlayan kanamalarla hedef eklem meydana gelir.  Kemik nekrozu, kist olusumu ve osteofitler  Terminal evre: Kronik hemofilik artropati: eklemin fibroz ve kemik anklozanlasmasi

Klinik bulgular Hemartroz Evre III- erken subkondral kist Evre IV- intraartikuler mesafenin daralmasi

Klinik bulgular: Hematomlar Subkutan ve kas hematomlari fasyalar arasinda ilerler. Vital yapilara kompresyon yababilir. Or: boyunda, dilde kanama havayolunu kapatabilir. Gangrene yola acacak sekilde atardamarlari tikayabilir. Kas hematomlari: 1)baldir 2)bacak,3)kalca,4)onkol Psoas hematomu- sag taraf apendisiti taklit edebilir. Retroperitoneal hematom: diyaframi gecerek havayolunu tehdit edebilir. Ureteri komprese ederse renal fonksiyonlar bozulur.

Klinik bulgular Kafaiçi kanama Birinci ölüm nedeni Spontan veya travmaya baglı Subdural, epidural, intraserebral Anormal başağrisi olan hemofilikte herzaman şuphe edilmeli Suphelenilirse once tedavi, sonra tetkik

Klinik bulgular Diğer Gastrointestinal Kanama: Peptik ulser normalden 5 kat fazla gorulur. NSAID alımına bağlı. Mukozal kanama: Epistaksis, dişeti kanaması. Genitouriner kanama: Hematüri görülebilir, yapısal anomalilerin ekarte edilmesi gerekir.

Laboratuvar tanı Eksiklik kalitatif veya kantitatif olabilir. General Lab: uzamiş aPTT, normal PT and KZ Mixing test: aPTT normal plazma ile duzelir –faktor VIII antikoru yoksa Pihtilasma testleri: F VIII aktivitesi, % olarak ifade edilir  Azalmis  KANTITATIF Immunoassays: “Cross Reactive Material” Pozitif- F VIII proteinine benzeyen antijen var-  KALITATIF

Ayırıcı Tanı Faktor IX eksikligi ile klinik olarak ayirmak mumkun degil. Type 2N vWD, Otozomal Resesif, VWF faktor VIII baglayici domeyninde mutasyonla karekterize. OR patern gosteren ailelerde suphelenilmeli.

Taşıyıcılık tespiti ve Antenatal tanı  Aile hikayesi: Bir kadin eğer:  Hemofilik babasi varsa  Iki hemofilik oğlu varsa  Bir hemofilik oglu ve aile oykusu varsa hemofili tasiyicisidir  Hemofilik bir oglu var ama aile oykusu yoksa, %67 ihtimalle tasiyicidir.

Taşıyıcılık tespiti ve Antenatal tanı  Koagulasyon çalışmalari:  Heterozigot kadinlarda genellikle <50% f VIII duzeyi  ama normal olmasi ekarte ettirmez  Kadin tasiyicilarda vWF genellikle normal veya yuksek, dolayisiyla F VIII:FvW orani dusuktur  DNA bazlı çalışmalar:  Southern blot intron 22’de inversiyon saptayabilir  Negatise, DNA sekansi gerekir  Prenatal tani için: 12. haftada koryonik villus orneklerinden DNA testi.

Tedavi Genel özellikler Her hasta için hemofili merkezleri Several medical specialists may be a part of the patient's care team:  Hematolog  Hemofili hemsiresi ve sosyal gorevlisi  Ortopedik cerrah  Kan laboratuvari  Aile doktoru ve ic hastaliklari uzmani  Dis hekimi  Fizik tedavi rehabilitasyon uzmani Aspiprn ve diger NSAIDlerden kaçınılmasi IM ENJEKSIYON YAPILMAMASI Aile ve hastaya genetik ve psiklojik danismanlik

Tedavi Faktör replasmanı Akut kanamalari duzeltmek veya onlemek icin:  1 U/ml = 100% factor aktivitesi  Pratik olarak 1 unite F VIII/kg  F VIIIi 0.02 U/ml yukseltir  Agir hemofilide, F VIIIi 100% activite veya 1 U/ml yukseltmek icin, 50 U/kg gerekir  8-12 saatte bir verilir  Tedavi sirasinda faktor duzeyi takibi gerekli

Tedavi Faktör replasmanı F VIII kaynaklari  Plazma FFP 1960lara kadar kullanilmis. f VIII’i ancak 20% yukseltebildiginden cok efektif degil, litrelerce verilmesi gerekiyor. Hayatlari hastanede geciriyordu.

Tedavi Faktör replasmanı  Kriyopresipitat Yuksek konsantrasyonda Faktor VIII ve fibrinojen icerir. 1 unitesi U VIII icerir  Plasma Derived f VIII prepared by monoclonal antibodies.

Tedavi Faktör replasmanı 1985 yilindan once plazma kaynakli urunler HIV, HBV and HCV gibi viruslerle kontamineydi. Verici tarama ve viral inaktivasyon tekniklerinin gelismesiyle cok azaldi. Ancak hala teorik olarak parvovirus, HAV ve prion hastaliklari Creutzfeld-Jakob gibi risk var.

Tedavi Faktör replasmanı  Recombinant F VIII  Porkin F VIII F VIII inhibitorlu hastalarda Antijenik, bir kere kullanilabilir.

Treatment Factor replacement Target level and duration of treatment: depend of severity and site of bleeding Site of hemorrhageDesired F VIII level Duration of treatment (days) Hemarthrosis Superficial intramuscular hematoma GI tract Epistaxis30-50Until resolved Oral Mucosa30-50Until resolved Hematuria30-100Until resolved CNS50-100At least 7-10 days Retropharyngeal50-100At least 7-10 days Retroperitoneal50-100At least 7-10 days

Tedavi Diger Fibrin Glue Fibrinogen, trombin ve factor XIII icerir Yara yerine uygulanir Dental prosedurlerden ve sunnetten sonra uygulanir. Antifibrinolitik Ajanlar Epsilon aminokaproik asid Dental islemlerde yardimci tedavi Hematuride kontrendike Dezmopresin Hafif hemofilide faktor duzeylerinde gecici yukselme Endotel depolarindan salinimi artirir Taşifilaksi Yan etkiler: hiponatremi, basagrisi ve yuzde kizarma

Gidiş ve prognoz 1960larda faktor konsantreleri ortaya ciktiginda mortalite ve morbidite azaldi AIDS krizi AIDS yasli hemofililerde hala en onemli olum sebebi sonrasinda tedavi edilen hastalarda normal yasam suresi bekleniyor.

Gidiş ve prognoz Replasman tedavisinin komplikasyonları: F VIII antikoru gelismesi hepatit B ve C’ye bagli karaciger hastaligi HIV enfeksiyonu

Gidiş ve prognoz Antikor oluşması FVIII aktivitesini notralize eden spesifik inhibitor antikorlar. Agir hemofiliklerde daha cok Predispozan faktorler: ağir hastalik genetik mutasyonun tipi, inhibitor aile oykusu Faktor verildikten 9-11 gun sonra gorulur Tani: aPTT miksing test ile duzelmez.

Gidiş ve prognoz Antikor oluşması Immunotolerans indüksiyonu: gunluk faktor verilerek hastanin toleransli hale getirilmesi %70 basari

Tedavi Profilaksi Santral venoz kateter idare edebilmeli Haftada 3 kez replasman ile agir hemofilili hasta orta hamofilik hale gelir Kliniginde ve yasam kalitesinde belirgin iyilesme.

Hemofili Hastalarında Sık Görülen Problemler: Hemofili hastalarında aterosklerotik problemler olsa bile aspirin ve warfarin’den mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Ibuprofen ve naproxen gibi ağrı kesiciler dahi ancak şiddetli ağrılarda ve kontrollü verilmelidir.

DIKKAT!! Hemofilili bir hastaya asla INTRAMUSKULER VE SUBKUTAN UYGULAMA YAPMAYINIZ!!! YASAK!!!!

Neden kraliyet hastalığı denir?

Hemofili’nin aynı ailenin izleyen kuşaklarda daha sık görülmesi, kalıtsal özelliğinin fark edilmesini sağlamıştır. Hastalığın erkeklerde görülmekle birlikte sonraki kuşaklara kadınlarla taşındığını belgeleyen tarihsel bir örnek olarak İngiltere kraliçesi Victoria verilebilir. Bu kraliçenin soyağacı incelendiğinde, hastalığı birçok Avrupa kraliyet ailesine taşıdığı görülür. Ancak Hemofili hastalarının yaklaşık %30’unun ailesinde Hemofili yoktur. Çünkü genlerde meydana gelen spontan mutasyonlarla ortaya çıkar.

Kraliçe Victoria’nın soyağacı ISPANYOL RUS INGILIZ

TEŞEKKÜRLER