GEBELERDE HEMATOLJİK SORUNLAR NASIL TEDAVİ EDELİM? Doç. Dr. Siret Ratip Hematoloji Departmanı, Acıbadem Hastanesi

GEBELİKTE ANEMİ Gebeliğin dilüsyonel anemisi Nütrisyonel Anemi

GEBELİĞİN DİLÜSYONEL ANEMİSİ Plasma hacminde %50 artış Eritrosit hacminde ise %20-30 artış Alt sınırı 10.5g/dl olan dilüsyonel anemi MCV’de 5-10fl fizyolojik artış Doğum sonrası 1 ile 3 hafta sonra kan hacmi normale döner

NÜTRİSYONEL ANEMİ Demir eksikliği Folat eksikliği

DEMİR EKSİKLİĞİ Gebelerde patolojik aneminin en sık görülen nedenidir Üçüncü trimesterde demir eksikliği prevalansı %16-55

GEBELİKTE DEMİR EKSİKLİĞİNİN LABARATUVAR BULGULARI Güvenilir bulgular: MCV’de azalma, serum transferin satürasyonunun %16’nın altına düşmesi ve serum ferritinin azalmasıdır Demir düzeyinde azalma ve total demir bağlama kapasitesinde artma demir eksikliği olmayan gebelerde de görülebilir MCV düşük, demir normal ise talasemi trait açısından Hb elektroforezi ile Hb A 2 tayini ve saptanan taşıyıcıların eşlerinin taranması gerekmektedir

GEBELİKTE DEMİR PROFİLAKSİSİ VE TEDAVİSİ Profilaksi: haftadan itibaren günde 30-60mg demir verilir Doğum öncesi demir profilaksisi alan gebelerde ortalama Hb 12.4g/dl, almayanlarda ise 10.9g/dl Kanıtlanmış demir tedavisinde 200mg demir günde verilir. Süre: 6 ay

GEBELİKTE FOLAT EKSİKLİĞİ Gebelikte folat ihtiyacı anne ve fetusda nukleik asit sentezinin artması nedeniyle artar Gebelikte makrositik aneminin en sık görülen nedeni folat eksikliğidir Folat eksikliğinde gebeliğin başlangıcında folat değeri düşük olmasına karşın tanı genellikle 3. trimester veya doğumdan kısa bir süre sonra konur Folat eksikliği fetal nöral tüp defektleri ve kleft palate ile ilişkilidir, ancak bu malformasyonlar fetal gelişimin erken döneminde oluşmakta ve anemi geliştiğinde çok geç kalınmış olmaktadır

FOLAT EKSİKLİĞİNDE LABARATUVAR BULGULARI MCV yüksek Periferik yaymada oval makrositler ve hipersegmente nötrofiller Şüpheli tanıda kemik iliği aspiratı Vitamin B12 eksikliği gebelikte nadir ancak ayırt edilmelidir

GEBELİKTE FOLİK ASİT PROFİLAKSİSİ VE TEDAVİSİ Profilaksi: günde 0.4mg folik asit Kronik hemolitik anemili hastalarda 1mg Daha önce nöral tüp defektli bebek öyküsü olan gebelerde gebelik öncesinden başlanarak 5mg Gelişmiş folat eksikliğinde 5mg; Süre: 4 ay

GEBELİKTE APLASTİK ANEMİ Birçok olguda rastlantı Ancak, az sayıda olguda gebelikle başlayan ve gebelik sonlandığında remisyona giren aplastik anemi görülür Gebelikte aplastik anemi tipik olarak ağır ve tedaviye refrakterdir Remisyonda aplastik anemi hastalarının %19’unda gebelik esnasında relaps gözlenir Tedavi seçenekleri: Gebeliğin sonlandırılması, Destek tedavisi, İmmunsüpresyon (siklosporin A emniyetli)

GEBELİKTE TROMBOSİTOPENİ Insidental Trombositopeni İmmun Trombositopenik Purpura Preeklampsi ve HELLP Trombotik Trombositopenik Purpura ve Hemolitik Üremik Sendromu Akut Karciğer Yağlanması

İNSİDENTAL TROMBOSİTOPENİ (I) Trombosit sayısı komplikasyonsuz bir gebelik esnasında %10 azalmaktadır Gebelikte trombositopeni insidansı %6.6 En yüksek düşüş 3. trimesterde Doğum sonrası normal düzeylere dönüş Gebelikte hafif trombositopeni olguların %75’den fazlasında tedavi gerektirmeyen fizyolojik bir bulgudur Artmış kanama riski görülmez

İNSİDENTAL TROMBOSİTOPENİ (II) Insidental trombositopenide trombosit düzeyi büyük çoğunlukta ,000/µl Ancak özgeçmişinde immün trombositopeni öyküsü olmayan sağlıklı gebelerde düzeyin 70,000/µl üzerinde olması birçok otorite tarafından insidental trombositopeni olarak yorumlanır Trombosit düzeyi 70,000/µl üzerinde olan gebelerde fizik muayene, tansiyon, periferik kan yayması yapılmalıdır. Bulgular normal ise takip yeterlidir Ancak, bu kriterler içerisinde az sayıda İTP hastasının yer alma olasılığı yüksektir

İMMUN TROMBOSİTOPENİK PURPURA (I) Birinci trimesterde en sık görülen patolojik trombositopeni nedenidir GPIIb/IIIa ve GPIb/IX trombosit glikoproteinlerine karşı antikorlar ve IgG kaplı trombositlerin retikuloendoteliel sistem tarafından tahribi sonucu oluşur

İMMUN TROMBOSİTOPENİK PURPURA (II) Gebelik öncesi trombositopeni öyküsü olmayan hastalarda 1. trimesterde trombosit düzeyinin 100,000/µl altında olması ve gebelik ilerledikçe bu düzeyin düşmesi İTP’yi telkin eder (insidental trombositopeni daha çok 2. ve 3. trimesterlerde görülür)

İTP - TEDAVİ (I) Trombosit düzeyi 30,000/µl altında veya kanama Doğum esnasında veya epidural anestezi için düzeyin 50,000/µl üzerinde olması daha emniyetlidir Kortikosteroid tedavisi etkin ve düşük maliyet nedeniyle birinci seçenek. Ancak, hipertansiyon, diyabet, kilo artışı, osteoporoz gibi yan etkiler gelişebilir Yüksek doz IVIG (2g/kg), trombosit düzeyini 30,000/µl üzerinde tutmak amacıyla günde 10mg’dan fazla prednizon gerekli ise. Etkisi 3-4 hafta sürer ve maliyeti yüksektir IVIG’nin trombosit düzeyi üzerindeki etkisi hızlıdır. Doğuma hazırlık esnasında da kullanılabilir

İTP - TEDAVİ (II) Kortikosteroid ve IVIG’ye yanıtsız gebeler yüksek doz steroid (1g metilprednizolon) + IVIG’ye cevap verebilir Splenektomi % 70 remisyon. Ancak 1. trimesterde prematür doğum insidansını artırır; 3. trimesterde ise cerrahi teknikte zorluk yaratır. Yapılacaksa 2. trimester tercih edilmelidir Laparaskopik splenektomi Azatioprin kontrendikedir. Danazol ve vinkristin kullanımından kaçınılmalıdır

GEBELİKTE İTP VE FETUS Özellikle 3. trimesterde fetal trombositopeni gelişebilir % bebekte trombosit düzeyi 50,000/µl altında; %5’inde 20,000/µl altındadır Ancak ciddi kanama (intrakranial gibi) % 1 Anne ve bebekteki trombosit derinliği arasında ilişki yok Maternal ITP tedavisi fetal trombositopeniyi azaltmıyor Önceki gebelikteki neonatal trombositopeni derinliği önemli bir prediktif faktördür

PREEKLAMPSİ Preeklampsi: Gebeliğin 20. haftasından sonra gelişen HT ve proteinüri (24 saat idrarda 300mg’dan fazla protein) Preeklampsi gebeliklerin % 6’sında, genellikle primigravidalarda ve 3. trimesterde görülür Preeklampsili hastaların % 50’sinde trombositopeni

HELLP SENDROMU ‘Hemolysis, Elevated Liver Function Tests, Low Platelets’ Preeklampsinin bir varyantıdır; hastaların %10’unda HT + proteinüri görülür Gebeliklerin % ’sında ve genellikle 25 yaşın üzerinde multipara gebelerde gelişir Labaratuvar: Mikroanjiopatik hemolitik anemi, AST 70u/L’den yüksek, trombosit 100,000/µl altındadır Preeklampsiye kıyasla HELLP’de daha yüksek maternal ve fetal morbidite ve mortalite

PREEKLAMPSİ ve HELLP TEDAVİ (I) Hasta doğum öncesi stabil duruma getirilmelidir HT tedavisi Klinik olarak hafif seyreden durumlarda fetal gelişimi optimal düzeye çıkarmak amacıyla 34. haftaya kadar yüksek doz kortikosteroid verilmelidir Ağır vakalarda kotikosteroid tedavisi ile en fazla saat fetal akciğer matürasyonunu hızlandırdıktan sonra doğum yapılmalıdır

PREEKLAMPSİ ve HELLP TEDAVİ (II) Sezeryan öncesi trombosit düzeyi 50,000/µl üzerine çekilmelidir, ancak bu düzey erken post-operative dönemde kalıcı olmayabilir Hastaların büyük çoğunluğunda trombosit düzeyi doğum sonrası 24 saat içinde normale döner Plazma değişimi: doğum sonrası 72 saatten fazla uzamış HELLP sendromunda etkili, uzamış HELLP sendromu + multiorgan disfonksiyonunda daha az etkilidir. Antepartum dönemde ve Pre-eklampside etkili değildir

TROMBOTİK TROMBOSİTOPENİK PURPURA & HEMOLİTİK ÜREMİK SENDROMU (I) TTP ve HUS’un, gebeliğe spesifik olmamalarına karşın, gebelikteki insidansları beklenenden yüksektir; TTP vakalarının % 10’u gebelerde görülmektedir TTP: mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni, nörolojik anormallikler, ateş ve renal disfonksiyon. Ancak, klasik pentad prezentasyonların % 40’ından azında görülür HUS klinik olarak TTP’ye benzer, ancak nörolojik anormallikler TTP, renal disfonksiyon ise HUS’da daha belirgindir

TROMBOTİK TROMBOSİTOPENİK PURPURA & HEMOLİTİK ÜREMİK SENDROMU (II) TTP: konjenital veya edinsel von Willebrand Faktör parçalayan proteaz eksikliği. HUS’de bu proteaz eksikliği görülmemektedir TTP relatif olarak erken gebelikte, ortalama 23.5 haftada görülür HUS ortalama post partum 26. günde görülür cf. Preeklampsi ve HELLP vakalarının çoğunluğu 3. trimesterdedir

TTP & HUS - TEDAVİ TTP ve HUS’de gebeliğin sonlandırılması tedavi edici değildir ( cf. Preeklampsi ve HELLP sendromu) TTP: Plazma değişimi %75 remisyon sağlar HUS: Plazma değişimi TTP’ye kıyasla daha olumsuz cevap gösterir, ancak denenmelidir

TTP & HUS - PROGNOZ Plasental iskemi ve prematürite nedeni ile fetal mobiditede artış olur TTP ve HUS sonraki gebeliklerde tekrarlayabilir. Kronik relapslı TTP gebelik nedeniyle aktive olabilir Özellikle HUS’un morbiditesi yüksek ve birçok hastada kronik renal yetmezlik ve HT oluşur

GEBELİKTE AKUT KARCİĞER YAĞLANMASI (I) 5,000-10,000 gebelikte 1 görülür Tipik olarak 3. trimester ve primigravidalarda daha sık rastlanır Klinik prezentasyon: yorgunluk, bulantı, epigastrik ve sağ üst kadran ağrısı, dispne, mental değişiklikler, kolestatik karaciğer anormallikleri

GEBELİKTE AKUT KARCİĞER YAĞLANMASI (II) Ağır hipoglisemi, hipokolesterolemi, hipotrigliseridemi sıklıkla görülür (cf. HELLP sendromu) Fibrinojen ve antitrombin düzeyleri ağır derecede düşük ve uzamış PT zamanı Karaciğer görüntülemeleri non spesifik. Tanı klinik kriterlere dayanır Oil red O boyalı karaciğer biyopsisi tanıyı destekleyebilir

GEBELİKTE AKUT KARCİĞER YAĞLANMASI - TEDAVİ Hipoglisemi ve elektrolit düzensizliklerinin düzeltilmesi Koagulopati için taze donmuş plazma Gebelik sezeryan ile en erken zamanda sonlandırılmalı Koagülasyon statüsünün düzelmesi doğumdan 10 gün sonraya kadar uzayabilir Fetal mortalite % 15 Maternal mortalite % 5’ten az

GEBELİKLE İLGİLİ TROMBOSİTOPENİ DİĞER ÖNEMLİ NEDENLER HIV SLE (hastaların %25’inde trombositopeni) Antifosfolipid sendromu (tromboz, trombositopeni, tekrarlayan fetal kayıplar) İlaçlar DIC: plasental abrupsiyon, amniotik sıvı embolisi, uterus yırtılması, ölü fetus retansiyonu EDTA’ya bağlı pseudotrombositopeni

GEBELİKTE VENÖZ TROMBOEMBOLİZİM (I) Maternal mortalitenin en sık görülen nedeni pulmoner emboli (PE) Tedavisiz DVT’li hastaların %16’sında PE görülür Gebelikte DVT riski 6 kat artar Insidans % DVT öyküsü olan hastalarda tekrarlama riski 71 kişide 1

GEBELİKTE VENÖZ TROMBOEMBOLİZİM (II) Gebelikte artan venöz tromboz riskinin nedenleri: genişlemekte olan uterus’un venöz geri dönüşümü engellemesi, hormonlara bağlı venöz tonusda azalma, protein S düzeyinde düşme, aktive protein C rezistansı Vajinal doğum sonrası DVT riski % ; sezeryan sonrası % 2.2-3; en yüksek VTE riski acil sezeryan sonrasıdır Önemli risk faktörleri: İleri yaş, obesite, trombofili İliofemoral venlerdeki DVT alt ekstremitelere kıyasla daha fazla ( % 72 vs % 9) + daha sık PE’ye neden olur

GEBELİKTE VENÖZ TROMBOEMBOLİZİM (III) Akciğer filmi ve ventilasyon perfüzyon tetkikleri radyasyon düzeyi açısından fetus için güvenlidir Klinik olarak VTE kuşkusu varsa test sonuçları desteklemese de tedavi ve testler 1 hafta sonra tekrarlanır. Tekrar negatif ise tedavi kesilebilir PE genellikle 3. trimesterde görülür Tanıda zorluk: benzer dispne semptomları sağlıklı gebelerde de görülebilir + genellikle pelvik venlerde kaynaklanması nedeniyle muayenede bacaklardaki venler normal görünümdedir

GEBELİKTE VTE TEDAVİSİ Heparin halen 1. seçenekdir LMWH gelecekte ilk seçenek olabilir Oral antikoagülanlar heparine bağlı trombositopeni veya dermatolojik alerjide, veya yapay kalp kapakçığı gibi heparin ve LMWH’in daha az yararlı olduğu durumlarda kullanılabilir Heparin ve LMWH’in teratojenik veya fetotoksik etkisi yoktur

GEBELİKTE HEPARİN Akut VTE’de iv heparinle 5-10 gün, daha sonra 12 saatlik aralarla sc olarak aPTT oranını sınırları içinde tutacak şekilde doz ayarlanır Doğumdan hemen önceye kadar devam edilmeli, doğum döneminde kesilip postpartum dönemde warfarin ile tekrar başlanmalıdır INR 2-3 arasında stabilize olduğunda heparin durdurulur. Warfarin ile antikoagülasyon 6 hafta devam edilir

GEBELİKTE LMWH Heparine kıyasla hemoraji, trombositopeni, osteoporoz yan etkileri daha az. İlaç düzeyi takibi gereksizdir Günde bir veya iki kez sc injeksiyon - gebeliğin ilk döneminde abdominal duvar, ileri dönemlerinde anterior baldıra yapılması tercih edilir günlük tam doz tedavi sonrası profilaktik dozda gebelik süresince ve postpartum 6 haftadır Doğum esnasında,epidural veya spinal anestezi yapılması gereken durumlarda zamanlaması enjeksiyondan 6-12 saat sonra veya son dozu vermeyerek ayarlanmalıdır

GEBELİKTE WARFARİN Plasentayı geçip fetusda kanama ve teratojenik etkisi vardır. Fetusların % 4-5’inde embriyopati görülür. En yüksek risk 1. trimesterdedir. Merkezi sinir sistem anomalileri herhangi bir trimesterde görülebilir ve intrakranial kanamaya da bağlı olabilir. Doğum esnasında fetusda kanama riskini artırır Doğumdan sonra başlanması daha uygundur. Anne sütünde sekrete edilmez

GEBELİK ESNASINDA VTE’NİN ÖNLENMESİ VTE öyküsü olan gebelerde gebelik süresince heparin 5,000u günde 2 kez veya LMWH (enoxaparin 40mg/gün veya dalteparin 5,000u/gün) ile profilaksi Tekrarlama riski yüksek olan VTE, kalıtımsal veya kazanılmış trombofilide tam doz (bazı otoriteler) Tedavi gebelik tanısı ile birlikte başlanmalıdır DVT öyküsü veya varisleri olan gebelerde kompresyon çorapları yararlı olabilir

ANTİFOSFOLİPİD SENDROMLU GEBELERDE TEDAVİ AFLS + geçirilmiş VTE: tam doz LMWH AFLS + önceki gebelikte düşük öyküsü: tam doz LMWH + aspirin AFLS + komplikasyon öyküsü yok: profilaktik doz LMWH

GEBELİKTE ARTERİAL TROMBOZ (I) Gebelik veya puerperal dönemde serebrovasküler olayda yüksek mortalite ve morbidite görülür Serebrovasküler olay gebelikle ilgili HT ile bağlantılı. İntrakranial venöz tromboz maternal yaş ve genellikle kalıtımsal veya kazanılmış trombofiliyle bağlantılıdır Gebelik esnasında serebrovasküler olay veya geçici nörolojik semptom olursa uzun süreli günde 300mg aspirin uygundur

GEBELİKTE ARTERİAL TROMBOZ (II) Pre-eklampsi, intraüterin büyüme geriliği, ölü doğum, abruptio plasenta vakalarında trombofili sıklığı % 65 (kontrol % 18) Eklampsi gibi mikrovasküler tromboz atak riski yüksek hastaların profilaksisinde aspirin etkisizdir Pre-eklampsi ± intraüterin büyüme geriliği ile trombofilisi olan bir hasta grubunda fraxiparin 750u bid + günde 80mg aspirinin bebeğin kilosunda artış sağladığı gösterilmiştir

GEBELİKTE LÖSEMİ VE LENFOMA Büyük çoğunlukla lösemi veya lenfoma gebeliğin seyrini etkilemez Gebelik de genellikle lösemi veya lenfomanın seyrini etkilemez İstisnalar: Burkitt lenfoma meme dokusunu yaygın olarak infiltre edebilir. Nadir olarak lenfomanın plasental invazyonu ve akut löseminin bebeğe plasenta yolu ile geçmesi rapor edilmiştir

TANISAL YAKLAŞIM Lenfomanın çeşidi ve yaygınlığını saptamak amacı ile kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi, lenf nodu biyopsisi ve ultrason emniyetlidir. AC filmi emniyetlidir CT scan ve radyonükleid içeren araştırmalar riskli MRI riski bilinmiyor. Ancak farede göz gelişiminde teratojenik etki bildiren yayınlar vardır Staging laparotomi kontraindikedir

TEDAVİ GECİKTİRİLMELİ Mİ? Akut lösemi veya yüksek grade lenfomada kısa bir süre dışında tedaviyi geciktirme mümkün değil Hodgkin hastalığı, indolen Hodgkin dışı lenfomalar ve KML’de tedavi haftalar ve bazen de aylarca ertelenebilmekte ve olumlu bir sonuca varılabilmektedir Hastanın psikolojisi kararda önemlidir

GEBELİĞİN SONLANDIRILMASI NE ZAMAN ÖNERİLMELİDİR? Bazı otoriteler 1. trimesterde saptanan lösemi veya lenfomada gebeliğin sonlandırılmasını önermektedir Ancak Aviles & Neri: hematolojik malinite nedeniyle 38’i 1. trimester olmak üzere uterusda kemoterapiye maruz kalan 84 çocuk doğum kiloları ve gelişimleri normal ve konjenital, nörolojik ve psikososyal açıdan etki görülmüyor Ayrıca ortanca 18 yıllık takipte kanser veya lösemi olgusu da görülmedi

GEBELİKTE KEMOTERAPİNİN RİSKLERİ Doll ve ark: 1. trimesterde alkile edici ajan kullanımında fetusların % 86’sı, antimetabolit kullanımında % 81’i ve vinka alkaloid ve anti-tümör antibiyotik kullanımında ise % 83’ünde malformasyon görülmedi. Bu sonuçlardan 1. trimesterde sitotoksik ajanların fetusda hasara neden olma olasılıkları kanıtlanıyor. Ancak, hasar fetusların azınlığında gerçekleşiyor Sitotoksik ajanlar gebeliğin daha geç dönemlerinde daha güvenilir. Ancak, doğuma yakın dönemde bebeğin nötropenik veya trombositopenik doğum riski

GEBELİK VE LENFOMA (I) Lenfomanın 1. trimesterde tanısındaki seçenekler: A) Fetusa hasar riskini kabullenip evrelemeyi tamamlamak ve tedaviye başlamak B) Gebeliği sonlandırmak C) Tedaviyi gebeliğin daha geç bir dönemine ertelemek Tedavi seçeneği hastanın klinik ve psikososyal durumu ve inançları tarafından etkilenmektedir

GEBELİK VE LENFOMA (II) Yaygın, semptomatik lenfoma veya agresif non- Hodgkin lenfomada tedavinin beklenmeden verilmesi uygundur Lokal supradiafragmatik Hodgkin hastalığı veya lokal folikuler lenfoma tedavisi klinik takip şartıyla güvenilir olarak ertelenebilir Genellikle, gebelikte lenfomada kemoterapi, radyoterapiye kıyasla daha güvenlidir

GEBELİK VE LÖSEMİ Akut lösemi hayatı tehdit eder niteliktedir ve tedavi edilmelidir Gebeliği sonlandırmadan tedavisi mümkün olabilir 45 hastanın % 76’sında CR görülür. 1. ve 2. trimesterde tedavi gören 29 hastanın 12’sinde doğumda sağlıklı bebek, 18 bebek prematür ve bunların 3’ünde ölü doğum görülmüştür. Sadece 1 bebekte konjenital malformasyon saptanmıştır Kronik myeloid lösemide hidroksiüre ve α-interferon tedavisi başarılı ve bebek açısından da emniyetlidir