Non-Hodgkin Lenfoma Hodgkin Hastalığı Multiple Myeloma 2014-2015 Güz Yarıyılı HSH 301 Sağlık Durumunda Farklılaşma ve Bakım II Hematolojik İşlevlerde Değişim Yaratan Durumlar: Non-Hodgkin Lenfoma Hodgkin Hastalığı Multiple Myeloma Doç. Dr. Sultan Kav 23 Eylül 2014

Hedefler Lenfomanın iki ana tipi arasındaki farkı açıklayabilme Multiple myelomun (MM) fizyopatolojisini açıklayabilme Lenfoma/MM etiyolojisinde rol oynayan faktörlerden üçünü sayabilme Lenfomanın/MM klinik belirti ve bulgularından üç tanesini söyleyebilme Lenfoma/MM tedavisinde kullanılan ana yöntemleri açıklayabilme

Hedefler Hematolojik işlevlerde değişim yaşayan birey ve ailesini değerlendirebilme Hematolojik işlevlerde değişim durumlarında yaygın kullanılan tanısal yöntemleri tanımlayabilme Hematolojik işlevlerde değişim yaratan durumların birey ve aile üzerindeki etkilerini tartışabilme

Lenf sistemi

Lenfomalar Lenfomalar genel anlamda hematapoetik sistemin lenfoid dokularından köken alan bir grup malignitelerdir. Lenfomanın temel hücresel bileşeni lenfosittir; lenfomalar lenfoid dolaşımın olduğu dokular gibi lenfoid topluluğun olduğu her yerde gelişebilirler. ABD’de 2005 yılında tanı konulan kanserlerin %5’ ini lenfomalar oluşturmaktadır Ülkemizde ise tüm kanserlerin %8’ini oluşturmaktadır.

Lenfomalar Lenfomalar histoloji ve şekillerine göre iki gruba ayrılır: 1- Hodgkin’s lenfoma / hodgkin hastalığı 2- Non-Hodgkin lenfoma (NHL) Bu grupların her birisi de kendi içlerinde gruplara dağılmaktadır. Bu alt grupların oluşumu eskiden tümörün ışık mikroskobisi altındaki görünüm ve klinik özelliklerine göre yapılırken bugün immünphistokimyasal özellikleri, moleküler ve genetik yapıları ve yüzey belirteçleri sentezine dayanır.

Lenfomalar Non- Hodgkin lenfomalar çok heterojen bir hastalık grubudur; B ve T lenfosit veya her ikisinin anormal klonal proliferasyonuyla karakterizedir. En çarpıcı farklılık NHL'da kemik iliği ve mezenterik lenf nodu tutulumu görülme sıklığının HL'ye göre belirgin yüksekliğidir.

Lenfomalar Lenfomaların % 90’ı NHL NHL 2 ana gruba ayrılır: B-hücre, T-hücre NHL ların % 85-90’ ı B hücre kaynaklıdır NHL ın birçok alt tipi vardır (32?) Lenfoma, bugüne kadar sınıflaması en sık değişen malignensidir 1966 yılında Rapaport, 1974 Lukes/Collins, 1982 Working Formulation, 1994 R.E.A.L ve 2001 WHO son olarak 2008 WHO sınıflaması

Lenfoma ve Multiple Myeloma (2004-ABD) Malignensi Yeni vakalar Ölümler Tüm kanserler 1,368,030 563,700 Non-Hodgkin Lenfoma 54,370 19,410 Hodgkin Hastalığı 7,880 1,320 Multiple Myeloma 15,270 11,070 CA Cancer J Clin 2004; 54:8-29

Hodgkin Hastalığı

Thomas Hodgkin 1832 de hastalığı tanımlayan İngiliz patolog

Hodgkin Hastalığı NHL ye göre 1/7 oranında görülür Türkiye de tüm kanser vakalarının %1’ini; lenfomaların ise %30 unu oluşturduğu tahmin edilmektedir. Yaygın olsa da tedavi ve kür şansı yüksektir Tanı için Reed-Sternberg hücresinin varlığının gösterilmesi gereklidir

Reed-Sternberg Hücresi Hodgkin lenfoma, Non-Hodgkin lenfomadan 20.yüzyılın başlarında Reed-Sternberg hücrelerinin tanınması ile ayrılmıştır.

Hodgkin Hastalığının Alt tipleri Lenfosit predominant (lenfositten zengin tip): Genç erkeklerde daha sık görülür, %10’unu oluşturur. Nodüler sklerozan tip: En sık görülen tiptir. (%40-60) Genç erişkin bayanlarda daha sık görülür. Karma hücreli tip: %30’unu oluşturur; yaşlı ve pediatrik hastalarda görülür, Lenfositten yoksun tip: %5’den azını oluşturur

Hodgkin Hastalığının etiyolojisi Genellikle sessiz başlangıçlı olup sıklıkla servikal, subraklavikular ya da mediastinal bölgede ağrısız lenf bezi ya da lenf bezi grubunun büyümesi ile gelir. Malign hücreler Reed-Sternberg (R-S) hücreleridir Köken aldığı hücre bilinmemektedir: T, B, ya da her ikisi. R-S hücrelerinin bazıları EBV genomu içerir.

Belirti ve Bulgular Lenf nodlarında genişleme/büyüme, genellikle servikal ya da mediastinal. Ciddi kaşıntı; erken bir bulgudur; nedeni bilinmiyor Sistemik “B” semptomları (ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı) yaygındır Düzensiz ateş: tekrarlayan yüksek ateş, 7-10 günlük dönemler şeklinde Alkol içildikten hemen sonra ağrı (nedeni bilinmiyor) Sarılık; karaciğer hasarı sonucu safra kanalının tıkanmasıyla Hepatosplenomegali Pulmoner semptomlar; balgamsız öksürük, dispne, göğüs ağrısı, siyanoz ve plevral effüzyon (mediastinal lenf nodunda genişleme, akciğer parankim tutulumu ve plevra invazyonu nedeniyle)

Tanı Bir lenf nodundan eksizyonel biyopsi İnce iğne aspirasyonu Hodgkin hastalığının tanısını koymak için yeterli değildir.

Hodgkin Hastalığının Tanısı Öykü ve fizik muayene (özellikle LAP yönünden), Göğüs filmi, lab testleri, CT (göğüs, abdomen/pelvis), PET Biyopsi: etkilenen lenf nodunun bir kısmının ya da tamamının çıkarılması; hastalık ve R-S hücresi yönünden incelenmesi Kemik iliği biyopsisi

Evreleme Histolojik alt tip lenf nodu biyopsisi ile yapılır Evrelendirme ise hastalık lokalizasyonuna göre yapılır

Hodgkin ve NHL için Ann-Arbor Evrelendirme Sistemi Tanımlaması Evre I Tek bir lenf nodülü bölgesinin tutulması ya da bir ekstralenfatik organ veya bölgeye yayılım vardır (I E) Evre II Diyafragmanın aynı tarafındaki iki veya daha fazla lenf nodülü bölgesi tutulması. Bir Ekstralenfatik bölgeye yayılım vardır (II E) Evre III Diyafragmanın her iki tarafında lenf nodülü bölgeleri ya da alanlarının tutulması. Hastalık, karnın üstü (III 1) veya altı (III 2) olarak, dalak tutulumu (III 5), ekstralenfatik tutulum (III E) olarak sınıflanabilir Evre IV Karaciğer, kemik iliği, akciğer veya ekstralenfatik yaygın tutulumu Bütün evreler için A: Bulgu yok B: Bulgu var (ateş, terleme, % 10’dan fazla kilo kaybı)

Evrelerine göre tedavi Evre Tedavi Kür oranı (%) IA RT 95 IIA RT 85 IB, IIB RT (total nodal) 70 IIIA RT 70 IIIB, IV Kombine KT 50

Tedavi seçenekleri Sıklıkla RT sonrası relaps olan hastalar kurtarma kemoterapisi ile tedavi edilebilir Kombine kemoterapi ve radyoterapi büyük mediastinal kitleler için verilir

Kemoterapi rejimleri/protokolleri MOPP Mechlorethamine, Oncovin, Procarbazine, Prednisone ABVD Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine BEACOPP

Hodgkin Hastalığının Geç komplikasyonları İkincil malignensi insidansı yüksek İlk 10 yılda lösemi, solid tümörler Alkilleyici ajan ya da kemoterapi/ radyoterapi kombinasyonu alan hastalarda lösemi Göğüs bölgesine radyoterapi alan hastalarda akciğer ve meme kanseri riski; sigara içenlerde özellikle akciğer kanseri riski

Hodgkin Hastalığının Geç komplikasyonları Boyun ışınlamasından sonra hipotroidizm Mediastinum ışınlaması sonrası konstriktif perikardit Alkilleyici ajanların kullanımından sonra infertilite Adriyamisin tedavisi sonrası kalp yetmezliği

Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) Hodgkin Dışı Lenfoma

Ürdün Kralı Hüseyin Özkan Uğur

Non-Hodgkin Lenfoma Amerika da kanserden ölüm nedenleri arasında 6. sırada; görülme sıklığı olarak 5. sırada Insidans ve mortalite artmaya devam etmekte; 1970 den bu yana lenfoma görülme sıklığı iki kat artmış Ülkemizde 2009 verilerine göre NHL görülme sıklığı 100.000’de erkekte 7.2, kadında 5.3 olarak rapor edilmiştir. Erkeklerde daha sık (%60) Ortalama yaş - 66

Folikuler lenfoma Burkitt’s lenfoma Mantle zone lenfoma Sézary syndrome Mycosis fungoides Periferal T hücreli lenfoma Kronik lenfositik lösemi Küçük lenfositik lenfoma Waldenström’s macroglobulinemia

Aggresif (yüksek grade) Lenfoma Tİpleri Indolen (düşük grade) Tedavi edilmezse yaşam süresi yıllarla sınırlı % 85-90’ i evre III ya da IV Kür şansı yok Intermediate (Orta) Aggresif (yüksek grade) Tedavi edilmezse yaşam süresi haftalarla sınırlı Kür potansiyeli var

NHL sınıflaması NHL nın sınıflandırılması ve evrelendirilmesine ilişkin çeşitli sistemler mevcuttur. Working formulation lenfomaları düşük, orta ve yüksek grade olarak sınıflandırmaktadır; REAL sınıflaması ise lenfoid malignensileri morfolojik, immünolojik ve genetik bilgilere göre ayırmaktadır. En yeni sınıflama sistemi Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) sınıflamasıdır.

Non-Hodgkin Lymphoma Tipleri Küçük lenfositik immünoblastik Mantle cell Büyük hücre

NHL Etiyoloji İmmünsupresyon DNA onarım defektleri konjenital organ nakli (siklosporin) AIDS İleri yaş DNA onarım defektleri ataxia telangiectasia xeroderma pigmentosum

Kronik inflamasyon ve antijenik uyarım NHL Etiyoloji Kronik inflamasyon ve antijenik uyarım Helicobacter pylori inflamasyonu, mide Sjögren sendromu (gözyaşı ve tükrük bezleri başta olmak üzere, tüm ekzokrin bezlerin lenfositik infiltrasyonu ile karakterize, kronik, sistemik, otoimmün bir hastalıktır) Viral nedenler EBV ve Burkitt lenfoma HTLV-I ve T hücre lösemi-lenfoma HTLV-V ve kütenöz T hücreli lenfoma Hepatit C

Epidemiyoloji Herhangi bir yaşta meydana gelebilir İndolen lenfomalar gençlerde nadirdir ve yaşla birlikte artmaktadır Burkitt ve lenfoblastik lenfoma adölesanlarda yaygındır AIDS hastalarında agresif, yüksek grade lenfomalar gelişir

Klinik Özellikleri Lenfadenopati (LAP) Sitopeniler Sistemik bulgular Hepatosiplenomegali Ateş Gece terlemesi

Klinik Özellikleri Lenfadenopati özellikle düşük grade lenfomalarda spontan olarak alevlenebilir ya da gerileyebilir Yüksek grade lenfomalarda B semptomları (ateş, gece terlemesi ve/yada kilo kaybı) daha yaygın görülür Hastalığın hematojen yayılımı Klasik lenfoma lenf nodu ya da kemik iliğinde ortaya çıkar

Lenf nodunun yapısını gösterebilmek için eksizyonel biyopsi NHL- Tanı Lenf nodunun yapısını gösterebilmek için eksizyonel biyopsi Lenfoid hücresini doğrulamak için immünohistokimyasal çalışmalar Akım sitometrisi (Flow cytometry): B hücreli lenfomalar için CD 19, CD20 T hücreli lenfomalar için CD 3, CD 4, CD8

Kromozom değişiklikleri NHL- Tanı Kromozom değişiklikleri Foliküler lenfomada 14;18 translokasyonu bcl-2 oncogene Burkitt’s lenfomada t(8;14), t(2;8), t(8;22) c-myc oncogene mantle hücreli lenfomada t(11;14) cyclin D1 gene

CBC, biyokimya, idrar analizi Göğüs, abdomen ve pelvis CT Evreleme Çalışmaları CBC, biyokimya, idrar analizi Göğüs, abdomen ve pelvis CT Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi LP (Lumbar ponksiyon) AIDS lenfoma T hücreli lenfoblastik lenfoma Kemik iliği pozitif yüksek grade lenfoma

Tedavi seçenekleri: indolen lenfomalar % 10-15 i evre I ya da II Kür potansiyeli var lokal radyoterapi % 85-90 ı evre III ya da IV Kür şansı yok Tedavi yaşam süresini uzatmaz

İleri evre indolen lenfomalarda tedavi seçenekleri Yalnızca izlem Problemin olduğu bölgeye radyoterapi Sistemik kemoterapi oral ajanlar: chlorambucil ve prednisone IV ajanlar: CHOP, COP, fludarabine, 2-CDA. Anti CD20 antikorları: Rituxan, Bexxar, Zevalin. Kök hücre ya da kemik iliği nakli

CHOP Kemoterapisi Cyclophosphamide (Cytoxan) Hydroxydaunorubicin (Adriamycin) Oncovin (vincristine) Prednisone

Tedavi Seçenekleri: Agresif Lenfomalar Diffüz büyük hücreli lenfoma, büyük hücreli anaplastik lenfoma, periferal T hücreli lenfoma Çok agresif Burkitt’s lenfoma ve lenfoblastik lenfoma

Erken evre agresif lenfomalarda tedavi seçenekleri Evre I ya da II Kür potansiyeli var Erken dönemde kan dolaşımı yoluyla yayılır Sistemik kemoterapi kullanılmalıdır CHOP x 6 kür CHOP x 3 kür takiben radyoterapi

İleri evre agresif lenfomalarda tedavi seçenekleri Sistemik kemoterapi CHOP (± Rituxan) ± Intratekal kemoterapi AIDS hastaları ve MSS tutulumu ± Radyoterapi Spinal kord basısı, bulky hastalık

Lenfoblastik Lenfoma T hücre malignensisi Adölesan grubu erkeklerde görülür Mediastinal kitle Yoğun ALL rejimleri ile prognoz iyileştirilebilir

Mycosis Fungoides T yardımcı hücrelerinin malignensisi Ciltte görülür. elektron radyasyon, ultraviyole ışığı, ya da topikal alkilleyici ajanlarla tedavi edilebilir.

3

Yetişkin T Hücreli Lösemi-Lenfoma HTLV-I infeksiyonu ile ilişkilidir Hepatosplenomegali, lökositoz, lenfadenopati, cilt tutulumu, kemikte litik lezyonlar, hiperkalsemi. AZT ve interferona cevap verebilir

MALT Lymphoma Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Helicobacter pylori ye bağlı midede kronik infeksiyon Midede lokalize Birçok vakada H. pylori ye karşı antibiyotikle tedavi edilebilir

Hemşirelik Tanıları Enfeksiyon riski Beslenmede Değişim: gereksinimden az Vücut sıcaklığında değişim riski Aktivite intoleransı Uyku örüntüsünde değişme Anksiyete Ağrı Beden imajında bozulma riski Etkisiz başetme Terapötik rejimi etkisiz yönetme riski

Multiple Myeloma

Multiple Myeloma Multipl miyelom terminal diferansiye B-lenfosit hücrelerinin klonal bir neoplazisidir. NHL ye göre daha az yaygın, ancak daha ölümcüldür

Miyelom hücreleri, tanı ve hastalık aktivitesinin değerlendirilmesi açılarından büyük önem taşıyan şu özellikleri gösterirler: 1. Kemik iliğinde ya da nadir olarak ilik dışında ekstramedüller) yayılma. Kemik iliğinin infiltrasyonu sonucunda sitopeni ortaya çıkabilir.

2. İmmünglobülinler ya da hafif zincirlerin üretimi. IgG, IgA ve hafif zincirli miyelom (Bence-Jones Miyelomu) sık görülürken, IgD ya da IgM miyelom oldukça nadir görülmektedir. Miyelom hastalığında klonal olmayan B lenfositlerinin azalması sonucu immünglobülinler azalıp (örneğin bir IgA miyelomunda IgM ve IgG konsantrasyonunun azalması), antikor eksikliği sendromuna ortaya çıkabilir. Bunun ötesinde, immünglobülinlerin artışına rağmen, immünglobülinler fonksiyonel açıdan yetersiz kalmaktadır. Bu durumda enfeksiyonlar sık rastlanan bir ölüm nedenini oluşturur

3. Osteoklastların aktivasyonu: Bu genellikle osteolizlerin oluşmasına neden olmakta, nadiren de osteopeni ve hiperkalsemi meydana gelmektedir.

Multiple Myeloma Ortalama yaşam beklentisi 30 -36 ay kadardır. Ancak bazı hastalarda çok yavaş ilerleyebilir ve 10 yıl hatta daha fazla yaşayabilir Belirti ve bulgular değişkendir; hastaların %20 sinde semptom olmayabilir Yüksek doz kemoterapi ile kür potansiyeli vardır (kemik iliği ya da kök hücre nakli).

Multiple Myeloma-Etiyoloji Bilinmemektedir. Predispozan faktörler: Human Herpesvirus 8 (HHV-8) ile viral infeksiyon. MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance).

Epidemioloji Tüm malignensilerin %1’ini ve hematolojik malignensilerin %10’unu oluşturur Ortalama yaş 65; 40 yaşın altında nadir görülür. Erkeklerde kadınlara göre daha fazla

Klinik özellikleri Kemik iliği yetersizliği - Anemi, trombositopeni, nötropeni Böbrek yetmezliği İskelet hasarı ile birlikte kemik hastalığı Litik lezyonlar Kemik dansitesinde genel azalma Hiperkalsemi Hyperviskozite sendromu Tekrarlayan enfeksiyonlar Amiloidoz

Prognostik faktörler Kötü prognoz: Yaş> 65 Tümör yükü fazla b2 mikroglobulin yüksek Böbrek yetmezliği, hiperkalsemi

Tanı ve evreleme çalışmaları Kemik iliği aspirasyon biyopsisi Serum protein elektroferezi ve immünfiksasyonu İskelet taraması düz x-ray kemik taramasından daha iyidir Kemik taramasında litik lezyonlar görülmeyebilir İmmünglobulinlerin sayısı

Multiple Myelomda litik kemik lezyonları http://140.251.5.102/Pathology_Images/ http://wheeless.orthoweb.be/o6/129.htm

Durie ve Salmon’a göre Multipl miyelomun evrelenmesi Evre I Tüm kriterler uygun değildir Hb > 10 g/dl Serum kalsiyumu normal aralık içinde Osteoliz yok ya da 1 tek osteoliz Düşük paraprotein konsantrasyonları: Serum IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, idrarda hafif zincirler < 4 g/gün. Evre II Evre I ve III arası bulgular Evre III En az 1 kriterin karşılanması gerekir Hb < 8.5 g/dl Serum kalsiyumu > 3 mmol/l İleri düzeyde kemik lezyonları Yüksek paraprotein konsantrasyonları: Serum IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, idrarda hafif zincirler > 4 g/gün. A Serum Kreatinini < 2 mg/dl, B Serum Kreatinini ≥ 2 mg/dl.

Multiple Myeloma Tedavisi Standart Kemoterapi Melfalan ve Prednizolon (MP) VAD (vincristine, adriamycin, dexamethasone) Yüksek doz kemoterapi Kemik iliği nakli Periferal kök hücre nakli

Multiple Myeloma Tedavisi Diğer yöntemler Pulse dexamethason Interferon Kemik lezyonlarına bölgesel radyoterapi Pamidronate ve diğer biyofosfanatlar (kemik rezerpsiyonu için) Thalidomide Velcade (Bortezomib) Lenalidomid (Revlimid®)

Kaynaklar Türk Hematoloji Derneği www.thd.org.tr