MİKROORGANİZMA KONAK İLİŞKİLERİ Prof. Dr. Akgün YAMAN Mikrobiyoloji ABD.

Mikroorganizma Konak İlişkileri -Enfeksiyon hastalıkları dünyada birincil ölüm nedenlerinden biridir. -Yeni enfeksiyöz etkenler -Direnç

Bakteri Rezervuarları ve Bulaş -Rezervuar: MO’nın doğal çevresi veya kaynak aldığı yer -Direkt bulaş-İndirekt bulaş -Vektör-Fomit

Enfeksiyon ve Kolonizasyon Her kolonizasyon ve enfeksiyon hastalıkla sonuçlanmaz.

Mikroorganizma Konak İlişkileri Enfeksiyonların önemli bir bölümü asemptomatik seyreder Bu: M tuberculozis’te %90 S typhii ve H pylori için %80

Mikroorganizma Konak İlişkileri Patojenite; MO’nın hastalık oluşturma yeteneği (niteliksel) Virulans; MO’nın hastalık oluşturma yeteneğinin derecesi (niceliksel)

Mikroorganizma Konak İlişkileri Virulans, MO’nın iki özelliğini yansıtır Enfektivite: MO’nın konak direncini yenip enfeksiyonun oluşturma derecesi. Enfekte ettiği konaktaki zararın derecesi.

Mikroorganizma Konak İlişkileri Virulansın derecesi; Enfekte eden bakteri sayısı Vücuda giriş yolu Özgül veya özgül olmayan konak savunma mekanizmaları Bakterinin virulans faktörleri ile ilişkilidir

Mikroorganizma Konak İlişkileri -Bir MO’nın enfektivitesi onun enfeksiyöz dozunun (ID) belirlenmesi ile ortaya konur. -Enfektivite ne kadar fazla ise enf. hastalığı oluşturmak için gerekli MO sayısı o kadar azdır. -ID50 miktarı ne kadar düşükse MO o kadar virulandır. -LD50

Mikroorganizma Konak İlişkileri 1-Subklinik enfeksiyon: MO konakta ürer, ancak hastalık oluşturmaz. (T.gondi) 2-Klinik enfeksiyon: MO konakta ürer ve enkübasyonu sonunda hastalık oluşur. 3-Latent enfeksiyon: MO hücre içinde belirli bir süre üremeden canlı kalır. 4-MO konak hücre genomuna eklenir ve uzun sürede maliniteyi oluşturur. (onkojenik virüs-tümör)

Kolonizasyon 1-Geçici 2-Kalıcı (Flora) 3-Bağışık yanıta yol açabilir. (Enfeksiyon)

Konak Direnci Deri (epitelin değişmesi 36-48 saat) -Deri veya mukoza ile ilişkili lenfoid doku -Fagositoz(PNL, monosit-makrofaj) -Humoral ve /veya cellüler cevap Mukoza GİS ÜSY Kadın ürogenital sistem Anterior üretra

Birçok MO benzer enf. oluşturur. Tutunma Çoğalma ve yayılma Konak savunma mekanizmasından kaçma İnvazyon Konak dokulara zarar verme.

Konak Duyarlılığı Bakteriyel enfeksiyonlara karşı duyarlılık Konağın fizyolojik ve immünolojik durumu Bakterilerin virulansına bağlıdır.

Etkili spesifik bağışıklık için birkaç haftaya ihtiyaç vardır. İmmün sistemde bir yetmezlik varsa Yaş Kompleman veya HİC’ın genetik yetmezliği İmmünosupressif ted. Antibiyotikler: Sağlıklı fagositik ve immün yanıt olduğu durumlarda etkili olur.(Bakteriostatik-Bakterisit etki, direnç)

Mikroorganizma Konak İlişkileri Bir enfeksiyon hastalığının oluşması konak-MO etkileşiminin sonucudur.

Mikroorganizmalar Gerçek Patojen MO’lar: S.aureus, Shigella, Salmonella Fırsatçı patojen MO’lar: C.difficile, E.coli, Klebsiella Çevresel MO’lar; P.aeruginosa

Mikroorganizmaya Ait Faktörler Tutunma (Aderens) Çoğalma ve yayılma Konak savunma mekanizmalarından kaçma İnvazyon Konak dokularına zarar verme

Virulans Faktörleri Aderens: Normal flora ve patojen MO’nın tutunmasını sağlayan faktörler aynıdır. Adezinler-Konak hücre reseptörleri

Aderens Gerek konak hücre reseptörleri gerekse bakteri hücresi (Anahtar-Kilit) Konak hücre yüzeyindeki reseptörler CHO içeren (glikoprotein, Glikolipid) Adezinler ise fimbriya ya da pilus gibi protein Bazı MO’lar ise hedef dokulara kapsül ve glikokaliksleri ile tutunurlar.

Virulans Faktörleri Adezinler patojen MO’ların tropizmini belirler. (S.pneumonia; Pnomoni-Üretrit) -Patojen MO’lar normal flora bakterisi değildir. (Yarış; tıbbi nedenler ve antibiyotik)

MO adezinleri ve konak hücre reseptörleri Bakteri Adezin Hücre reseptörü E.coli Tip 1 fimbriya D-Mannoz CFA 1 fimbriya DM-gangliozid P fimbriya P gan grubu glikolipidi S pyogenes LTA+M proteini Fibronektin Fibronektine bağlanan proteinler (Protein F1, F2, Protein G vb.) Plazmin reseptörleri (Gliseraldehid-3 dehidrogenaz) Plazmin S aureus LTA ? N gonorrhoeae Fimbriya ve DMP II GD1-gangliozid Chlamydiae sp. Yüzey lektini N-asetil glikozamin V cholerae Tip 4 pilus Fukoz/Mannoz Virus HIV gp120/gp41 CD4, galaktoserebrozid Rinovirus VP1/VP3 ICAM-1 Epstein-Barr v. CR2(B lenfosit) Influenza v. Hemaglütinin Siyalik asit

İntrasellüler Adezinler(İnvazinler) Enfeksiyon MO’nın konağa invazyonu ile başlar. Bu yüzey bariyerlerin bozulması veya direkt virulans faktörlerinin etkisi ile olur.

Deri ve Mukozaların Harabiyetinde Rol Oynayan Faktörler Travma Solunum Yaralanma Sigara İçme Aşınma Zararlı veya toksik gazlar Yanık Cerrahi yara Tıbbi gereçleri vücuda yerleştirme İğne batması Diğer Hastalıklar Doğum Kanser ve benzeri hastalıklar Diyabet Antibiyotiklerin aşırı kullanımı Enfeksiyonlar Alkolizm

İnvazyon Bazı bakteriler invazin denen yüzey pr. ile vücutta doku ve hücre içine girip yayılabilir. İnvazinleri sayesinde zararsız bir şekilde mukoza altı dokulara yayılabilir. Stafilokok ve Streptokok gibi MO’lar konak hücre pr. ve N.A.’lerini hidrolize eden enzimler Ör. Hyaluronidaz, nükleaz, kollagenaz Böylece yüzeyde küçük bir açıklık sağlayarak daha derin dokulara yayılır.

İnvazyon İnvaziv bakterilerin bazıları ise zorunlu hücre içi patojenlerdir. Örn; Riketsia ve klamidya’lar

İnvazyon Bazıları da invazyon yapmadan tutundukları bölgede enf. Yapar Örn;C difteria’ya bağlı difteri, S pyogenes farenjiti ve M pnomoniae pnomonisi Shigella İnvazyon faktörleri plazmid üzerinde kodlanır, konjugasyonla E coli’ye aktarılır. Bu da invazyon özelliği kazanır. Salmonella ve Y pseudotüberkülozis’te de invazyonda rol alan genler saptanmıştır.

Kapsül Daha virulan Fagositoz Serumun bakterisit etkisi Kompleman etkisine direnç

Mikroorganizma Enzim ve Toksinleri Hastalık oluşturabilmek için Enzim Toksin

Enzimler (Yayılma Faktörleri) Kollagenaz: C.perfringens Hyaluronidaz: Streptococ, Stafilokok, clostridyum spp. Koagülaz: S.aureus/fibrin duvar Fibrinolizin:S.pyogenes (Streptokinaz) ve S.aureus (Stafilokinaz) bu enzimler plazminojen Plazmin Fibrini eritir Yayılım Katalaz: Makrofaj içindeki H2O2

Enzimler (Yayılma Faktörleri) Proteaz: Neisseria, Haemophilus, Clostridyum sIgA’ı parçalar Nükleaz (DNAaz):Strept. ve Staph lezyon bölgesindeki debrisin vizkositesini azaltarak bakterinin daha kolay hareketini sağlar. Lökosidin: Elastaz: P.aeruginosa: Ekstrasellüler matriksteki laminini parçalayarak patojenitede önemli rol oynar. Asit proteinaz: Sadece patojen kandidalar tarafından üretilir. (C.albicans, C.stalloidea, C.tropicalis)

Toksinler Konak hücrelerin normal metabolizmasını bozan çözünür maddeler Endotoksinler Ekzotoksinler

Bakteri Toksinleri ve Farkları Özellik Endotoksinler Ekzotoksinler Kimyasal Gram(-) bakteriler Gram (+) ve (-)ler LPS (Lipid A Kısmı) Protein Hücre duvarının parçası Hücre dışına salınır (Sadece bakteri parçalanırsa (Bakteri parçalanmadan açığa çıkar) önce ya da sonra) Isıya dirençli Isıya duyarlı Yüksek mol. Ağırlıklı Düşük mol. Ağırlıklı --- Toksoide dönüştürülebilir. Toksisite Düşük Aşırı toksik (ng,hastalık için yeterli) Antijenite/ Zayıf Antijen/ İyi antijen/İyi immünojen İmmünojenite İmmünojen değil Etki/Belirtiler Genel/ateş,kusma,ishal vb. Spesifik reseptöre tutunur/ Sitotoksik, enterotoksik, nörotoksik spesifik etki Ateş oluşturma İyi pirojen ---

Endotoksinler LPS Toksisite: Lipid molekülü (Lipid A) İmmünojenik özellik: PS. molekülü ile ilişkilidir. Lipid A Gram negatif hücre duvarının bir parçasıdır. Bakteri hücresi parçalandığı zaman açığa çıkar, bazan da bakterinin vegatatif üremesi esnasında açığa çıkar. KVS, SS ve kanın pıhtılaşma mekanizmaları ateş, iv koagülopati, hipotansiyon, şok, hatta ölüm

Endotoksin Bu etkiler endotoksinin direkt etkisi değildir. Endotoksin makrofajları uyarır İL1 ve TNF-α Gram pozitif hücre duvarı teikoik asidinde aynı benzer etkisi vardır.

Ekzotoksinler Gram pozitif ve negatif’den salgılanan protein Tüm toksik maddeler içinde zehir etkisi en yüksek olanıdır. Endotoksinlerin sistemik etkisine karşılık ekzotoksinlerin etkisi daha lokal Antijenik özellik gösterir Antitoksin

Ekzotoksinler Konak Hücredeki Biyolojik Etkilerine Göre Nörotoksin: C.tetani, C.botulinum Enterotoksin: E.coli (ETEC, VTEC) V.cholera, S.aureus C.perfringens, B.cereus C.difficile(Toksin A) Sitotoksin: C.difteria, P.aeruginosa (ekzotoksin A), C.perfringens (α toksin), C.dificile (toksin B) B.pertussis, B.antracis, S.aureus S.pyogenes (pirojenik ekzotoksin)

Endotoksin-Ekzotoksinler Tüm endotoksinler aynı etkiye sahiptir. Ekzotoksinler Tetanoz toksini Tetanozun kl. Belirtileri Difteri toksini Difterinin kl. belirtileri

Ekzotoksinler : Etki Mekanizmalarına göre 1-süper antijen toksinler (tip I) 2-Membranda por oluşturan toksinler(tip II) 3-A-B toksinler (tip III)

Süper antijenler Bilinen en güçlü immünomodulatür ajanlardır. Konvansiyonel ag.lerden farklı olarak, hücre içi işlemden geçmeksizin, doğrudan MHC klas II moleküllerin Ag. bağlayan kısmına yüksek afinite ile bağlanır. Klas I moleküllerine ise afinite göstermezler

Süper antijenler Konvansiyonel ag.ler 10-4/10-6 T hücresi ile ilişki kurar (CD4+ T hücreleri), süper antijenler %5-30 gibi çok büyük bir bölümünü aktive ederler. Süperantijenler ayrıca B hücrelerini, APC’leri ve fagositleri de etkiler.

Süper antijenler Hemen hepsi bakteriyel ekzotoksinlerdir. Bakteriyel Süperantijenler içinde en iyi karakterize edilenler Stafilokok enterotoksinleri ve Streptokok pirojenik ekzotoksinleri olup stafilokokkal ve streptekokkal toksik şok sendromlarını tetiklerler. Bu iki bakterinin toplam 19 süper antijen oluşturduğu belirlenmiştir.

Tip II-Membranda por oluşturan toksinler Sitolitik toksinler 1-Konak hücre membranındaki kolestorolü reseptör olarak kullanarak hücre membranına girip delikler oluşturur---hücre lizisi 2-Fosfolipaz akt. Membrandaki fosfolipidi etkiler, membranın stabilizasyonunu bozar---hücre lizisi Streptokok ve Stafilokok lökosidinleri Streptokok hemolizinleri L monositogenes listeriyolizin’i

Listeriyolizin Listerya’ların en önemli virulans faktörüdür. Fagositer seri hücreler içinde yaşamasını sağlar. Makrofaj, epitel ve fibroblastlar içinde çoğalabilir. Fagolizozomun membran yapısını bozarak bakterinin sitoplazmaya kaçışını ve orada yaşamasını sağlar.

Tip III-(A-B toksinler) Konak hücre fonksiyonlarını bozarak etki gösterir Doğrudan hücre içine girecek mekanizmaları yok Difteri toksini Kolera toksini C perfringens ve B cereus enterotoksinleri Shigela, EHEC ,H pylori toksini C tetani C botulinum nörotoksini

Antifagositik Faktörler Kapsül Pnomokok (alt ve ÜSY) K.pneumonie N.meningitidis H.influenza tip b C.neoformans S.typhi P.multocida

Konak Savunmasından Kaçış 1-Yüzey yapılarında değişiklik Borrelia: Dönücü ateş (Relapsing fever) Gonokoklar: DMP II ve pilin Aşı S.typhi: H1 ve H2 kirpik ag.’lerinde değişiklik Ab. Yanıtından kaçar. HIV, İnfluenza A

2-Hücre İçi Yaşama Adaptasyon Konakta canlılıklarını sürdürüp çoğalabilmek için Fagosit göçünü önler ya da Toksik maddeler üretip hücreleri öldürür. Lökosit ve makrofajlar içinde yaşama adapte olur konak savunmasından kaçabilir ve derin dokulara invaze olur.

Hücre İçinde Mikroorganizma 1-Fagozomda (Vacuol) 2-Fagolizozom 3-Sitoplazma

Fagositoz

Hücre İçinde Mikroorganizmalar Listerya ve Shigella fagozomdan kaçarak sitoplazmaya yerleşir. C.burnetti’de ise ilginç olarak replikasyonun başlayabilmesi için PH’nın asidik olması gereklidir. mikobakteri ve Salmonella türleri fagozom’da (T.gondii’de) H.capsulatum fagolizozomun PH lizozomal enzimlerin etkisinden kurtulur.

Hücre İçi Yerleşim Gösteren Mikroorganizmalar Hücre Mikroorganizma Yerleşim Yer/Biçim Makrofaj L pneumophila Vakuol / F M.tüberculosis Vakuol / F T.gondii Vakuol / F H.capsulatum Fagolizozom / F C.burnetti Fagolizozom / Z Makrofaj Salmonella spp. Vakuol / F ve Epitel Chlamydia sp. Vakuol / Z Yersinia sp. Vakuol / F Brucella sp. Vakuol / F Shigella sp. Sitozol / F L.monocytogenes Sitozol / F Rickettsia rickettsii Sitozol / Z *F: Fakültatif, Z:Zorunlu