Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Reseptörler ve Doz Yanıt İlişkisi Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Reseptörler ve Doz Yanıt İlişkisi Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ."— Sunum transkripti:

1 Reseptörler ve Doz Yanıt İlişkisi Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ

2 Endojen maddelerin ya da ilaçların bağlanarak etkilerini oluşturdukları makromoleküllerdir. Reseptör John N. Langley (1852–1925) P. Ehrlich (1854–1915)

3 İntraselüler reseptörler 1.Steroid hormon reseptörleri Membranda yerleşmiş reseptörler 2.İntraselüler kısmı enzim etkinliği gösteren reseptörler (tirozin kinaz) 3.İntraselüler kısmı bir enzim ile kenetli reseptörler (tirozin kinaz) 4.Yapılarında iyon kanalı bulunduran reseptörler (iyonotropik reseptör) 5.G proteini ile kenetli reseptörler (metabotropik reseptör)

4

5 Steroid Reseptörünün Yapısı İnhibitör protein kompleksi (hsp90) Transkripsiyonu aktive eden bölge Hormon bağlanma bölgesi Hormon DNA’ya bağlanan bölge

6 İntraselüler Yerleşimli Reseptör

7 Hormon Yanıt Elemanları (HRE) Hormon ya da EfektörHRE GlukokortikoidlerGRE ProjestinlerPRE MineralokortikoidlerMRE AndrojenlerARE EstrojenlerERE Tiroid hormonTRE Retinoik asitRARE Vitamin DVDRE Hormon Yanıt Elemanı (HRE) Transkripsiyon Başlangıç Kompleksi Promoter

8 İntraselüler reseptörler 1.Steroid hormon reseptörleri Membranda yerleşmiş reseptörler 2.İntraselüler kısmı enzim etkinliği gösteren reseptörler (tirozin kinaz) 3.İntraselüler kısmı bir enzim ile kenetli reseptörler (tirozin kinaz) 4.Yapılarında iyon kanalı bulunduran reseptörler (iyonotropik reseptör) 5.G proteini ile kenetli reseptörler (metabotropik reseptör)

9  İnsülin  Epidermal Büyüme Faktörü (EGF)  Trombosit Kaynaklı Büyüme Faktörü (PDGF)  Sinir Büyüme Faktörü (NGF)  İnsülin-benzeri Büyüme Faktörü-1 (IGF-1)

10

11 İntraselüler Kısmı Enzim Etkinliği Gösteren Reseptör

12 İntraselüler reseptörler 1.Steroid hormon reseptörleri Membranda yerleşmiş reseptörler 2.İntraselüler kısmı enzim etkinliği gösteren reseptörler (tirozin kinaz) 3.İntraselüler kısmı bir enzim ile kenetli reseptörler (tirozin kinaz) 4.Yapılarında iyon kanalı bulunduran reseptörler (iyonotropik reseptör) 5.G proteini ile kenetli reseptörler (metabotropik reseptör)

13  Büyüme hormonu  Eritropoietin  Sitokinler  Koloni stimüle edici faktörler JAK: Janus kinase STAT: Signal Transducers and Activators of Transcription

14

15 İntraselüler reseptörler 1.Steroid hormon reseptörleri Membranda yerleşmiş reseptörler 2.İntraselüler kısmı enzim etkinliği gösteren reseptörler (tirozin kinaz) 3.İntraselüler kısmı bir enzim ile kenetli reseptörler (tirozin kinaz) 4.Yapılarında iyon kanalı bulunduran reseptörler (iyonotropik reseptör) 5.G proteini ile kenetli reseptörler (metabotropik reseptör)

16  Asetilkolin nikotinik  GABA A  Glutamat (NMDA, AMPA)  Glisin Eksitatör (EPSP)  Na +  Ca 2+ İnhibitör (IPSP)  Cl -

17

18 İyon Kanalı ile Kenetli Reseptörler

19 İntraselüler reseptörler 1.Steroid hormon reseptörleri Membranda yerleşmiş reseptörler 2.İntraselüler kısmı enzim etkinliği gösteren reseptörler (tirozin kinaz) 3.İntraselüler kısmı bir enzim ile kenetli reseptörler (tirozin kinaz) 4.Yapılarında iyon kanalı bulunduran reseptörler (iyonotropik reseptör) 5.G proteini ile kenetli reseptörler (metabotropik reseptör)

20

21

22

23

24 Adenilil siklaz aktivasyonu ve hücre içinde sAMP artışı

25

26

27 PIP 2 : Fosfatidil İnositol Bifosfat DAG: Diasilgliserol IP 3 : İnositol Trifosfat

28

29

30

31 Fosfolipaz C aktivasyonu ve hücre içinde inositol trifosfat (IP3) ve diasilgliserol (DAG) artışı

32

33 GsAdenilil siklaz ↑ sAMP ↑ beta adrenerjik reseptörler glukagon, histamin, serotonin G i1, G i2, G i3 Adenilil siklaz ↓ sAMP ↓ K + kanallarının açılması  2 -adrenerjik reseptörler, asetilkolin (muskarinik), opioidler, serotonin G 0 ?? SSS (spesifik olarak belirlenmemiş) GolfAdenilil siklaz ↑ sAMP ↑ Kokular GqFosfolipaz C ↑ IP 3 ↑ DAG↑ asetilkolin (muskarinik), serotonin (5-HT 1C ),  1 -adrenerjik reseptörler G t1, G t2 sGMP fosfodiesteraz ↑ sGMP ↓ fotonlar (retinal hücrelerde rodopsin ve opsinler) Düzenleyici Protein Tipleri

34

35 Sinyal Transdükleme Yanıtın Güçlendirilmesini (Amplifikasyon) Sağlar

36 İntraselüler reseptörler 1.Steroid hormon reseptörleri Membranda yerleşmiş reseptörler 2.İntraselüler kısmı enzim etkinliği gösteren reseptörler (tirozin kinaz) 3.İntraselüler kısmı bir enzim ile kenetli reseptörler (tirozin kinaz) 4.Yapılarında iyon kanalı bulunduran reseptörler (iyonotropik reseptör) 5.G proteini ile kenetli reseptörler (metabotropik reseptör)

37 Sinyal İletiminin Önemi The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994 "for their discovery of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells" Alfred G. GilmanMartin Rodbell USA University of Texas, Southwestern Medical Center Dallas, TX, USA National Institute of Environmental Health Sciences Research Triangle Park, NC, USA

38 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000 "signal transduction in the nervous system" Arvid CarlssonPaul Greengard Eric R Kandel SwedenUSA Göteborg University Göteborg, Sweden Rockefeller University New York, NY, USA Columbia University New York, NY, USA Sinyal İletiminin Önemi

39 İlaç – Reseptör Etkileşmesinin Kinetiği ve Doz – Yanıt İlişkisi

40 Reseptöre bağlanarak bir etki oluşturabilen maddelere agonist denir. Agonist Reseptöre bağlanan, doğrudan bir etki oluşturmayan, ancak agonistin bağlanmasını engelleyen maddelere antagonist denir. Antagonist Reseptöre bağlanabilen maddelere (agonist ya da antagonist olabilir) ligand denir. Ligand

41 E-61E-08

42 Hill-Langmuir Eşitliği Disosiasyon sabitesi

43 Hill-Langmuir Eşitliği Reseptörlerin yarısı işgal edildiğinde denklem ne duruma gelir? Maksimum etkinin yarısına erişildiğinde reseptörlerin yarısı işgal edilmiş durumdadır. Bu durumu sağlayan ilaç konsantrasyonu değeri, ilacın disosiasyon sabitesine eşittir. (???) Archibald Vivian Hill

44 E maks (efikasite) EC 50 EC 50 : 1 x M pD 2 : 6

45 EC 50 ED 50 TD 50 LD 50

46 ABC Gravimetrik güç A>B>C Efikasite A=B=C

47 ABC Gravimetrik güç D>A>B>C>E Efikasite A=B=C>D=E DE A, B ve C tam agonist D ve E parsiyel agonist

48 Parsiyel Agonist

49 Efikasitesi standart agonistten (tam agonistten) daha düşük olan agonistlerdir. Parsiyel Agonist 1.Ortamda tam agonist yok iken agonist gibi davranır. 2.Ortamda tam agonist varken antagonist gibi davranır.

50 Antagonist Agonist

51 Yedek Reseptörler Parsiyel Agonist

52

53 Sürekli kullanılan ilaçlara karşı yanıtın giderek azalmasıdır. Tolerans 1.Biyokimyasal veya farmakokinetik tolerans Otoindüksiyon 2.Farmakodinamik veya hücresel tolerans Down-regulation Up-regulation

54 Toleransın çok çabuk gelişen şeklidir. Akut toleransdır. Taşifilaksi Taşifilaksiye yol açan maddeler genellikle vücutta endojen bir maddeyi salıvererek etki oluştururlar. Efedrin, tiramin, amfetamin vb. Desensitizasyon da (duyarsızlama) bir taşifilaksi şeklidir.

55 Agonist ortamda bulunduğu halde yanıtın azalması durumudur. Desensitizasyon Olası Mekanizmalar Reseptör konformasyonunun bozulması Reseptör molekülünün kovalent modifikasyonu Sekestrasyon Reseptör-G protein kenetlenmesinin bozulması GTP-G proteini kenetlenmesinin bozulması İkinci ulak düzeyinde adaptif değişiklikler.

56

57 1.Kimyasal antagonizma kelat (şelat) demir – desferrioksamin 2.Fizyolojik antagonizma glukagon – insulin 3.Farmakolojik antagonizma Kompetitif antagonizma Kompetitif-olmayan antagonizma Antagonizma

58 Kompetitif antagonizma M Ant M Ant

59

60 Kompetitif-olmayan antagonizma M Ant M Ant

61

62 log K B (pA 2 ) Schild Grafiği Schild denklemi log (r – 1) = log [B] – log K B 10  M 100  M 1000  M Log [r –1] Log [anta] r – 1dose ratio (r) [agonist] (  M) [anta] (  M) Heinz Otto Schild 1906 – 1984 K B değerinin negatif logaritması (-log K B ) pA 2 değerini verir log (r-1) log [antagonist]

63 100 doz (veya log doz) Terapötik Etki 50% Median Etkin Doz - ED 50 Letal Doz Medyan Letal Doz - LD 50 Terapötik İndeks (Tİ) LD 50 ED 50 Etki (%)

64 Zaman [C]p[C]p Minimum etkin konsantrasyon Minimum toksik konsantrasyon GÜVENLİK ARALIĞI (terapötik pencere) plazma doruk konsantrasyonu Etkinin başlama süresi Etkinin maksimuma erişme süresi Etki süresi


"Reseptörler ve Doz Yanıt İlişkisi Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları