Erkek İnfertilitesinin Medikal Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar

... konulu sunumlar: "Erkek İnfertilitesinin Medikal Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar"— Sunum transkripti:

1 Erkek İnfertilitesinin Medikal Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar
Prof. Dr. Barış ALTAY Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı

2 Medikal Tedavi Gonadotropinler Anti-östrojenler Aromataz inhibitörleri
Anti-oksidanlar Pentoksifilin Retrograd ejakülasyon Yaşam tarzı

3 Erkek infertilitesinde etiyolojide ekstra-testiküler nedenler, testiküler nedenlere göre daha az rol oynamakla beraber, spesifik tedavilere daha iyi yanıt vermektedir.

4 Primer Hipogonadizm (FSH ve LH yüksek, T düşük)
Anorşi İnmemiş testis Testiküler travma, tümör Gonadotoksinler Orşit Klinefelter sendromu

5 Testiküler hasara bağlı ise ya germ hücreleri veya somatik destek (Sertoli) ve steroidogenik (Leydig) hücreleri zarar görmektedir. Bu tip nedenlere bağlı etyolojilerde gonadotropin veya testosteron içeren tedaviler yetersiz kalmaktadır.

6 Sekonder Hipogonadizm (FSH, LH, T düşük)
Kalmann sendromu Prader Willi, Laurence-Moon-Beidl sendromu, Serebellar ataksi Post-Pitüiter veya hipotalamik cerrahiler sonrası İzole LH eksikliği Hormonal: hiperprolaktinoma, aşırı T, östrojen veya kortizon Beslenme bozukluğu, obesite, DM

7 Gonadotropin eksikliği
Erkek infertilitesi nedenlerinden %1 oranında gözlenmesine rağmen hCG ile FSH içeren tedavi protokolleri ile oldukça başarılı yanıtlar alınabilmektedir.

8 Gonadotropin eksikliği
Spermatogenezis pulsatil GnRH veya hCG/hMG kombinasyonları ile indüklenebilir ve %60-80 arasında sperm eldesi sağlanabilir. İlk tedavi hCG ile yeterli testosteron saptanana kadar sürer. Sperm 6 ay içinde saptanamazsa, hMG veya FSH içeren ek tedavilerle 2 yıla dek süreç uzayabilir.

9 İzole FSH eksikliği Normal virilizasyon ve normal seviyede LH-testosteron düzeyleri gözlenirken, FSH eksikliğine bağlı oligospermi veya azospermi saptanır. Tedavide rekombinan FSH içeren tedaviler doz titrasyonu ile planlanmalıdır

10 İzole LH eksikliği Normal FSH seviyesine rağmen düşük testosteron, önik yapı, büyük hacimli testis, düşük ejakülat hacmi ve ağır oligospermi öenmli klinik bulgulardır. Tedavide hCG içeren protokoller ile başarı sağlanabilmektedir.

11 İdiopatik nedenlere bağlı ampirik hormonal tedavi
İdiopatik erkek infertilitesinde maalesef gonadotropin yerine koyma tedavisine göre başarılı bulunmamıştır. Kontrollü çalışmalarda pulsatil GnRH tedavisinin idiopatik OAT tedavisinde yeri olmadığı görüşü hakimdir.

12 Gonadotropinler Oligospermi Hipergonadotropik hipogonadizm
Olgularında kanıtlanmış etkinlik yok.

13 Gonadotropinler hCG içerenler:
Pregnyl IU (haftada 3 kez IM) Choragon IU hCG/hMG içerenler: Menogon-Merional75IU FSH içerenler (doz IU/haftada 3 kez) Puregon IU pen, IU flakon Gonal-F IU pen, flakon

14 Gonadotropinler Spermatogenezis FSH ve Testosteron etkilerine bağlıdır. Belirli miktar gerekli iken, daha çok miktarda verilmesi daha iyidir??? Yan etki: Pahalı tedavi, enjeksiyon gerektirir, libido ve ruh halinde değişiklikler gözlenebilmektedir.

15 İdiopatik nedenlere bağlı ampirik hormonal tedavi
FSH 100 IU haftada 3 kez uygulama ile sperm parametrelerinde iyileşme gösterilmiş ancak hamilelik oranlarında artış belirtilmemiştir. Ancak seçilmiş olgularda LH içeren tedavilerle veya bunlar olmaksızın tek başına FSH içeren protokollerin etkili olabileceği öne sürülmektedir. Foresta-2002

16 Matürasyon duraklamasında tedavi
n: 11, Azoospermik Yaş: 31.09±4.52 yıl, Tedavi süresi: 7.45±4.5 ay Total Motil Sperm Sayısı (milyon) Serum FSH düzeyi (mIU/ml) Tedavi öncesi Tedavi sonrası p değeri 0.00±0.00 0.02±0.02 0.323 5.66±1.43 8.41±1.86 0.004 %18.1 (2/11 hasta) TESE ile sperm (+). %18.1 (2/11 hasta) ejakülatta sperm (+). Toplamda hastaların % 36.2’sinde sperm elde edildi. Efesoy-Çayan et al. J Androl, 2009

17 Gonadotropin tedavisinde başarıyı belirleyen faktörler
Testis çapı Daha önceden uygulanan gonadotropin tedavisi Testosteron kullanımı (uzun süreli kullanıma bağlı peritübüler fibrozis gelişimi söz konusu) Liu et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009

18 İdiopatik nedenlere bağlı ampirik hormonal tedavi
Burada doz ayarlamasının çok önemli olduğu ve suprafizyolojik dozlarda FSH’ın spermatogenez üzerine olumsuz etkiyebileceği unutulmamalıdır.

19 Ampirik tedavide kullanılan ilaçlar
Hormonal GnRH hCG/hMG FSH Androjenler Anti-östrojenler Non-hormonal Kinin Bromokriptin Antioksidanlar Mast hücre blokerleri Alfa-blokerler Kortikosteroidler Magnezyum

20 Rebound Tedavi Yüksek doz testosteron hipotalamus-hipofiz-gonad aksını baskılayarak tedavi sonunda başlangıca göre spermatogenezisi uyarmak amaçlı kullanılmıştır.

21

22 Testosteron Testosteron içeren bu tip tedaviler spermatogenezi daha fazla bozduğu için günümüzde kontr-endikedir!!! Özellikle infertilite tedavisi gören hastalarda Testosteron içeren ilaçlarla tedavi önerilmemektedir.

23 Androjen fazlalığı Gonadotropinlerin hipotalamus ve hipofizde negatif feedback etksiyle baskılanmasına yol açar. Anabolik steroidlerin kullanımına bağlı sperm parametreleri olumsuz etkilenmektedir. Özellikle testosteron içeren ilaçların kesilmesi ile spermatogenezisin yeniden düzenlenebileceği, Klinefelter tanılı olgularda ortalama 6 aylık testosterondan arınma döneminden sonra TESE başarısının arttığı gösterilmiştir.

24 Endojen androjen üretimi
Sürrenal ve testis tümörlerine bağlı gelişebilir. Yine endojen androjen üretimi konjenital adrenal hiperplazisine bağlı oluşabilir, genellikle neden 21 hidroksilaz enzim eksikliğine bağlıdır. Hormonal incelemede kortizon seviyesi azalırken, ACTH artar. Tedavide kortikoterapi ön plana çıkmaktadır.

25 Östrojen fazlalığı Sürrenal ve testis tümörleri ile karaciğer yetmezliği, obesite sonrası gözlenir. Adipöz dokuda morbid obez kişilerde testosteron östrojene dönüşmektedir. Etiyolojiye yönelik tedavide hedef T/E2 oranını dengede tutmaktır.

26 Tiroid bezi hastalıkları
Genelikle klinik semptomlar varlığında infertil erkeklerde hormonal inceleme ile ortaya çıkar. Tek başına hipotiroidi %0.6 oranında erkek infertilitesinde rol oynar. Normal gonadotropin seviyeleri ile yüksek prolaktin ve düşük testosteron ile karşımıza çıkar. Semen analizinde oligospermi sıkça rastalanan bulgudur. Tiroid replasmanı ile fertilizasyon sağlanabilir.

27 Prolaktinoma Yüksek prolaktin seviyeleri GnRH ve LH-FSH baskılamaktadır. Nöroleptik, TSA, MOAİ, opiatlar, pituiter adenomlar, hipotirodizm etyolojide yer almaktadır. Tedavide Bromokriptin (Parlodel) mg/gün veya Cabergolin (Dostinex) 0.25 mg/ haftada 2 kez, 2 haftada bir 0.25 mg artırarak 1mg. kadar çıkılabilir.

28 Anti-Östrojenler E2, GnRH , LH ve FSH’ın kuvvetli inhibitörüdür.
E2’nin baskılanması ile Gonadotropinler artabilir.

29 Anti-Östrojenler Klomifen sitrat: Non-steroid anti-östrojen
Hafif östrojenik etki Kompetetif olarak E2 reseptörlerine bağlanarak etki eder. Tamoksifen: Klomifen benzeri etki Daha düşük östrojenik etki

30 Anti-Östrojenler Günlük 12.5-50 mg/gün
FSH ve Testosteron 4 haftalık tedavi sonrası kontrol edilmeli Yan etki:Jinekomasti, kilo artışı, akne

31 Klomifen sitrat + E vitamini
n: 60 idiyopatik infertil erkek Oligospermi Normal FSH düzeyi Normal testis hacmi 6 ay tedavi Klomifen sitrat+E vitamini (n=30) Plasebo (n=30) 6 ay tedavi sonrası gebelik oranları Klomifen sitrat + E vitamini: % 36.7 Plasebo: % 13.3 Klomifen sitrat+E vitamini kombine kullanımında sperm parametrelerinde ve gebelik oranlarında anlamlı iyileşme Ghanem H et al, Fertil Steril, 2010

32 Aromataz İnhibitörleri
Testosteronun E2 dönüşümünü engeller T/ E2 oranını artırır. Testolactone-Steroidal Aromataz İnhibitörü Anastrazole –Non-steroidal Aromataz İnhibitörü

33 Aromataz İnhibitörleri
Testolactone mg/gün Anastrozole (Arimidex) 1mg/ gün Yan etki: Genelde iyi tolere edilmekte, ancak uzun dönemde lipid profili ve kemik yapılar üzerine etkiler görülebilir.

34 Klinefelter sendromunda Aromataz inhibitörü
42 azoospermik erkek, 54 TESE-IVF/ICSI siklüsü Aromataz inhibitörü ile tedavi (düşük T varlığı) TESE ile sperm bulma oranı: % 72 Schiff & Schlegel, Clin Endocrin Metab, 2005

35 Azoospermi/Oligospermide Aromataz inhibitörü ile tedavi
27 infertil erkek (Azoospermi:17, oligospermi:10) Hepsinde düşük testosteron varlığı (T/E2 < 10) Letrozol (Femara® 2.5 mg/ gün) ort: 3.73±1.16 ay (4-8) Azoospermiden oligospermiye geçiş: 4/17 (23.5%) Tedavi öncesi Tedavi sonrası P değeri Serum Testosteron (ng/dl) 255±23 527±74 0.001 Serum östradiol (pg/ml) 25.93±1.97 14.68±2.01 Testosteron/ östradiol oranı 8±0.4 39±6.1 Toplam motil sperm sayısı (milyon) 2.24±0.99 5.78±2.07 0.012 Saylam-Çayan et al. Fertil Steril 2010, in press

36 Anti-Östrojenler 10 randomize çalışmada 3-9 aylık tedavide hamilelik oranları üzerine kanıtlanmış etkinlik gösterilememiştir. Klomifen-Tamoksifen normal FSH seviyesi olan sınırlı hastada kullanılabilir. Aromataz inhibitörleri ise T/E2 oranı bakılmaksızın kullanılmamalıdır!!!

37 NSAİİ Prostoglandinlerin, testiküler steroidogenez, spermatogenez ve motilitesi üzerine belirli dozlarda inhibitör etkileri vardır (Seminal plazma PgE ve PgF’den zengindir). NSAİİ, prostoglandin inhibisyonu ile seminal plazmada testosteron ve cAMP artışına yol açarak etki eder.

38 Pentoksifilin Fosfodiesteraz inhibitörü olarak cAMP yıkımını önler ve hücrede glikolizisi ve endojen ATP yapımını attırır ve bu şekilde motilite artışına yol açabilir. Trental 400 mg draje x3/gün 3-6 ay tedavi Yan etki profili oldukça düşüktür. Ağır hemorajilerde kontrendikedir.

39 Anti-oksidanlar ROS artışı, infertil popülasyonda %40 oranında gözlenmektedir. Geçirilen enfeksiyonlar, cerrahi girişimler sonrası gözlenmektedir. ROS, fizyolojik koşullarda sperm kapasitasyonu ve akrozom reaksiyonu için gereklidir.Ancak arttığı durumlarda, sperm parametrelerini bozmaktadır.

40 Anti-oksidanlar ROS kaynağı lökositler ve spermatozoadır.
Artmış ROS, sperm membranına bağlanarak lipid peroksidasyonuna yol açar, çünkü membranda poliansatüre yağlar fazladır ve ROS’a oldukça duyarlıdır. Tedavi: Glutatyon 600 mg/ gün 3-6 ay Vitamin E IU

41 Oral Antioksidan tedavisinin sperm parametreleri ve gebeliğe etkisi
17 randomize kontrollü çalışma (n= 1665) Çeşitli antioksidan tedavi: C ve E vitamini, çinko, folik asit, selenyum, karnitin, N-asetil sistein, karotenoid Sperm hareketliliği üzerine olumlu etki daha belirgin GEBELİK: % 19 versus % 3 OR: 7.9 Ross et al, Reprod BioMed Online, 2010

42 L-Karnitin Epididimin kuyruk kısmında plazma konsantrasyonun 200 katı fazla oranda bulunur. Sperm enerji kaynağıdır ve hareketliliği olumlu yönde arttırmaktadır.

43 9 klinik çalışma

44 L-Karnitin/L-Asetil Karnitin
Sperm Motilitesi GEBELİK Sperm Morfolojisi

45 Sperm sayısı: 10-60 milyon, motilite: % 5-40
32 infertil erkek Sperm sayısı: milyon, motilite: % 5-40 Proxeed ® 1 saşe/gün, 3 ay L-karnitin, asetil L-karnitin, fruktoz, sitrik asit, selenyum, koenzim Q10 vit C, çinko, folik asit, vit B12 Journal of Andrological Sciences, 2009 45

46 Kallikrein Sperm hareketi ve spermatogenezi indüklemesi ve testiküler kan akımı artışı, Sertoli hücrelerin ve aksesuar seks bezlerinin uyarılması diğer etki mekanizmaları olarak sıralanabilir. Ortalama günlük doz 600IU/gün olarak bildirilmektedir, yan etki olarak kronik inflamatuar tabloların alevlenmesi sayılabilir.

47 Retrograd ejakülayon Alfa-adrenerjikler ve anti-kolinerjikler ajanlar (fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin) medikal tedavi önerilir. Bunun dışında transrektal yolla elektro-ejakülayon ile üremeye yardımcı teknikler (ÜYT) tedavide kullanılabilir.

48 Spinal kordon yaralanmasında fertilite sağlanması
Penil vibrasyon Prostat masajı Elektroejakülasyon Testis/epididimden sperm elde edilmesi TESE/TESA, MESA/PESA 48

49 İşlem öncesi ek medikal tedaviye gerek var mı?
Yüksek semen konsantrasyonu: Platelet aktive edici faktör asetilhidrolaz Serbest oksijen radikalleri (ROS) Somatostatin (T6 lezyonu üstü) Düşük semen konsantrasyonu: Fruktoz, Albumin, glukoz oksalasetik transaminaz, alkalen fosfataz, üridin, transforming büyüme faktörü 1 İnflamasyon? Ampirik antibiyotik kullanımı gereksiz Otonom disrefleksi T6 ve üzeri kesilerde sıklıkla görülür. İşlem öncesi Ca kanal blokeri verilmelidir. Brackett et al, Nat Rev Urol, 2010 49

50 Diyet Destekleyiciler
Metabolik substratlar: Karnitin, Arginin Metabolik kofaktörler: Zn, Vit. B12 Anti-oksidanlar: Vit. C, vit. E, Glutatyon, Selenyum, Koenzim Q (Ubiquinone)

51 Zn ve Folat RNA ve DNA sentezinde koenzim olarak görev yapmaktadırlar
Folik asid (Folbiol) 5 mg/gün Zn sülfat (Zinfo) 66mg/gün 3 ayda bir spermiogram takibi

52 Seminal folat-sperm DNA hasarı
251 erkek (70 fertil, 63 subfertil) IVF/ICSI uygulaması Seminal plasmada: Homosistein, folat, kobalamin, pridoksin DNA fragmantasyon indeksi  SCSA Seminal homosistein ve kobalamin ve sperm sayısı arasında doğru korelasyon, Folat, kobalamin, pridoksin ve ejakülat volümü arasında ters korelasyon. Seminal folat düzeyi ile sperm DFI arasında ters korelasyon  DNA sentezinde folatın önemi Boxmeer JC et al, Fertil Steril, 2009 52

53 Plasebo kontrollü, randomize, çift-kör
n: 211 (103 subfertil-108 fertil erkek) 26 hafta Folik asit: 5 mg/gün Çinko: 66 mg/gün SPERM SAYISI % 60

54 Diyet Destekleyiciler
Sadece anti-oksidanlar gelecek vaad etmektedir, ancak optimal doz ve süre net değil. Bu ürünlerin ve ticari karışımların fazla miktarda olanları da zararlı olabilmektedir. Bu ürünlere harcanan tedavi ile üremeye yardımcı tekniklerin maliyeti yine karşılaştırılabilir olmalıdır.

55 Yaşam tarzında değişiklikler
Stresin azaltılması Kilo kaybı (VKİ>30 olanlarda infertilite 3 kat fazla görülür) Spor Sigara ve alkolden uzak durma Çevresel zararlı atıklardan kaçınma

56 Yaşam tarzında değişiklikler
Kilo verme ve spor ile vücut yağ kitlesi azalmakta ve testosteron düzeyi artmaktadır. Sigaraya bağlı ise: Oksidatif DNA hasarı artışı Yüksek aneuploidi oranı Prolaktin ve östrojen artışı Testiküler atrofi sonrası sperm parametreleri ve hamilelik oranları azalmaktadır.

57 Alkol Kronik kullanım sonrası: Azalan Testosteron düzeyi
Karaciğerde artan testosteron klirensi Testosteronun östrojene dönüşümünde artış Erektil disfonksiyon, libidoda azalma, jinekomasti

58 Uyuşturucular Kokain:
Kateşolamin geri alımı azalmakta ve hiperprolaktinemi gelişmektedir.Rat testisinde apoptozis artışı, sperm sayı ve morfolojisinde bozulma gösterilmiştir. Marijuana: GnRH inhibisyonu ile LH ve FSH azalmaktadır. Sperm sayı ve motilitesi azalmakta, lökospermi artmaktadır.