İlaç Bilimi ve Onunla İlgili Genel Kavramlar

Günümüzde hastalıkların ilaçla tedavisi yaygın olarak uygulanan bir yöntemdir. İlaçlar vücuda ya lokal veya sistemik yolla verilirler. Vücuda uygulandıkları yerden emilerek sistemik dolaşıma geçerler. Orada etkilerini oluşturduktan sonra, vücutta enzimler etkisiyle kimyasal yapı değişikliğine uğrar ve böylece vücuttan kolayca uzaklaştırılırlar. Sistemik yolla verildiklerinde de etkilemesi beklenen hedef yapılar yanında, diğer organ ve dokuları da etkilemeleri sonunda istenmeyen bazı etkiler de oluştururlar. Ülkemizde ilaçlar eczanelerden hekimlerin yazdığı reçetelerle alınabilirler. Ancak sık kullanılan ve ciddi yan etki göstermeyen ilaçlar reçetesiz de alınabilirler. Özellikle uyuşturucu ve bağımlılık yapıcı etki gösteren ilaçlar ülkemizde çok sıkı kontrol altındadır ve bunlar ancak gerektiği durumlarda özel reçetelerle sağlanabilirler.

Farmakoloji: İlaç Bilimi Farmakon: İlaç Logos: Bilim İlaç Bilimi anlamına gelen farmakoloji, sağlık çalışanları için önemli bir bilim alanıdır. Hemen hemen herkes yaşam boyu değişik dönemlerde ilaca gereksinim duyar. O nedenle de ilaç bilimi ile ilgili terminoloji sağlık çalışanları yanında günlük yaşamda da herkesi az veya çok ilgilendirmektedir. Günümüzde ilaçlar genellikle eczane vitrinlerinde hastaların kullanımına hazır olarak bulundurulmaktadır. Bu ilaçlar da genellikle standart ağırlıkta ve sağlıklı erişkinler için formüle edilerek standart bir şekilde hazırlanmaktadır. Ancak ilaç kullanan kişiler gerek vücut fonksiyonları gerekse diğer tüm özellikleri toplumda standart özelliklerde değildir. Son zamanlarda bu nedenlerle tedavinin de bireyselleştirilmesi gerektiği üzerinde durulmaktadır.

Farmakolojinin İlgi Alanları: 1. Farmakodinami: İlaçların organ ve dokulardaki fizyolojik, biyokimyasal ve patolojik olaylar üzerinde oluşturduğu etkileri, etki yerlerini ve etki mekanizmalarını ve kimyasal yapı-etki arasındaki ilişkilerin organ, doku, hücresel ve moleküler düzeyde araştırılması ve aydınlatılması ile ilgilenen Farmakoloji dalıdır. Farmakolojik olarak aktif maddelerin hedef bölgelerle etkileşim sürecini ve terapötik veya yan etkiyle sonuçlanan biyokimyasal ve fizyolojik olayları kapsar. İlaç etki profili: İlacın çeşitli organ ve dokulardaki etkilerinin tümü anlamındadır. 2. Farmakokinetik: İlaçların vücut tarafından alımı, vücutta emilim, dağılım, dokulara yerleşim, uğrayacağı biyotransformasyon ve vücuttan ilacın veya metabolitlerinin atılmasının kantitatif olarak incelenmesi ve kan düzeylerinin izlenmesi ile ilgilenen Farmakoloji dalıdır. 3. Kemoterapi: Vücuda zarar veren mikroorganizmalar, çeşitli parazitler ve kanserli hücrelerin oluşturduğu hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçların etkileri ile ilgilenen Farmakoloji dalıdır. 4. Toksikoloji: İlaçların ve günlük yaşamda çeşitli amaçlarla kullanılan kimyasal maddelerin, biyolojik ve fiziksel etkenlerin vücutta zararlı ve zehir özelliği gösteren etkilerinin tanımlanması, araştırılması ve incelenmesi ile ilgilenen bilim dalıdır.

5. Farmakoterapi (Uygulamalı Farmakoloji): İlaçların hastalıkların tedavisine, hasta bakımına ve diğer tıbbi yaklaşımlara uygulanması ile ilgilenene Farmakoloji dalıdır. 6. Klinik Farmakoloji: Yeni ilaçların bulunması ve geliştirilmesi ile ilgilenen Farmakoloji dalıdır. 7. Kronofarmakoloji: İlaç etkisinin gün-içi ritimlere göre değişmesini inceleyen Farmakoloji dalıdır. 8. Biyofarmasötik: İlacın fizikokimyasal özellikleri, farmasötik şekillerin hazırlanması, hazırlanan farmasötik şeklinin vücuttaki farmakokinetiği arasındaki ilişkileri inceleyen bilim dalıdır. 9. Farmakogenomik: İlaç etkisindeki bireysel değişikliklerde genetik farklılıkların öneminin değerlendirilmesi, genetik olarak moleküler düzeyde aydınlatılması ve genler üzerinde ilaçlar için hedef noktaların belirlenmesi ile ilgilenir. 10. Farmakovijilans: İlaçların kullanımı ile ilgili klinik verilerin toplanması değerlendirilmesi, ilaç güvenliği, kullanım sırasında karşılaşılan sorunlar ve bunlarla ilgili araştırma ve değerlendirmelerin izlenmesi, önlem alınması ve duyurulması ile ilgili alandır. 11. Rasyonel Farmakoterapi veya Akılcı İlaç Kullanımı: Herhangi bir hastanın tüm özelliklerini bireysel olarak değerlendirerek en uygun ilacın seçilip, uygun yolla, yeterli dozda ve süre ile ve en düşük fiyatla tedavi yapılmasıdır.

İlaç: Canlı hücre üzerinde meydana getirdiği tesir ile bir hastalığın teşhisi, iyileştirilmesi veya semptomlarının azaltılması amacıyla tedavisini veya bu hastalıktan korunmayı mümkün kılan, canlılara değişik uygulama yöntemleri ile verilen doğal, yarı sentetik veya sentetik kimyasal preparatlardır. İlaçlar, tıpta çeşitli hastalıkları önlemek, tedavi etmek veya kontrol altında tutmak maksadıyla kullanılırlar. Biyolojik etkinliğe sahip (biyoaktif) saf bir kimyasal madde (etkin-aktif madde) ile bu maddenin alımını kolaylaştırarak etkisini artıran yardımcı maddelerin belirli oranlardaki karışımından elde edilirler.

Yani kısaca ilaçlar iki kısımdan meydana gelmektedir: Etkin (aktif) madde (drog): Canlıda fizyolojik etki gösteren bir veya birkaç kimyasal madde karışımıdır. Taşıyıcı (yardımcı madde): Etkin maddenin hasta tarafından kolay alınabilmesi veya iyi doz edilebilmesi için katılan fizyolojik etkisi olmayan kimyasal maddelerdir (glukoz, parafin, gliserin gibi). Drog: Bitkisel veya hayvansal doğal kaynaklı ilaç hammaddesidir. Zehir: Canlılarda yaşamsal fonksiyonlara zarar veren veya ortadan kaldıran her türlü doğal veya sentetik kaynaklı madde olarak tanımlanabilir. Bir açıdan ilaçlar da yüksek dozlarda kullanıldığında zehir özelliği gösterebilir.

Etkin madde olarak kullanılan maddeler, genellikle zayıf asit veya zayıf baz şeklinde olmaktadır ve bu şekillerin sudaki çözünürlükleri genelde düşük olup, ayrıca pH’ya da bağımlıdırlar. Bu türden maddelerin çözünmesini ve dolayısıyla da emilimlerini arttırabilmek amacıyla, bunların kuvvetli asit veya bazlarla tuzları oluşturularak preparat formülasyonları hazırlanmaktadır. Örnek verecek olursak; sülfonamit ve barbitüratların tuzları, asit şekillerine göre, yaklaşık 500 kat daha fazla çözünmektedir. Bir etken madde olan Parasetamol (asetaminofen), ağrı kesici ve ateş düşürücü etkiye sahip bir ilaç etken madde örneği olarak verilebilir. 8

Parasetamol ağızdan alındığında gastrointestinal sistemde hızla emilir Parasetamol ağızdan alındığında gastrointestinal sistemde hızla emilir. İlaç alındıktan 30-60 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Parasetamol bütün dokulara hızla dağılır. Plazma proteinlerine bağlanması zayıftır. Plazma yarı ömrü 1-4 saattir. İdrarla, parasetamol’ün %1-3’ü değişmemiş olarak atılır.  %80’i ise biyolojik olarak glukuronid veya sülfat bileşikleri (metabolit) olarak atılır. Analjezik etkisi yeni nesil analjeziklere göre hafif kalmış olsa da gastrointestinal sistemde yan etkisinin hemen hemen olmaması, güvenilirliği ve de gebelerde kullanılabilmesi parasetamolün her zaman ön planda kalmasını ve klasik bir analjezik olmasını sağlar.

Etkin maddelerin uygun yardımcı maddelerle karıştırılması işlemi, belirli formüllere göre yapılmaktadır. Bu formüllerin düzenlenmesi de eczacılık (farmasötik) bilimlerinin uğraşı alanıdır. Bilindiği gibi; etkin maddelerin uygun formülasyonlarla hastalara kolayca uygulanabilmesi için sokulduğu özel sunum şekillerine de (farmasötik) dozaj şekilleri denilmektedir. Bunlara örnek olarak; tablet, kapsül, şurup, merhem, transdermal yama vb. verilebilir. 10

İlaçların Farmasötik Dozaj Şekilleri Tablet Efervesan tablet Kapsül Ampul Krem Merhem Şampuan Toz Transdermal sistem İmplant sistem İnhaler sistem Süspansiyon Şurup Supozituar (fitil) Losyon Emülsiyon Damla Sprey

•Tıbbi müstahzar (İlaç Ürünü): Endüstriyel kuruluşların standart bir şekil ve ambalajla özel sunum şeklinde üretimini yaparak özel bir adla pazarladığı ürünlerdir. Farmasötik şekil: (Dozlam şekli) İlaç etkin maddesinin etkili olmayan yardımcı maddelerle karıştırarak, hastanın daha kolaylıkla kullanabileceği özel sunum şekilleridir. İlaç formülasyonu: Etkin maddenin uygun yardımcı maddelerle karıştırılarak belirli formüllere göre yapılmasıdır. Hastalıkların tedavisi, ilaçların kullanım alanlarının en önemlisini oluşturur. Tedavi için, toksik etkiye sahip olacak kadar aşırı miktarda veya tedavi edici miktarın altında olmamak kaydıyla, sadece yeterli miktarda ilaç dozlarını hedef dokulara ulaştırmak gerekmektedir. •Doz: Hastanın bir defada alması gereken ilaç miktarıdır. •Günlük doz: İlacın bir gün boyunca bir kişiye verilebilecek miktarıdır. •Doz intervali: İlacın kullanımı sırasında dozlar arasındaki zaman aralığıdır.

Orijinal İlaç Nedir? Eşdeğer (Jenerik) İlaç Nedir? İlaçlar aynı zamanda, endüstriyel kuruluşlarca, standart bir şekil ve ambalaj içinde ve yapanın koyduğu özel bir adla pazarlanmış tıbbi müstahzarlardır (ilaç ürünü). Orijinal ilaç, dünyada ilk kez ilaç olarak ruhsatlandırılarak pazara verilen yeni bir etkin maddeyi, belirlenen tedavi edici dozlarında içeren üründür. Koruma süresi bittikten sonra bir ilacın benzerleri yapılabilir. Eşdeğer ilaçlar, aynı etkin maddeyi orijinal ilaçlarla aynı miktarda ve aynı farmasötik formda içeren ve böylece aynı farmakolojik etkiye sahip olan, kana geçiş hızı ve miktarı belli sınırlar içinde aynı olan ilaçlardır. Ticari ilaçlar, ilaç firmaları tarafından üretilir ve genellikle patentlidir. Etken maddesinin patent süresi dolmuş ve birden çok firmanın üretebildiği işte böyle ilaçlara jenerik ilaçlar denir. Başka bir deyişle, eşdeğer ilaç, orijinal ilacın biyoeşdeğerliği kanıtlanmış farmasötik eşdeğeridir. 13

Bir eşdeğer ürünün üretiminden satışa sunulmasına kadar geçen tüm evreler orijinal ürünlerle aynıdır. Sadece, canlı denekler kullanılarak başarılı olduğu kanıtlanan ilaçlarla ilgili klinik çalışmalar yapılmamaktadır. Eşdeğer ilaçlarda, sağlık otoritelerinin gerekli gördüğü tüm inceleme ve araştırmalar yapılmakta, orijinal ürünle aynı tedaviyi sağlayabileceği biyoeşdeğerlik adı verilen bilimsel çalışmalarla kanıtlanmaktadır.

Her ne kadar aynı etken maddeye, aynı oranlardaki karışımlara sahip olsalar da jenerik ilaçların bir türlü orjinali kadar etkili olmadığı fikri de yaygındır. Orijinal ilacın yasal koruma süresinin dolması ile birlikte, ilaç şirketleri, orijinal ilacın benzerlerini yani jenerik ilaçları piyasaya sürebilirler. Jenerik ilaç, orijinal ilaçla aynı etken maddeyi, aynı miktarda içermelidir. Aynı formülasyonda ve farmasötik şekilde olmalıdır. Orijinal ilaçla biyoeşdeğer olduğunun kanıtlanmış olması da gerekmektedir. Biyoeşdeğerliliği kanıtlanmış jenerik ilaçlar, yüz milyonlarca dolarlık araştırma harcaması yapmak zorunda kalmadan, orijinal ilaçların kanıtlanmış etkinlik ve güvenilirliğine dayanılarak, piyasaya sunulurlar. Böylelikle, jenerik ilaç çok daha ucuza mal edilebilir. İlaç sektörünün, insanın yaşam kalitesini artırabilmesi için hem orijinal ilaçlara hem de jenerik ilaçlara ihtiyacı vardır. Orijinal ilaçlar, yeni, etkin ve daha güvenli tedaviyi insanlığın hizmetine sunarken, jenerik ilaçlar daha ekonomik bir alternatif oluştururlar. Bu bayrak yarışı, yaşam kalitesinin artırılması için sağlıklı bir döngü içinde çalışabilmelidir.

İlaçların Kaynakları: Doğal: Bitkiler: Örn. Morfin, atropin, digoksin. Hayvanlar: Bazı hormonlar, enzimler, aşılar, serumlar. Mikroorganizmalar: Bazı antibiyotikler, örn. Penisilinler. Mineraller: Sodyum klorür, potasyum klorür, kalsiyum ve magnezyum tuzları. DNA rekombinasyon tekniği ürünleri: İnsanlarda bazı proteinlerin sentezini yapan geni çıkararak, bunu hızlı çoğalan bir mikroorganizmaya transfer edip, bu mikroorganizmaya bu proteini sentez ettirmek sonucu elde edilen ürünlerdir. Özellikle türe özgü olarak etki gösteren insülin, büyüme hormonu gibi protein yapısındaki ilaçların bu şekilde elde edilmesi söz konusudur.

2. Sentetik: Günümüzde ilaçların büyük çoğunluğu organik kimya laboratuarlarında sentezlenerek elde edilmektedir. İlaç sentezinde kullanılan ön maddeleri sağlama bakımından, petrol veya kömür kaynaklı destilasyon ürünlerinin önemi büyüktür. Tedavide kullanılan ilaçların hemen hemen çok büyük bir kısmı sentetik ya da yarı sentetik moleküller olduklarından, bir ilacın gösterdiği farmakolojik etki de bu ilacın kimyasal yapısının bir fonksiyonudur.

İlaçların etkisi: İlaç kullanımı sırasında zaman içinde etkisinin azalması söz konusu olabilir. Bu durum ilaca tolerans gelişmesi olarak adlandırılır. Aynı kimyasal gruptan bir ilaca karşı tolerans gelişmişse, bu kimyasal gruptan diğer ilaçlara karşı da tolerans vardır. Buna çapraz tolerans denir. İlacın yinelenen dozlarda uygulanması sırasında enzim indüksiyonu sonucunda daha çabuk metabolize olması nedeniyle kan düzeyindeki azalmaya bağlı olarak tolerans gelişiyorsa, buna biyokimyasal veya farmakokinetik tolerans denir. Bazen de ilacın farmakokinetiği değişmeden etki gösterdiği hücre ve reseptör düzeyinde bir takım olaylar sonucu ilacın etkisi azalıyorsa, buna da hücresel veya farmakodinamik tolerans denir. Toleransın çok hızlı bir şekilde gelişmesine ise taşiflaksi denir.

İlaç Etkisinin Üç Temel Özelliği: Seçicilik (selektivite): İlacın sadece kullanılacağı durum ile ilgili olarak etki göstermesi beklenen hedef doku veya organı etkilemesi, bu arada vücuttaki diğer organ ve yapıları etkilememesi beklenir. Geçicilik: İlacın kullanıldığı süre içinde etki göstermesi, kullanımı sonlandıktan sonra etkisinin de ortadan kalkması beklenir. Kalıcı etki genellikle zehir özelliği gösteren maddelerde bulunur. Doza bağımlılık: İlacın etki şiddeti, kullanıldığı dozla orantılı olmalıdır. Uyunç (compliance): Hastanın reçetesindeki ilaçlar konusunda hekimin yaptığı kullanım talimatlarına uyma derecesidir.

İlaçlarla Yapılan Tedavi Şekilleri: Radikal tedavi: Hastalığın nedenini tamamen ortadan kaldıracak şekilde yapılan tedavi şeklidir. Palyatif (semptomatik) tedavi: Hastalığın nedenini tamamen ortadan kaldırmadan, sadece ilacın kullanıldığı süre içinde belirtileri ve semptomları azaltan veya yavaşlatan böylece hastalık şiddetini azaltacak şekilde yapılan tedavi şeklidir. Ampirik tedavi: Belirli bir mantıksal temeli olmadan, bazı yetkisiz kişilerin tavsiyesi veya bazı geleneksel kullanım temellerine dayanarak yapılan tedavi şeklidir. Profilaksi: Hastalık oluşmasının engellenmesi demektir.

İlaçlar değişik ölçütler göz önüne alınarak isimlendirilebilir ve gruplandırılabilir. İlaçların Adları: Genel ad (jenerik ad): Sağlık alanında ulusal ve uluslararası iletişimde standardizasyon sağlanması amacıyla kullanılan ortak bir isimdir. Örn. Aspirin Ticari ad (müstahzar adı): İlacı üreten ve ticari olarak pazarlayan firmanın verdiği özel bir isimdir. Örn. Asinpirin ve Dispril içinde aspirin bulunan farklı firmaların ürettiği müstahzarlardır. Genellikle bu isimlerin üzerinde ticari adı belirlemek için ® ibaresi konur. Kimyasal ad: Uluslararası Kimya Birliği’nin belirlediği kurallara göre verilen ve ilacın molekül yapısını tanımlayan isimdir. Örn. Asetilsalisilik asit

İlacın etki gösterebilmesi için farmakokinetik ve farmakodinamik süreçlerin oluşması gerekir. Minimum Etkin Konsantrasyon: İlaçların vücutta etki oluşturabilmesi için, etki göstermesi beklenen hedef organ ve yapıda belirli bir eşik konsantrasyonun üzerinde bulunması gerekir. Bunun sağlanabilmesi için de uygulandığı yerden etki yerine ulaşması gerekir. Absorpsiyon: İlaçların vücuda uygulandıkları yerden emilerek kan dolaşımına geçmesi demektir. Absorpsiyon sırasında ilaç moleküllerinin bir takım biyolojik membranları aşması gerekir.

İlaçlar vücutta membranlardan nasıl geçerler? İlaçların uygulandıkları yerden, etki gösterecekleri yere ulaşabilmeleri için bazı biyolojik membranları aşmaları gerekir. İlaçların absorbsiyonu ve diğer farmakokinetik olaylar sırasında membranları aşmaları beş şekilde olur. Bu olaylar ilaçların vücuttan atılmasında da rol oynamaktadırlar.

Absorpsiyon mekanizmalari: 1. Pasif difüzyon: Bir hücre membranı ile ayrılan iki ortam arasında ilaç konsantrasyonunun çok yoğun olduğu taraftan az yoğun olduğu tarafa doğru bir geçiş söz konusudur. İki taraf arasında konsantrasyon eşitlendiğinde geçiş durur. Genellikle iyonize olmayan ve yağda çözünürlüğü yüksek olan ilaç molekülleri bu membranları kolay aşabilir. İlaçların membranlardan geçişinde en etkin olay pasif difüzyondur. 2. Aktif transport: İlaçlar düşük konsantrasyonda oldukları taraftan, yüksek konsantrasyonda oldukları tarafa bu yolla geçerler. Yani az yoğun ortamdan çok yoğun ortama doğru da ilaç geçişi olabilir. Bu mekanizmayla iyonize olan moleküller de taşınabilir. İlaç molekülü için bir taşıyıcı gerekir. İlaç molekülü membranın bir yüzünde "taşıyıcı" adı verilen doğal bir moleküle bağlanır ve böylece membranı aşar. Taşıyıcı membranın öbür yüzünde ilaç molekülünü bırakır ve kendisi de serbest kalıp, geldiği yüze gider. Ayrıca enerji gerektiren bir mekanizmadır. Enerji ise ATP den sağlanır. 3. Kolaylaştırılmış difüzyon: Yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona doğru, ancak taşıyıcı aracılığıyla olan bir ilaç geçişi söz konusudur. Ancak enerjiye gereksinim yoktur.

4. Pinositoz: Büyük moleküllü bileşikler elektrik yükünün sağladığı kolaylıkla hücreye yaklaşınca, hücre membranının dış yüzünde bir çukurlaşma olur, membran molekülü sarar, membrandan kopan molekül hücre içine girer(endositoz). Bu olayın tersi, yani bir molekülün hücre içinden çıkması da "ekzositoz" adını alır. Her iki olay da enerjiye gereksinim gösterir. 5. Reseptör aracılı endositoz: İlaç molekülü hücre membranındaki reseptöre bağlandıktan sonra hücre içine alınır. İnsülin gibi peptid yapılı bazı hormonlar hücre yüzeyinde kendilerine özgü reseptörlerle kombine olarak hücre membranını aşarlar.

İlaçlar vücuda girdikten sonra hangi yollardan geçerler? İlaçlar vücuda girdikten sonra absorbe olurlar, dağılırlar, metabolize olurlar (biyotransformasyona uğrar) ve itrah (atılım) edilirler. İlaçlar vücuda uygulandıkları yerden emilir, dolaşıma katılır, etki yerine ulaşır, etkisini gösterir, vücutta bazı kimyasal değişikliklere uğrar ve en sonunda vücuttan uzaklaştırılır. Ancak bütün bu olaylar değişik faktörlerden etkilenir ve ilacın etki şiddeti de değişebilir. Bunun yanında ilaçlar vücuttaki normal bazı biyokimyasal olayları da değiştirebilir. Absorbsiyon: İlaçların absorbsiyonu (emilmesi) uygulandıkları yerden kan veya lenf dolaşımına geçmeleri demektir. Lokal etki beklenen durumlarda ilacın absorbsiyonu istenmez. Sistemik etki yönünden, ilaç ne kadar çabuk absorbe edilirse, etkisi o kadar çabuk başlar. İlacın uygulama yerinden absorbe olma oranına da biyoyararlanım denilmektedir.

İlaçların alımı: Hastalara ilaçların çoğu ekstravasküler (damardışı) uygulanır. Intravenöz, intramusküler ve subkutanöz yollar da kullanılmasına karşın, oral yol, uygulanan dozun çoğunu oluşturur. Emilerek, sistemik dolaşıma geçen ilaç fraksiyonu, ilacın biyoyararlılığı olarak adlandırılır. Belirli bir ilacın biyoyararlılığı, aktif bileşeninin bağırsaktan sistemik dolaşıma istenilen zamanda ve yeterli miktarda geçmesine yetecek kadar büyük olmalıdır. Oral kullanılacak ilacın faydalı olabilmesi için, biyoyararlılığı %70'ten fazla olmalıdır.

Dağılım: Vasküler kompartmana girdikten sonra, ilaç çeşitli kan bileşenleri ile etkileşir ve farklı organ ve dokulara çeşitli taşıma işlemleriyle taşınır. Bu süreç, dağılım olarak adlandırılır. Bir ilacın dağılım kalıbını belirleyen faktörler: İlacın dolaşımdaki kan bileşenlerine bağlanması, Sabit reseptörlere bağlanma, Membran bariyeri yoluyla ilaç geçişi; Yapısal ve depo lipitlerinde çözünme yeteneğidir. Ayrıca molekül ağırlığı, pKa, yağda çözünürlük ve ilacın diğer fiziksel ve kimyasal özellikleri dağılımın önemli belirleyicileridir.

Biyotransformasyon: Karaciğer ilaç metabolizmasından sorumlu temel organdır. Lipofilik polar olmayan ilaçlar, karaciğerde, daha polar, suda çözünür formlara faz I veya faz II reaksiyonları ile çevrilirler. Faz I reaksiyonları, kimyasal yapıyı oksidasyon, redüksiyon veya hidrolizle değiştirirler. Faz II reaksiyonları, ilacı daha suda çözünebilir formlara konjuge ederler (glukuronidasyon veya sülfatasyon). İlaçların biyotransformasyonu, farmakolojik olarak aktif metabolitlerini oluşturabilir. Bu durumlarda, ilacın etkisine katkıda bulunacağı için, hastada metabolit de ölçülmelidir. Eğer metabolit aktif değilse, ölçülmesi gerekmez.

Atılım: Vücuttan ilaçlar ve kimyasalların atılımı; safra, bağırsak, akciğer veya böbrek yoluyla olur. Her yolda ilaç eliminasyonu, mümkün olan bir mekanizma ile olsa da, böbrekle atılım, çoğu suda çözünür ilaç veya metabolitlerin eliminasyonunun temel yoludur.

İlaçların etkisini değiştiren faktörler nelerdir? Dağılım: İlaçlar absorbe olduktan sonra kapillerlerden damar dışına geçerek, hücrelerarası boşlukları dolduran sıvıya dağılırlar. Bazı ilaçlar da hücrelerin içine geçerler. Yani dolaşımdaki ilaç, vücuttaki sıvı kompartmanları içinde dağılarak, organ ve dokuların içine girer. Bu şekilde ilaç molekülü duruma göre sadece kan dolaşımında kalabileceği gibi, hücreler arası boşlukları dolduran sıvı içine ve hücrelerin içine de girebilir. Kural olarak çok büyük moleküller, dolaşımdan dışarı çıkamazlar. Ancak çok küçük molekül yapısında olan ve lipitteki çözünürlüğü yüksek olan ilaçlar hücrelerin içine girebilirler. İlaç moleküllerinin dolaşımda taşınmasında önemli olan olaylardan biri de plazma proteinlerine bağlanmasıdır. Plazma proteinlerine bağlanan ilaçlar farmakolojik aktivite göstermezler ve dolaşımda bir ilaç rezervuarı görevi görürler. İlaç bağlayan protein fraksiyonu içinde en önemli fraksiyon albümindir. Plazma albüminine bağlanmayan ilaç molekülleri, aktivite gösterebilir ve biyotransformasyona uğrayabilir. Bu şekilde ilaç molekülü dolaşımdan uzaklaştıkça, bağlı fraksiyon serbestleşerek denge korunmaya çalışılır. •

İlaçların vücutta dağıldıkları fizyolojik sıvı kompartmanları üç tanedir: Plazma: Yaklaşık olarak kan hacminin yarısını oluşturur. İnterstisyel Sıvı Kompartmanı: Hücreler arası boşluğu dolduran sıvı ile BOS (Beyin Omurilik Sıvısı) ve vücut boşluklarındaki diğer sıvıları içerir. İntraselüler Sıvı Kompartmanı: Hücre içinde bulunan sıvıları içerir. Plazmadaki ilaç molekülleri her ilaç için değişen bir oranda plazma proteinlerine bağlanırlar. Proteine bağlı ilaç farmakolojik etki göstermez, ilaç deposu (rezervuarı) görevi yapar. Serbest ilaç molekülleri kandan uzaklaştıkça bağlı ilaç, plazma suyuna salıverilir ve ilacın etki süresini uzatır. Sanal dağılım hacmi: Bir ilacın vücutta dağılma olasılığı olan sıvı hacmi olarak tanımlanabilir. Ancak bu hacim, vücuttaki gerçek bir sıvı hacmi olarak algılanamaz.

Metabolizma (biyotransformasyon): Bazı ilaçlar, dolaşıma geçtikten sonra uygulandıkları yerde yıkılmaya (metabolize edilmeye) başlarlar. Organizmaya giren pek çok ilaç vücuttaki bir takım enzimlerin etkisiyle bu şekilde metabolik değişikliklere uğramaktadır. Böylelikle biyotransformasyon (metabolizma) sonucu, ilaçlar genellikle vücuttan daha kolay atılabilecek, daha az etkili veya etkisiz bileşikler (metabolitler) haline dönüştürülürler. Bazen etkisiz bir bileşik vücutta etkili hale getirilir. Bazı ilaçların metabolizma sonucunda etkilerinde değişiklik olmaz. İlaçları metabolize eden enzimler, vücutta bazı organlarda daha fazla bulunurlar. Karaciğer, enzimlerin miktar ve çeşitliliği bakımından en zengin organdır ve ilaç metabolizmasının temel yeridir. Ancak bazı özel ilaçlar, farklı dokularda biyotransformasyona (yıkım) uğrayabilirler. Yani vücutta en önemli biyotransformasyon organı karaciğerdir diyebiliriz. Karaciğerde ilaç metabolize eden en önemli enzim grubu da mikrozomal enzim fraksiyonudur. Ancak mikrozomal olmayan enzimler de ilaç metabolize edebilirler. Bunun dışında akciğerler, böbrekler, sindirim kanalı mukozası, kan, sinir sistemi gibi dokularda da ilaç metabolize eden enzimler bulunmaktadır.

Oral yolla uygulanan ilaçlar için ilk geçiş eliminasyonu Vücutta genellikle ilacın tümü biyotransformasyona uğramaz, alınan miktarın bir kısmı değişmeden atılabilir. Biyotransformasyon sonucu, ilaçların sadece etkinlikleri değil, aynı zamanda farmakokinetik özellikleri de değişir. Sonuçta, ilaçlar daha polar hale gelir ve suda çözünürlükleri artar. Böylece ilaçlar vücuttan daha kolay atılabilir hale sokulmuş olurlar. Karaciğer veya bağırsaklardaki ilk geçiş eliminasyonu (atılım), oral (ağızdan) alındıklarında pek çok ilacın etkisini azaltır. Oral yolla alınan ilaçlar, vücuda dağılmadan önce büyük oranda metabolize edilirler. İntravenöz uygulanan ilaçlar ise gastrointestinal sistemden (mide-bağırsak) geçmezler ve dolayısıyla da karaciğerden ilk geçiş eliminasyonuna uğramazlar. Yani i.v. yolla uygulanan ilaç, doğrudan sistemik dolaşıma katılarak, vücuda dağılır. Böylelikle bu uygulama yolu, hızlı etki başlangıcı ve ilacın dolaşımdaki dozları üzerinde en iyi kontrol imkanını sağlar. Oral yolla uygulanan ilaçlar için ilk geçiş eliminasyonu

Biyotransformasyon olayı, kimyasal olarak oksidasyon (moleküle bir oksijen atomunun katılması), redüksiyon (indirgenme), kopma (molekülden bir kimyasal grubun ayrılması) ve konjugasyon (moleküle bir kimyasal grubun katılması) şeklinde olabilir. Biyotransformasyon sonucu genellikle ilaçlar vücuttan daha kolay atılabilecek ve suda kolay çözünen bileşiklere dönüşürler. Yağda çözünen ilaçlar (lipofilik), Faz I ve Faz II adı verilen iki ana mekanizma reaksiyonları ile önce karaciğerde metabolize edilirler: Lipofilik ilaçların metabolizması genellikle iki fazda olur: I. fazda oksidasyon, redüksiyon, kopma gibi kimyasal reaksiyonlar oluşur. II. fazda ilaç veya metabolitleri bazı maddelerle bağlanarak, konjugasyon reaksiyonları oluşur. Bazı ilaçlar sadece I. faz reaksiyonlarına maruz kaldıktan sonra itrah edilirler.

Faz I reaksiyonları, lipofilik molekülleri (yağda çözünen), -OH veya –NH2 gibi polar bir fonksiyonel grup kazandırarak daha polar moleküllere çevirirler. Bu reaksiyonlar, sıklıkla en çok karaciğerde bulunan sitokrom P-450 enzim sistemiyle (izoenzim) katalizlenerek; oksidasyon, redüksiyon veya hidroliz reaksiyonları sayesinde gerçekleşerek ilacı aktive edilebilirler. Faz II reaksiyonlarıyla ise konjugasyon sonucunda, daha polar ve suda çözünebilen, inaktif metabolitler ortaya çıkar. İlaçların biyotransformasyonu, vücuttaki ilaç veya onun bir metabolit molekülüne, bir radikalin veya başka bir iç madde molekülünün kovalent bağlarla bağlanması suretiyle gerçekleşir ve bu tip kimyasal olaylara da konjugasyon denilir.

Enzim indüksiyonu: İlaç metabolize eden enzimlerin sentezinin artırılmasıdır. Enzim inhibisyonu: İlaç metabolize eden enzimlerin miktarının azaltılmasıdır. Enzim aktivasyonu: İlaç metabolize eden enzimlerin miktarı değişmeksizin aktivitesinin artırılmasıdır.

Böbrek çıkarımı (idrar) Safra çıkarımı (dışkı) Bağlanma Kararlı İlaveler Böbrek çıkarımı (idrar) Safra çıkarımı (dışkı)

Atılma (itrah; eliminasyon): Biyotransformasyon sonucu kimyasal değişikliğe uğratılan ilaç moleküllerinin vücuttan uzaklaştırılmasıdır. İlaçların vücuttan atılmasında en önemli organ böbreklerdir. Bunun yanında karaciğerde biyotransformasyona uğrayan bazı ilaçlar, safra yoluyla sindirim kanalına atılır ve buradan da uzaklaştırılabilir. Akciğerler ise bazı uçucu maddelerin atılmasında yer alır. Daha az önemde olmak üzere tükürük, gözyaşı, emzikli kadınlarda süt, hatta saç ve tırnak gibi yapılar bile ilaçların vücuttan atılmasına katkıda bulunabilirler.

Eliminasyon yarılanma ömrü: Herhangi bir anda kanda bulunan ilaç konsantrasyonunun yarıya inmesi için geçmesi gereken süredir. Ya da çeşitli yollar sonucu, bir ilacın etkin maddesinin plazmadaki konsantrasyonunun yarıya inmesi yani organizmayı terk etmesi için geçen süredir. Bir ilâcın yarılanma süresi, vücuttaki ilâcın belli bir andaki miktarının yarısının vücuttan dışarı atılması için gereken süre hesaplanarak bulunur. Bunun hesaplanması, bir ilacın etkinliğini ortaya koymak bakımından önemlidir. Biyolojik yarı ömür, önemli bir farmakokinetik parametredir ve genel olarak kısaltılarak t1/2 şeklinde gösterilir.

Başka şekilde ifade edersek; bir ilacın yarılanma ömrü, ilacın içildikten belli bir süre sonra kandaki değeri, içindeki etken madde miktarının yarısına kadar düşer. Diğer yarısı ise vücuttan atılmıştır. Metabolizmanın çalışmasına bağlı olarak herkeste farklı sürede olabileceğinden tek bir saat yerine saat aralığı şeklinde ifade edilir. Örneğin; 4-6 saat, 1-4 saat gibi. İlaç alınmaya devam edildikçe, atılmayan ilaç birikimi, tedavi değerine ulaşarak sabit bir seviyede kalır.

Enterohepatik dolaşım: Karaciğerden safra içine atılan bazı ilaçlar, bağırsaklara geçer ve oradan tekrar absorpsiyona uğrayarak dolaşıma geçer. Bu şekilde ilaç, karaciğer, safra, bağırsaklar ve kan dolaşımı içinde defalarca dolaşabilir. Böylelikle de vücutta kaldığı süre uzayabilir. Renal klirens: Böbrekler aracılığıyla vücuttan atılan bir ilaçtan birim zamanda temizlenen sanal plazma hacmidir. Hepatik klirens: Karaciğerde metabolize edilen ve/veya safra içine atılan bir ilaçtan birim zamanda temizlenen sanal plazma hacmidir. Total klirens: Çeşitli yollarla vücuttan uzaklaştırılan bir ilaçtan birim zamanda temizlenen sanal plazma hacmidir. Genellikle birçok ilaç için renal klirens ve hepatik klirensin toplamı total klirensi verir.

İlaçların Absorbsiyon Hızlarını Etkileyen Faktörler: Vücuda giren ilaçların oluşturacağı etkinin çabukluğu, süresi, şiddeti çeşitli faktörler tarafından etkilenir. Veriliş yolu: İlaçların uygulama yerlerinden absorbsiyonlarının hız ve derecesi farklı olduğundan dozun buna göre ayarlanması gerekir. Örneğin oral verilen bir ilaç parenteral verilene oranla daha az ve geç absorbe edilebilir. Yani, ağız yoluyla verilen ilaçların ince bağırsaklara geçerek emilmenin başlaması için bir süre gerekir. Midenin dolu olması da etki süresini geciktirir. Enjeksiyon suretiyle ilacın verilişi, absorbsiyonunu hızlandırır. Damar içine verildiğinde, ilaç enjektör iğnesinin ucundan çıktığı anda absorbe edilmiş olur. İlacın vücutta oluşturacağı etki, çeşitli faktörlerin etkisi ile değişebilir. İlacın veriliş yolu, veriliş zamanı, vücut ağırlığı, yaş, eliminasyon organlarının hastalığı, cinsiyet, genetik faktörler, tolerans, diğer ilaçların vücutta bulunuşu gibi faktörler ilaçların etkisini değiştirirler.

İlacın özellikleri: -Bir ilacın veriliş zamanı, etki şiddetini ve süresini değiştirebilir. Çünkü vücuttaki bir çok biyolojik olayda olduğu gibi, ilaçları inaktive eden enzim sistemlerinin de gün-içi ritmi vardır. -Molekül büyüklüğü ne kadar küçük ise ve yağda çözünürlüğü (lipofilikliği) ne kadar fazla ise, absorbsiyon o kadar hızlı olur. Bu olay lipid/su partisyon katsayısı ile ifade edilir. İki fazlı bir sistemde ilacın yağ fazında çözünen miktarının su fazında çözünen miktarına oranıdır. -İlacın farmakolojik özelliği de absorbsiyonu etkiler. Örn. Vazokonstriktör (damar daraltıcı) ilaçlar, uygulandıkları yerde kan akımını azaltarak, absorbsiyonu yavaşlatırlar. Lipid/su partisyon katsayısı: Bir ilacın yağ fazında çözünebilmesinin su fazında çözünebilmesine oranıdır. Örn. Eşit hacim yağ ve sudan oluşan bir karışım içine belirli miktarda konulan bir ilacın çözündükten sonra yağ fazındaki konsantrasyonunun su fazındaki konsantrasyonuna oranıdır. Yağda kolay çözünen suda az çözünen ilaçlarda bu oran yüksektir. Tersi durumda ise düşüktür.

-İlacın farmasötik şekli de absorbsiyonu etkiler -İlacın farmasötik şekli de absorbsiyonu etkiler. Tablet, draje gibi katı farmasötik şekillerde verilen ilacın absorbsiyonundan önce, bu şeklin dağılması ve ilacın çözünmesi gerekir. Bu olayın hızı, absorbsiyon hızını etkiler. Süspansiyon ve emülsiyonların absorbsiyonu da ilacın tek başına çözünmüş olarak bulunduğu solüsyonlardan daha yavaş olur. -Ayrıca ilacın konsantrasyonu da absorbsiyon hızını etkiler. İlacın uygulandığı yerdeki konsantrasyonu yüksek olursa absorbsiyonu daha da hızlı olur. -İlaçların erişkin dozu, 70 kg. ağırlığındaki bir kişiye verilmesi öngörülen dozdur. Bu doz kişinin ağırlığına göre değiştirilmelidir. Hiç bir zaman 100 kg ağırlığındaki bir şahıs ile 50 kg ağırlığındaki birisine aynı miktarda ilaç verilmemelidir. Fazla şişman kimselerde yağ dokusu vücut ağırlığının büyük bir kısmını oluşturur. Yağ dokusu fazla kanlanmadığından ilacın dağılımı da homojen olmaz. Bu nedenle ilaç dozunu hesaplamadan önce yağsız vücut ağırlığı hesaplanmalıdır. -Yenidoğan ve bebeklerde eliminasyon ile ilgili mekanizmalar gelişmemiştir, yaşlılarda ise etkinlikleri azalmıştır.

-Karaciğer ve böbrek fonksiyonu bozulan kişilerde ilaçların metabolizması itrah hız ve derecesi azalır. İlaçların plazmadaki düzeyleri yükselir ve zehirlenme hali ortaya çıkabilir. Bu nedenlerle eliminasyon organları hasta olan kişilerde yeni bir doz ayarlaması yapılmalıdır. -Birçok ilacın etkisi hastanın cinsiyetine bağlı olarak değişmez. Ancak bazı ilaçların etkileri erkek ve kadında farklı bulunmuştur. -Bazı kimselerde genetik yapıdaki değişiklikler nedeni ile ilaca alınan cevap değişir. İlaçları metabolize eden bazı enzimlerin kalıtımsal eksikliği veya fazlalığı sözkonusu olabilir. -Bazı ilaçlar devamlı kullanıldıklarında normalde alınan cevabın gittikçe azaldığı görülür. İlacın eski etkisini devam ettirebilmek için dozunu gittikçe artırmak gerekir. Bu duruma tolerans denir. Örneğin narkotik analjezikler. -Başka ilaçların vücutta bulunması da, ilaç etkisinde önemli değişiklikler yapabilir.

Farmakokinetik, bilindiği üzere, ilaçların kan düzeylerinin incelenmesi ile ilgilenen farmakoloji dalıdır. İlaçların etki şiddeti kanda bulunan ilaç düzeyine (konsantrasyon) bağlıdır. Bu genellikle ilaçların doz-konsantrasyon ilişkisi ile belirlenir. Bu da zamana karşı ilacın kan konsantrasyonunun izlendiği bir eğri ile izlenir. Buna konsantrasyon-zaman eğrisi denir. Doruk konsantrasyon: Verilen ilacın kan konsantrasyonunun maksimum olduğu konsantrasyondur. Doruk konsantrasyona ulaşma süresi: İlacın kanda maksimum konsantrasyona ulaşması için geçen süredir. Biyoyararlanım: Bir ilacın uygulandığı yerden absorpsiyona uğradıktan sonra kan dolaşımına geçen miktarıdır. Sistemik biyoyararlanım: Sindirim kanalı içine verilen bir ilacın absorpsiyona uğradıktan ve sonra da karaciğerde biyotransformasyona uğradıktan sonra kan dolaşımına geçen miktarıdır. İlk geçiş etkisi: Sindirim kanalı içine verilerek, absorpsiyona uğrayan bir ilacın karaciğerden ilk geçişinde biyotransformasyona uğrama derecesidir. Bazı ilaçlarda bu etki oldukça yüksektir. O nedenle bu tür ilaçların oral yolla verilen dozları, parenteral yolla verilen dozlarına göre oldukça yüksektir.

Minimum etkin konsantrasyon (MEK): İlaçların etki oluşturmaları beklenen hedef organ ve dokularda belirli bir konsantrasyon eşiğinin üzerinde bulunmaları beklenir. Bu konsantrasyona minimum etkin konsantrasyon denir. Bu konsantrasyona ulaşabilmesi için ilaçların vücuda belirli yollarla verilmesi gerekir. Bu arada ilaçlar etkilemesi gereken hedef doku ve organ yanında diğer doku ve organlarda da etkiler oluşturabilirler.

Reseptör: İlaçlar, etkilerini hücre ve dokuların normal fonksiyonlarına katılarak göstermektedirler. İlacın etkisini gösterebilmesi için hücrede bağlandığı bölge yada maddeye reseptör (alıcı), ilacın bir reseptöre bağlandığında, o reseptörü aktive edebilme gücüne de o ilacın etkinliği denilmektedir. İlacın etkinliğinin yüksek olması için ise verilen dozun, belirlenen miktarın altında veya üstünde olmaması gerekmektedir. Reseptörler, hücrelerde belirli bir makromolekülün özel bir kısmını oluşturan, ilaç veya endojen madde moleküllerini seçici olarak bağlayan noktalardır. İlaçların farmakolojik etkisinin başlamasında aracılık ederler. Genellikle hücre membranlarına yerleşmiş olan protein yapısındaki bu odaklardan bazıları, hücre sitoplazması veya hücre çekirdeğinde bulunabilirler. İlacın reseptöre bağlanmasında molekül yapılarının önemi vardır ve tıpkı bir anahtarın kilide uyması gibi bir uyum söz konusudur. Genellikle bu bağlanma reversibl (tersinir) olur. Reseptör-ilaç bağlanması ile oluşan sinyal, hücre içine aktarılarak, etki oluşur. Bu sinyal aktarımında bazı ikinci haberciler kullanılır. Reseptörlere benzeyen ancak etki oluşturmayan bu yapılara ise akseptör denir.

Reseptör aktivasyonu: Bir ilacın veya endojen maddenin reseptöre bağlanıp, o reseptörle ilgili etkinin başlatılması. Reseptör blokajı: Bir ilacın reseptöre bağlanıp kapatarak, o reseptörle ilgili etkinin oluşmasının engellenmesidir. Agonist: Reseptöre bağlanarak aktive eden ve etki oluşturan ilaç veya endojen maddelerdir. Antagonist: Reseptöre bağlanarak agonistin bağlanmasını ve etki oluşturmasını engelleyen ilaçlardır.