Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

KSENOBİYOTİKLER Dr. Özlem Görüroğlu Öztürk Tıbbi Biyokimya AD 1.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "KSENOBİYOTİKLER Dr. Özlem Görüroğlu Öztürk Tıbbi Biyokimya AD 1."— Sunum transkripti:

1 KSENOBİYOTİKLER Dr. Özlem Görüroğlu Öztürk Tıbbi Biyokimya AD 1

2 2

3 Terimler Ksenobiyotikler: Besin amaçlı doğal bileşikler dışında, çeşitli yollardan vücuda giren yabancı maddeler. Ksenos: Yun. Vücuda yabancı. Biyotransformasyon: Ksenobiyotiklerin çeşitli enzimlerin etkisi ile vücutta uğradığı kimyasal değişiklikler. Biyoaktivasyon: Biyotransformasyon sırasında bazı ksenobiyotiklerin biyolojik olarak daha etkin veya toksik bileşiklere dönüşmesi. Biyoinaktivasyon: Biyotransformasyon sırasında bazı ksenobiyotiklerin biyolojik etkisiz bileşiklere dönüşmesi. 3

4 4

5 Ksenobiyotik türleriVücuda giriş yollarıDeğişim şekilleri KozmetiklerGIS yoluyla (oral), deriden emilimSpontan değişim Katkı maddeleri, renklendirici, tatlandırıcılar GIS yoluylaDeğişmeden atılım ilaçlarGIS yoluyla, deriden emilim, inhalasyon, Parenteral enjeksiyon Değişmeden atılım, biyotransformasyon İnsektisidler ve fungisid artıkları Deriden emilim, inhalasyonBiyotransformasyon Endüstriyel kimyasallar ve atıklar GIS yoluyla, inhalasyonBiyotransformasyon Bakteriyel ve bitkisel maddeler GIS yoluyla, deriden emilim, inhalasyon Biyotransformasyon 5

6 6

7 Ksenobiyotiklerin transportu Ksenobiyotikler kanda transport proteinlerine (en fazla albümin ve alfa-1 asit glikoprotein) bağlanarak taşınırlar;  Bağlanma geri dönüşümlüdür (reversible). Bazı ksenobiyotikler kalıcı bağlanma yapar, kalıcı bir toksisite ortaya çıkar.  Bağlanma iyonik bağlar ve hidrofobik etkileşmeler aracılığı ile olur.  Ksenobiyotiğin sadece serbest fraksiyonu biyolojik olarak aktiftir. 7

8 Proteinlere bağlanma ksenobiyotiklerin vücuttan eliminasyonunu azaltır. Albumin daha çok asidik maddeleri bağlar. Alfa-1 asit glikoproteinler ise daha çok bazik ilaçları bağlar. Ksenobiyotiklerin transportu 8

9 Bazı ksenobiyotikler afiniteleri olan dokularda birikebilirler. Bu olaya sekestrasyon denir. DDT, pestisitleradipoz dokuda COHb Kurşun, alüminyumdiş eti kemik dokusu SiyanürFe+3, sitokromlar Uyuşturucularsaçta birikir 9

10 KSENOBİYOTİK METABOLİZMASI 10

11 Toksik maddeler 1.Daha az toksik kimyasallara (metabolitlere), veya 2.Daha toksik kimyasallara (metabolitlere), veya 3.Farklı tip ve etkisi olan kimyasallara dönüştürülebilirler.. … «ksenobiyotik metabolizması» vücudun tosik maddelere ne yaptığıdır….. KSENOBİYOTİK METABOLİZMASI 11

12 Ksenobiyotikler 1.Suda çözünür ksenobiyotikler: İdrar ve safra yolu ile kolayca atılabilirler Ör: Penicillin grubu 2. Lipofilik ksenobiyotikler Kolayca vücuttan atılamazlar Adipoz doku ve lipidden zengin yapılarda birikirler (Bazı tarım ilaçları-DDT) Bu nedenle, lipofilik ksenobiyotikler, idrar ve safra yolu ile atılabilecek suda çözünür bileşiklere dönüştürülür. 12

13 Metabolizma için gerekli enzimler;  Plazma,  Böbrek,  Akciğer,  Bağırsak duvarı ve  KARACİĞER de bulunur Ksenobiyotik Metabolizması Nerede Gerçekleşir? KARACİĞER sindirim yolu ile alınan toksinlerin metabolizması için ideal organdır ve biyotransformasyonda majör rol oynar 13

14 KARACİĞER portal venöz kan sistemik arteryal kan safra venöz kan Hepatositler (karaciğer hücreleri) Düz Endoplazmik retikulum mikrozom Sitokrom p450 içerir Feçes İdrar, Hava yolu ile ekspirasyon 14

15 Ksenobiyotikler Yüksek lipofilik bileşikler Lipofilik bileşikler Polar bileşikler FAZ I biotransformasyon (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz) FAZ II biotransformasyon (Konjugasyon) Böbrek ve safra yolları ile atılım Hidrofilik bileşikler 15

16 Biotransformasyon reaksiyonlarının tipleri Moleküllerdeki yapısal değişimi ifade eder FAZ I Reaksiyonları– sentez reaksiyonları değildir. Polariteyi arttıran bir grup eklenir ya da oluşturulur. FAZ II Reaksiyonları– sentez reaksiyonlarıdır. İlaç endojen bir sustrat ile birleştirilir. 16

17 Biotransformasyon reaksiyonlarının tipleri Moleküllerdeki yapısal değişimi ifade eder FAZ I – ksenobiyotiğin hem kimyasal hem de biyolojik etkisinde değişikliğe yol açar (hidroksilasyon reaks.) oksidasyon redüksiyon kopma (hidroliz) FAZ II – faz I reaksiyonu sonucu oluşan metabolitleri daha polar hale getirir (Konjugasyon reaks.) Glukuronidasyon (Glukuronik asit ile konjugasyon) Glutatyon ile konjugasyon Asetilasyon Metilasyon Sulfatasyon 17

18 Ksenobiyotiklerin metabolizmasında görev alan enzimler FAZ I sitokrom P450 enzim sistemi Flavin-içeren monoksijenazlar Epoksid hidrolazlar FAZ II “Transferazlar” Sulfotransferazlar (ST) UDP-glucuronosiltransferazlar (UGT) Glutatyon S-transferaz (GST) 18

19 Faz I reaksiyonları Faz I reaksiyonlar ksenobiyotiğin hem kimyasal yapısında, hem de biyolojik etkisinde değişikliğe yol açar: Oksidasyon: Büyük bir kısmı karaciğer parankim hücrelerinin mikrozomal enzimleri tarafından gerçekleştirilir. İndirgenme: Oksidasyon reaksiyonlarına göre daha az gerçekleşir. Aldehitlerin alkole dönüşmesi, Azo grubunun aminlere dönüşmesi, Nitro grubunun hidroksilaminlere dönüşmesi Hidroliz: Ksenobiyotiğin bir grubunun koparılması ya da iki parçaya bölünme. Hidroliz, O-dealkilasyon, N-dealkilasyon 19

20 Faz I Reaksiyonları 1. Oksidasyon reaksiyonları Faz I reaksiyonlarında en önemli reaksiyon tipi hidroksilasyondur. Bu reaksiyonlar monooksijenaz reaksiyonları olup elektron taşıyıcısı olarak sitokrom p- 450 enzimini gerektirir. 20

21 SİTOKROM P450 ENZİMLERİ Hücrede düz endoplastik retikulum, mitokondride bulunur. İlaç, kimyasal ve karsinojenlerin NADPH bağımlı oksidasyonunu katalizlerler. NADPH- Sitokrom P450 redüktaz birlikte çalışır Hem içeren oksidazlardır. Enzimin aktif noktası demir (Fe) iyonudur Prokaryotlardan yüksek ökaryotlara kadar tüm canlılarda bulunurlar. 21

22 Sitokrom p-450 türlerinin 150 izoformu vardır. 500 den fazla Sitokrom P450 geni tanımlanmıştır. Sitokromlar insan dokusunda 18 aile ve 43 alt aile olarak expresse edilmektedir. Sitokrom P4501A1, 1A2 Sitokrom P4502A6, A7, B6, C8, C9, C18, C19 Sitokrom P450D6, E1, F1, J2 Sitokrom P4503A4, 3A5, 3A7 Sitokrom P4504A4, 4A9, 4B1, 4F2, 4F3 Sitokrom P4507 Sitokrom P45011A1, 11B1, 11B2, Sitokrom P45017 Sitokrom P45019 Sitokrom P45021A2 Sitokrom P45027 SİTOKROM P450 ENZİMLERİ 22

23 CYP450 ADLANDIRMA SİSTEMİ CYP3A4 CYP – Sitokrom P450 3 – Familya (> 40% sekans benzerliği) A – Alt-familya (> 55% sekans benzerliği) 4 – Spesifik gen/enzim (izozim, izoenzim) CYP –mRNA veya protein CYP – gen (italik) CYP1A1 – Sitokrom P450 1A1’e ait bilgiyi kodlayan gen 23

24 24

25 Sitokrom P450 enzimleri 2 genel sınıfa ayrılır 1.Steridojenik Sitokrom P450 Enzimleri (Mitokondri) Steroid Safra asitleri Kolesterol Prostaglandin 2. Ksenobiyotik Sitokrom P450 Enzimleri (düz ER) Toksin Karsinojen İlaç Mutagen 25

26 Sitokrom P450 enzimleri uyarılabilir (indüklenebilir) enzimlerdir. Uyarılmaları durumunda ilaçların inaktivasyon ve atılım hızında artışa veya etkinliklerinde değişikliğe yol açar. Örnek: Fenobarbital antiepileptik bir ilaçtır. Fenobarbital ile kullanılan 2. bir ilaç varsa tedavi etkinliğinin artırılması için 2. ilacın dozu artırılır. SİTOKROM P450 ENZİMLERİ 26

27 Fenobarbital P450 sistemini uyarır ve birkaç gün içinde endoplazmik retikulum hipertrofiye uğrar. Bu etki P450 mRNA transkripsiyonunda artış ve katabolizmasında azalışa bağlıdır. Fenobarbitalle birlikte kullanılan ikinci bir ilaç varsa bu yüzden dozunun artırılması gerekir. 27

28 Sitokrom izoformlarının büyük çoğunluğu bir oksijen atomunu substrata ekleyen karışık işlevli monooksijenazlardır. SİTOKROM P450 ENZİMLERİ 28 Flavoproteinler: FAD ve FMN

29 Sitokrom P450 Transport Sistemleri 1.Endoplazmik retikulumda NADPH-sitokrom P450 redüktaz: Yapısında FAD ve FMN bulunur. FAD elektron giriş, FMN çıkış yeridir. 2.Mitokondride NADPH-adrenodoksin redüktaz: Yalnızca FAD bulunur. 29 Flavoproteinler: FAD ve FMN

30 Sitokrom P450 enzimleri karaciğer Düz ER Ksenobiyotik METABOLITE O2O2 NADPH H+ NADP+ WATER =ksenobiyotik+O 30

31 Sitokrom P450 sistem Reaks. 31

32 2. Faz I İndirgenme reaksiyonları Bu reaksiyonlarda NADPH ile birlikte FADH2 ve diğer flavinler görev alır. Aldehitlerin alkollere dönüşümü: Örnek olarak sedatif ve hipnotik ilaç kloralhidratın etkin şekil olan trikloretanole dönüşümü gösterilebilir. CCl 3 -CHO  CCl 3 -CH 3 -OH Azo (N=N) grubunun aminlere dönüşümü: prontosilinin sülfonamide dönüşümü. R-N=N-R’  R-NH-NH-R’  R-NH 2 + R’-NH 2 Nitro grubunun hidroksilamin veya amin grubuna dönüşümü: kloramfenikolün nitro grubu amine dönüşerek inaktivasyona yol açar. R-NO 2  R-NO  R-NH-OH  R-NH 2 32

33 3. Faz I Kopma reaksiyonları a)Hidroliz: Esterazlar esterleri hidroliz ederek inaktif hale getirir. Örneğin antiaritmik prokain PABA ve dietilaminoetanole hidroliz edilir. R-CO-O-R’  R-CO-OH + R’-OH R-CO-NH-R’  R-CO-OH + R’-NH 2 b) Dekarboksillenme: dekarboksilazlar tarafından aminlere dönüşüm olur. c) Glikozidlerin hidrolizi: glikozidazlar etili olur d) O-dealkilasyon ve N-dealkilasyon. 33

34 Faz II Reaksiyonları Faz II reaksiyonları ile, faz I reaksiyonları sonucunda hidroksile olmuş ksenobiyotikler; Glukuronik asit, Sulfat, Asetat, Glutatyon gibi moleküller ile konjugasyona uğrarlar ve bu da onları suda çözünür kılar ve sonuçta idrar ve safra ile atılırlar. 1.Glukuronidasyon (Glukuronik asit ile konjugasyon) 2.Glutatyon ile konjugasyon 3.Asetilasyon 4.Metilasyon 5.Sulfatasyon 34

35 1. Glukuronidasyon Ksenobiyotiklerin glukuronidasyonu bilirubine benzer. UDP-glukuronik asit glukuronil donorüdür. Karsinojen olan fluoren, anilin, benzoik asit, steroidler ve bir çok moleküller glukuronatlar şeklinde atılıma uğrarlar. Glukuronik asit bu bileşiklerin oksijen, azot ve kükürt gruplarına bağlanır. 35

36 2. Glutatyon ile konjugasyon (GST) Ksenobiyotik- GSH  ksenobiyotik-S-G Bu reaksiyonları katalizleyen Enzimler Glutatyon S-Transferaz (GSTT1, GSTM1, GSTP1, …) lardır Karaciğerde yüksek, diğer dokularda düşük oranda bulunurlar. 36

37 Doku hasarı MetHb H2O2H2O2 SOD 2O H H2OH2O H2OH2O GSH GSSG Peroksidaz Redüktaz GULUTATYON NADP NADPH + H + okside Redükte H 2 O 2 biriktiği zaman, hemoglobinin methemoglobine oksidasyon hızı artmakta ve sonuçta eritrositlerin yaşam süresi kısalmaktadır. 37

38 3. Asetilasyon Ksenobiyotik + Asetil coA  Asetil-ksenobiyotik Ko A Bu reaksiyonlar özellikle karaciğer başta olmak üzere bir çok dokuların sitozollerinde bulunan N-asetiltransferazlar (NAT1, NAT2) tarafından katalizlenir. Örnek: Sulfonamidler ve tüberküloz tedavisinde kullanılan izoniazid asetilasyona uğrayarak vücuttan atılır. 38

39 4. Metilasyon Ksenobiyotiklerin bir kısmı da, metil donorü olarak S-Adenozil metiyonin kullananarak metiltransferazlar (MT) ile metilasyona uğrarlar 39

40 5. Sulfatasyon (Sulfat ile konjugasyon) Alkol, aril aminler, fenoller sulfatlanarak vücuttan atılırlar. Bunlar, steroid, glikozaminoglikanlar, glikoproteinler, glikolipidler gibi diğer biyolojik sulfatasyon reaksiyonlarında olduğu gibi sulfat donorü olarak Adenozin 3’ fosfat 5’ fosfosülfat (PAPS) (Aktif sülfat) kullanır 40

41 5. Sulfatasyon Reaksiyonları 41

42 Ksenobiyotikleri metabolize eden enzim aktivitelerini etkileyen faktörler: 1.Türler; Bir tür için toksik ve karsinojen olan bir bileşik başka bir tür için olmayabilir. 2.Etnisite; örn. İzoniazidin yavaş veya hızlı asetilasyonu (hız Eskimolarda %95, İngilizlerde, mısırlılarda %13) 3.Genetik faktörler; (GST, NAT, Sitokrom P450 mutasyonlar ve polimorfizm) 4.Yaş; yaşlılarda ve çocuklarda ksenobiyotik metabolizma hızlı yavaştır 5.Cinsiyet; örn. Kadınlarda etanol daha yavaş metabolie edilir 6.Klinik ve fizyolojik durumlar; Bireylerin indükleyici kullanıp kullanmaması Ör, fenobarbital 42

43 (örn; fenilbutazon tavşanlarda 3 saat, atlarda 6 saat, farelerde 18 saat, insanlarda ise 36 saatte metabolize edilir) Kumarin : 7-Hidroksilasyon sadece insanda, kedide ve tavşanda gerçekleşir fakat rat ve farede gerçekleşmez. Bu yüzden toksisite araştırmalarında kullanılan hayvanların metabolizması insanlara benzer olmalıdır Türler Hekzobarbital metabolizmasının türler arası oranı 43

44 YAŞ Fetus & yeni doğan : Erişkinlere oranla ilaç metabolizma kapasitesi düşüktür. İlaçlara sensitivite vardır İlaçların etkisi uzun sürer Glucoronosyltransferase (UDPGT) % Enzyme activity BirthAdul t GREY BABY SYNDROME (toxicity of chloramphenicol in newborn baby) Volmiting irregular & rapid respiration Cyanosis CP CP UDPGT UDPGTConjugated-CPExcretion 44

45 GENETİK Ksenobiyotikleri metabolize eden enzimler bireyler arasında farklılıklar gösterebilir. Populasyonlar hızlı metabolize edenler ve yavaş metabolize edenler olarak ayrılabilir. Variation in toxicant metabolism Variation of toxicant level in the body Variation of toxicant response/toxicity 45

46 İlaç ve ksenobiyotik etkisinin genetik fakörlere bağlı değişimi Ksenobiyotiklerin detoksifikasyonunda rol alan enzim sistemlerinin yaklaşık yarısının etnik ve bireysel farklılık göstermesi (genetik polimorfizm) farmakogenetik alanındaki çalışmaların önemini arttırmıştır. Kalıtsal özelliği olan ve ilaca karşı beklenmeyen cevap veren bireyler farmakogenetiğin konusu olmuştur. 46

47 Hastalıklar Karaciğer hastalıkları: azalmış ilaç metabolizmasına yol açar. siroz Akut alkol kullanımı, kronik alkol kullanımı, alkolik siroz Endrokrin hastalıklarda : diabet Hormonlar Tiroid hormonları Insülin hipofiz hormonları cinsiyet hormonları 47

48 FOOD Nutrients Protein Cabohydrate Fat Vitamins Non-nutrients Pyrolysis products some chemical in plants : Indole compounds (Cabbage/ Brussel sprout) PYROLYSIS PRODUCTS Break down products of amino acid after over cook meat at high temp (fried/charcoal -broiled) Induce drug metabolizing enzymes : P450s and UDPGT Mutagenecity/ Carcinogenicity 48

49 Kimyasallar/ İlaçlar İNHİBİTÖRLER (simetidin) Toksik maddelerin aktif olarak vücutta kalma sürelerini arttırır Yada aktif ajanlara dönüşmesi gereken ön-ilaçların dönüşümünü geciktirir. İNDÜKLEYİCİLER (barbitürat, carbamazepine) toksik maddelerin aktif kaldığı süreyi kısaltırlar Ya da ön-ilaçların aktif ilaca dönüşümünü hızlandırırlar. 49

50 ÖZET Ksenobiyotikler ilaç, gıda katkıları ve çevresel kirlilikler gibi çok sayıda belirlenmiş vücuda yabancı bileşiklerdir. İki fazda metabolize edilirler: Başlıca faz 1 reaksiyonu monooksijenazlar tarafından katalizlenen hidroksilasyondur. Faz 2’de hidroksile bileşik suda çözünen glukuronik asit, sülfat ve glutatyon gibi bileşiklerle konjuge edilir. 50

51 ÖZET Sitokrom P450’ler moleküler oksijenden bir oksijen atomunu moleküle katarlar. NADPH ve NADPH-sitokrom P450 redüktaz kompleks reaksiyon mekanizmasına katılır. Tüm Sitokrom P450’ler hemoproteindir ve geniş substrat özgüllüğüne sahiptir. Bilinen en çok yönlü katalisttir. Genellikle endoplazmik retikulumda yerleşiktir ve indüklenebilirdir. Mitokondriyal Sitokrom P450 kolesterol ve steroid biyosentezinde görev alır. 51

52 ÖZET Faz 2 reaksiyonları glukuroniltransferazlar, sulfotransferazlar, glutatyon-S-transferazlar gibi enzimlerle katalizlenir. Bunlar sırasıyla UDP-glukuronik asit, PAPS ve glutatyonu kullanır. Ksenobiyotikler farmakolojik yanıt, toksisite, immunolojik yanıt ve kanser gibi çeşitli biyolojik etkilere yol açabilir. 52

53 53


"KSENOBİYOTİKLER Dr. Özlem Görüroğlu Öztürk Tıbbi Biyokimya AD 1." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları