SITMA ( Malaria ) Doç. Dr. Salih KUK

SITMA ( Malaria ) SITMA (malaria) Mal = kötü, Aria = hava Dişi Anofel cinsi sivri sineklerin plasmodium türlerini insana bulaştırması ile oluşan protozoon infeksiyondur.

Kontes Chinchon Etkeni tanımlanmadan tedavisi yapılan bir hastalık 1683'te Kontes del Chinchone sıtmayı tedavi ettiğini bildirmiş

Periyodik ateş yükselmeleri, splenomegali, anemi ve kronik relapslarla seyreden bir protozoon infeksiyonu Tedavi edilmezse kronikleşir. Dünyada halen yaygın bir hastalıktır

TARİHÇE Üç bin yıldan daha eski mumyaların dalaklarında muhtemelen sıtma kaynaklı büyüklükler saptanmıştır MÖ. 2.700 yıllarına ait Mısır ve Çin yazılarında ölümcül dalak büyümesi ve dönemsel ateşten bahsedilmektedir Hipokrat MÖ 460 - 370 yıllarında tekrarlayan ateş, splenomegali ile seyreden bir hastalık bulduğunu söylemiş

TARİHÇE İbni Sina ve Ebubekir Razi’nin eserlerinde sıtma olarak tanımlanmış, Hommer’in “İlliada”sında ve Shakespeare’in eserlerinde de rastlanmaktadır. 1630 da, Don Fransisco Lopez kına kına ağacı kabuklarının tedaviye iyi geldiğini bildirmiş,

TARİHÇE Bass ve Johns 1912'de plazmodinin kültürünü yapmayı başarmıştır. 1939 da DDT’nin kullanılmaya başlanması ve sonraki yıllarda Chloroquine’in sentezi sıtmanın kontrolüne yeni boyutlar getirmiştir.

TARİHÇE 1955’de DSÖ’nün sıtma eradikasyon programı 1972’de Kontrol programı 1998’te Roll Back Malaria

ETİYOLOJİ Plazmodium türleridir. 156’dan fazla tür bilinmektedir Zorunlu hücre içi parazitidirler Maymunlar, kuşlar, kemiriciler ve sürüngenlerde de infeksiyon yapabilirler.

ETİYOLOJİ İnsanlarda infeksiyon yapan 4 türü vardır. 1. P. falciparum 2. P. vivax 3. P. ovale  4. P. malariae (1880 yılında ilk tanımlanan plasmodium)

ETİYOLOJİ 5. tür, P. knowlesi Özellikle Asya’dan (Singapur, Tayland, Çin ve Filipinler), son yıllarda olgular bildirilmiştir 2002’de nested PCR ile P. malaria tanısı konulan hastaların %50’den fazlasınının P. knowlesi olduğu tespit edilmiştir

ETİYOLOJİ Dünyada ve Türkiye’de en sık görülen P. vivax Ülkemizde P. ovale görülmüyor Mortaliteye (ölüm) sebep olan tür P. falciparum ( Bu nedenle aşı çalışmaları bu türe karşı yoğunlaşmıştır)

NASIL BULAŞIR? Hastalığı dişi anofeller bulaştırır. Kan transfüzyonu. Plasental yolla geçiş. Endemik bölgelerde portörler önemli.

EPİDEMİYOLOJİ Plasmodiumların anofeldeki evrimleri 16 C' nin altında inhibe olur. Bu nedenle sıtma; 64 kuzey ve 32 güney enlemleri arasında görülür. Yurdumuzda Güney ve Güneydoğu bölgelerinde sıktır. Diğer bölgelerimizde veya diğer ülkelerde ( imported malaria ) şeklinde görülmektedir. o

EPİDEMİYOLOJİ Sıtmanın yaygınlığı dalak indeksi ile ölçülür. Dalak büyüklüğü olanların oranı; % 10'un altında ise hafif endemik, % 10 - 25 orta oranda, % 25 - 50 yüksek, % 50 üzerinde ise hiperendemikdir. Endemik bölgelerde hastalık 1 - 2 yaşlarında geçirilir. Erişkinler kısmen bağışık olduklarından hafif geçirirler.

Dünyada Sıtma Dünyada 100’den fazla ülkede görülmektedir (109 WMR, 2009) Yıllık insidansı 300-500 milyon kişi Dünya nüfusunun % 50’ı (3.3 milyar kişi) sıtma riski altında Afrika’da her yıl 12 milyar $’lik bir ekonomik kayıba neden olmaktadır

Dünyada Sıtma Her yıl 1.1-2.7 milyon kişi sıtmadan ölmekte, bunların çoğunluğu çocuklar ve gebe kadınlardır Her 30sn’de sıtmadan bir çocuk ölmektedir Parazitlere bağlı ölüm nedenleri arasında dünyada 1. sıradadır Ölümlerin 1 milyonu Afrika’daki beş yaş altı çocuklar Afrika’daki tüm ölümlerin %20’i sıtma kaynaklı

Türkiye’de Sıtma 13 Mayıs 1926’da 839 Sayılı Sıtma ile Savaş Kanunu, T.B.M.M tarafından kabul edilmiştir 1926 yılında “Sıtma Enstitüsü” kurulmuştur 1948’de DDT kullanımına başlanmıştır 1955 yılında “Sıtma Eradikasyon Programı”na geçilmiştir

Türkiye’de Sıtma yıllara göre Yıl Vaka sayısı 1970 1.263 1977 115.512 1994 84.345 1998 36.842 2000 11.432 2003 9222 2004 5302 2005 2084 2006 796 2007 358 2008 215

Türkiye’de Sıtma Türkiye’de tespit edilen sıtma olgularının % 91’i GAP kapsamındaki illerde görülür Son yıllarda ülkemizde sıtma hafif endemiktir. Ülkemizde sıtma ile mücadelede ülke straata’lara ayrılmıştır

Ülkemizde Sıtma Artışındaki Nedenler Personel eksikliği Komşu ülkeler Çukurova’ya giden mevsimlik işçiler Sulama alanlarının artması ve GAP İnsektisit direnci Turizm ve ticaret amaçlı nüfus hareketleri

Yaşam Döngüsü Yaşam döngüsü neden önemli? 1905 yılında Ronald Ross (Nobel ödülü)- yaşam döngüsü çalışmaları ile

Yaşam Döngüsü İnsanda – aseksüel (eşeysiz) şizogoni Dişi Anofelde – seksüel (eşeyli) gamegony ve sporogony

Yaşam Döngüsü Dişi anofel sivrisinekler insana sporozoitleri bulaştırır Sporozoitler karaciğer hücrelerini infekte eder Karaciğerde merozoitler oluşur Dormant stage [hypnozoites]- P. vivax

Yaşam Döngüsü Merozoitler eritrositleri infekte eder Erken trofozoit dönemi (taşlı yüzük dönemi) Olgun trofozoit Şizontlar oluşur

Yaşam Döngüsü Şizont dönemi sonrası 2 yol: 1- Eritrositler yıkılır ve yeni eritrositler infekte olur 2- Merozoitler başkalaşır ve gametositler oluşur

Yaşam Döngüsü Gametositler insan vücudundaki dönemin son halkasıdır Sivrisinekle insana bulaştırılan sıtma parazitinin insanda geçirdiği dönemlerin sırası Sporozoit- merozoit-şizont-gametozoit

Yaşam Döngüsü Anofel, insandan kan emerken gametositleri alır ve sivrisinekteki döngü başlar Gametositler; female (macrogametocytes), male (microgametocytes) Sporogonik döngü dişi Anopheles vücudunda oluşur ve yaklaşık 10-24 günde tamamlanır

Yaşam Döngüsü Sivrisinek midesinde mikro ve makro gamotositler mikro ve makrogametleri oluşturur Mikro ve makrogametler birleşir şizont ‘u oluştururlar Şizont ookinete dönüşür Bağırsak duvarına geçip ookistler oluşur Ookistler büyür gelişir ve sporozotler oluşur

Yaşam Döngüsü Eritrosit içi şizogoni süresi P. vivax'da 48, P. ovale'de 48, P. malaria'da 72, P. falciparum'da 36 - 48 saattir. P. falciparum'da ikinci doku dönemi görülmez.

PATOGENEZ Hastalık belirtileri 4 mekanizma ile ortaya çıkar. 1. Ateş ve buna bağlı belirtiler. 2. Anemi. 3. Dolaşım değişiklikleri ve anemi sonucu hipoksi. 4. İmmunopatolojik olaylar. Eritrositten kana dökülen merozoidler pirojen salgılanmasına ve ateş yükselmesine neden olur. Merozoidlerin eritrositlere girmeleriyle ateş düşer. Ateş sırasında sıvı alımının azalması, kusma gibi nedenlerle elektrolit dengesi bozulabilir.

PATOGENEZ Ateş sırasında oluşan vazodilatasyon ortostatik hipotansiyona neden olur. ADH ve aldosteron sekresyonu artar, bu da efektif kan dolaşımını azaltır. Fagositoz ile Plasmodium pigmentleri özellikle dalak ve karaciğer olmak üzere RES organlarında birikir ve siyahımsı pigment oluşur.

PATOGENEZ P. vivax ve ovale; immatür, P. malaria; duyarlı (olgun), P. falciparum; bütün eritrositleri infekte eder. Eritrosit populasyonunun P. vivax, P. ovale ve P. malaria; % 1’den azını, P. falciparum; % 10’dan fazlasını infekte eder.

PATOGENEZ Hemoliz; şizontların parçalanması, splenomegali sonucu dalakta parçalanma ve otoimmun mekanizma (Coombs +) ile olur. Hemoliz massif olursa hemoglobinemi ve hemoglobinüri görülür.

PATOGENEZ Hemoliz sonucu anemi sık görülür. Şizontların parçalanması, Splenomegali sonucu dalakta parçalanma Otoimmun mekanizma ile (coombs pozitif hemolitik anemi). Falciparum sıtmasında akut böbrek yetmezliği, akciğer ödemi ve serebral disfonksiyon görülebilir. Kapiller permeabilitenin artması ile protein ve sıvı interstisyel boşluğa geçer. Endotel hasarı ile kanamalar görülebilir. Arteriol ve kapillerlerde pigment trombüsleri de görülebilir.

PATOGENEZ Bazı hastalarda DIC görülür Çocukların kronik P. malaria infeksiyonlarında immun kompleksler glomerüllerde birikir, glomerulonefrit ve nefrotik sendrom ortaya çıkar. Hipersplenizm; anemi, nötropeni ve trombositopeniye neden olur.

KLİNİK Periyodik olarak üşüme - titremeyle yükselen ateş nöbetleri, Prodromal devrede birkaç gün süren halsizlik, başağrısı ve miyalji gibi nonspesifik belirtiler görülebilir. Nöbetler ilk günlerde düzensizdir. İlk haftanın sonunda tipik periyodik nöbetler görülmeye başlar.

Klinik neye göre değişir? Parazitin türü Parazitemi seviyesi İmmün durum Yaş, cinsiyet, gebelik

KLİNİK Nöbet üç devrede gözlenir: 1. Dönem: (Üşüme - titreme dönemi) Hastada şiddetli üşüme hissi ve titreme vardır Deri soğuk, dudaklar ve tırnak yatakları siyanozedir. Karın ağrısı, bulantı, kusma sıktır.

KLİNİK 2. DÖNEM: Periferik vazodilatasyonla ateş 40 - 41 C 'ye yükselir. Ortostatik hipotansiyon görülebilir. Taşikardi, takipne, öksürük, başağrısı, sırt ağrısı, karın ağrısı, bulantı, kusma ve deliryum görülebilir. 3 - 6 saat sürer. 3. DÖNEM: Terle birlikte ateş kısa sürede düşer. o

KLİNİK Nöbet aralarında hasta bitkindir. Dalak genellikle büyük, yumuşak ve palpasyonla ağrılıdır. Kronik sıtmada sert bulunur. Karaciğer bazen büyüyebilir. Lenfadenopati yoktur.

Sarılık, ürtiker, peteşiyal döküntüler, retinal kanama ve herpes labialis diğer bulgulardır. Bazı hastalarda pulmoner konsolidasyon ve yaygın raller duyulabilir. Taşikardi, anemi ve ateş nedeniyle üfürüm duyulabilir. Batın huzursuzdur. P. falciparumda serebral malarya sıktır. Beyinde ödem ve kanama vardır. KLİNİK

İmmunoloji Bağışık yanıt; parazitin türüne, evresine göre değişir Endemik bölgelerde premunisyon bağışıklığı görülür İnsanda, ırk ve yaşa bağlı bir direnç vardır P. vivax beyaz ırkta (Duff kan grubuna sahipler) Orak hücre anemisi olanlarda daha az Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda parazitin yaşaması uygun oolmayan çevre oluşur

İmmunoloji Humoral yanıt Hücresel yanıt CD+8 T hücre CD+4 T hücre Sıtmada türe özgül IgG ve IgM yapısında antikorlar oluşur. IgG antikorları plasenta yoluyla bebeğe geçer ve yeni doğanda bağışıklık sağlar. Hücresel yanıt CD+8 T hücre CD+4 T hücre

TANI Klinik yönlendirici Kalın damla ve İnce yayma (50 parazit/µl) Akridin ve benzotiokarboksiporin boyaları PCR ( 5 parazit/µl) Hızlı tanı kitleri

TANI Kalın damla preparatı: Daha çok taramalarda kullanılır. Parmak ucundan bir damla kan lama damlatılır. Künt bir cisimle yuvarlak daireler çizecek şekilde 2 cm çapında yayılır. En az 30 dakika havada kurutulur. Tesbit edilmeden giemsa ile boyanır. Burada eritrositler tesbit edilmediğinden boyama sırasında parçalanırlar ve parazitler bolca izlenebilir.

İnce yayma preparatı: Parazitin tipini tayin için yapılır. Preparat normal periferik yayma gibi hazırlanır. Havada kurutulduktan sonra metanolde en az 15 dakika tesbit edilir. Giemsa ile boyarak incelenir.

Hemozin pigmenti (siyah tanecikler): Parazit tarafından hemoglobinin degradasyonu ile oluşur Eritrosit stoplazmasında görülen asidofilik renkte, eritrositlerdeki dejeneratif değişiklikler schüffner tanecikleri - Plasmodium vivax zieman tanecikleri – Plasmodium malaria Eritrosit stoplazmasında görülen bazofilik renkteki maurer tanecikleri - Plasmodium falcifarum

Plasmodium türleri PCR gibi moleküler tekniklerle ayırt edilebilir Lane S: Marker Lane 1: P. vivax (size: 120 bp). Lane 2: P. malariae (size: 144 bp). Lane 3: P. falciparum (size: 205 bp). Lane 4: P. ovale (size: 800 bp).

(2000 yılında DSÖ) Mikroskobik yöntemler kadar güvenilir Hızlı tanı testleri (2000 yılında DSÖ) Mikroskobik yöntemler kadar güvenilir LDH Aldolaz Histidinden zengin protein

Hematolojik Bulgular Normokrom, normositer anemi, Lökopeni, Granülositopeni, Lenfopeni sıktır. Monositler nisbi olarak artmıştır ve malaryal pigment içerebilirler. 50.000/mm3 altında trombositopeni ve bu nedenle kanamalar görülebilir. Eosinofili görülmez.

Böbrek bozuklukları immun komplekslere bağlıdır. Proteinüri, silendirüri ve akut tübüler nekroz görülebilir. Hemoliz sonucu bilirubin ve kan potasyumu artar. Komplike vakalarda hipoglisemi görülür. Sülfonamid şizontosit olduğundan, sülfonamid kullananlarda tanı zorlaşabilir.

AYIRICI TANI Tifo, paratifo Bruselloz Sarı humma, kala azar Tüberküloz İshal varsa dizanteriler Serebral sıtma varsa - güneş çarpması, - üremi, - diabet koması, - hipofizer apopleksi ile karışabilir

TEDAVİ İstirahat. Bol proteinli ve kalorili beslenme. Posa bırakan gıdalardan kaçınılır. Aneminin tedavi

Sıtma tedavisinde kullanılan ilaçlar: 1- Kinin ve türevleri Kinin, Klorakinin, Primakin, Amodiokin, Meflokin 2- Antibiyotikler: Tetrasiklin Klindamisin

Sıtma tedavisinde kullanılan ilaçlar: 3- Antifolat kombinasyon ilaçlar Dihidrofolat reduktaz inhibitörler: Primetamin, Trimetroprim, Proquanil, Klorproquanil Sulfa bileşikleri: Dapsone, sülfametaksozole, sülfadoksin Trimetroprim+ sülfametaksozole Primetamin+ sülfadoksin (FANSİDAR) Klorproquanil+ Dapsone (LAPDAP)

Sıtma tedavisinde kullanılan ilaçlar: 4- Halofantrine, Lumefantrine ve Atavaquone 5- Artemisinin 6-Kombinasyon ilaçlar Klorakin+ Fansidar Amodiokin+ Fansidar Artemisinin + (Meflokin, Amodiokin, Lumefantrine, Fansidar)

Dünya’da ve Türkiye’de Klorakine duyarlı sıtma tedavisi Klorakin (150 mg) ilk gün 4+2 tablet, 2. ve 3. günler ikişer tablet. Primakin (15 mg) 14 gün, günde bir tablet, Klorakin, şizontlara Primakin, gametositlere ve doku formlarına etkilidir Tedavi klorakin ile olmakta, primakin nüksleri önlemek amacıyla kullanılmaktadır. Sıtma tedavisi Sağlık Bakanlığı denetiminde yapılır.

Dünya’da Klorakine dirençli sıtma tedavisi Kinin (600 mg)+Doksisiklin – 7 gün Kinin + Fansidar (Kininin son günü tek doz 1500 mg) Kinin + Meflokin (Kininin son günü tek doz 1250 mg)

Klorakin'in 150 ve 250 mg tabletleri vardır. Tedavide karşılaşılan büyük problem: İlaçlara karşı direnç gelişimi

KOMPLİKASYONLARI 1 - Sekonder infeksiyonlar; lober pnömoni, ampiyem, tüberküloz.. 2 - SSS komplikasyonları; Serebral sıtmada 3 - Nefrit, Nefrotik sendrom- P. malariae 4 - Enterit 5 - Abortus 6 - Sağırlık, baş dönmeleri

KOMPLİKASYONLARI 7 - Kısmi veya tam körlük, retinokoroidit 8 - Coombs (+) hemolitik anemi 9 - Burkitt lenfoma; - Kronik malaryada lenfoid sistemin sürekli irritasyonu sonucu gelişir. - EBV taşıyıcılarında sıktır. 10 - Dalak ruptürü 11 - Karasu humması.

Karasu humması Kesin nedeni belli değil Kronik P. falciparum infeksiyonlarında görülür Kinin hipersensitivitesi sonucu geliştiği sanılıyor Genellikle tedavinin 2-3. günlerinde ortaya çıkar Otoimmun bir mekanizma sonucu aşırı hemolizle karakterize Hemoglobinemi ve hemoglobinüri var İdrar kırmızı-siyah renktedir Karaciğerde bulanık şişme ve nekrozlar, böbrekte granüler dejenerasyon vardır, bu da böbrek yetmezliği ve üremi ile sonuçlanır

Karasu humması Başlıca üç semptomu; - Hemoglobinüri, - Ateş, - İkter. Başlangıçta üşüme titremeyle ateş 40-40.5 oC'ye çıkar. Birkaç saat sonra ikter görülür. 24 saatte hemoglobin yarıya düşer. Karasu humması tedavisi Kinin derhal kesilir, ufak dozda klorakin başlanır. Parenteral yolla 2-6 litre sıvı verilir. Kan transfüzyonu önemlidir. Bikarbonat verilir. %25-50 oranında ölümle sonuçlanır.

KORUNMA Rezervuarların tesbiti ve tedavisi Bataklıkların kurutulması Anofellerden kişisel korunma tedbirleri: İnsektisitler vs. Havuz ve göllerde larvaları yiyen Gambusia gibi balıklar yetiştirmek Aşı çalışmaları hızla devam etmekle birlikte halen rutin kullanılabilecek aşı yoktur

Kemoproflaksi Klorakine duyarlı plasmodiumların bulunduğu bölgelerde haftada bir gün 5 mg/kg klorakin (DSÖ'nün önerisi). Seyahatten döndükten sonra 4 hafta daha devam edilir.

SITMAYA KARŞI AŞI ÇALIŞMALARI 1- Pre-eritrositik dönem aşıları 2- Aseksüel kan dönem aşıları 3- Seksüel dönem aşıları 4- Transmisyon bloklayıcı aşılar 5- Kombinasyon aşıları