Yağ Hücresi Doç Dr Ahmet Ergün Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı.

... konulu sunumlar: "Yağ Hücresi Doç Dr Ahmet Ergün Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı."— Sunum transkripti:

1 Yağ Hücresi Doç Dr Ahmet Ergün Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı

2 Yağ dokusu Yağ hücresi, Yağ hücresi fonksiyonları Yağ hücresi salgı ürünleri

3  Vücut Yağ Dokusu : Kahverengi yağ Beyaz yağ Visseral (omental) yağ Deri altı yağ Abdominal yağ Uyluk yağı Diğer bölge deri altı yağ

4 Visseral ve Derialtı Yağ Dokusu Karşılaştırması
Visseral yağ Deri altı yağ Büyüklük Daha büyük Adrenalin ve NA bağımlı lipoliz Daha yüksek β1 ve β2 reseptör Daha fazla α2 reseptör Daha fazla Lipolitik etki Daha aktif İnsülün’e cevap Daha fazla İnsülin reseptörü Daha fazla C T Montague’den

5  Visseral ve Derialtı Yağ Dokusu Karşılaştırması
Visseral yağ Deri altı yağ Glukokortikoit Daha fazla   reseptörü IL kat daha fazla Apoptozis-2* Daha yüksek Leptin mRNA Daha fazla Depolanan yağ miktarı Daha fazla   C T Montague’den  *Apoptozis-2 : TNFα aracılığı ile hücre ölümünü inhibe eden proteindir.

6 YAĞ HÜCRESİ Yaşam boyu, enerji ihtiyacı ve tüketimine bağlı olarak, büyüklüğü sürekli değişkenlik gösterir (Çapları μm arasında ) Ekstrasellüler sıvı içeriğine sitokin ve hormon salgılar.

7 Aktif metabolik düzenleyici
YAĞ HÜCRESİ Pasif enerji deposu Aktif metabolik düzenleyici

8 YAĞ HÜCRESİ Yağ hücreleri,
Gebeliğin 15. haftasından sonra görülmeye başlar. Puberteye kadar yağ hücreleri hem sayı, hem de büyüklük olarak değişkenlik gösterir Puberteden sonra hacimce büyür

9 Fibroblast Adipoblast Preadiposit Adiposit çoğalma Farklılaşma

10 YAĞ HÜCRESİ Şilomikronlar ve VLDL Yağ asitleri Lipoproteinlipaz (LPL)
Apolipoprotein-E Kolesterolester transferaz enzimleri Şilomikronlar ve VLDL Yağ asitleri Gliserol Hücre Dışı Hücre içi Trigliserit Yağ asitleri Gliserol depo

11 YAĞ HÜCRESİ Adrenalin, NA Yağ Hücresine Etkisi Adrenalin, NA Gliserol
Yağ asidi Gliserol Adenilat siklaz Yağ asidi Gliserol Trigliserit

12 YAĞ HÜCRESİ Acrp30, Aguti protein ve aP2,
yağ hücresinin stoplazmik proteinleridir Acrp30, Aguti protein sekrete de edilir ve plazmada bulunur Acrp30 damar hasarında koruyucu olduğu ileri sürülmektedir Aguti protein hücre içi Ca+2 artışından sorumludur Deride etkin olur

13 YAĞ HÜCRESİ aP2 (Yağ dokusunda yağ asidini bağlıyan stoplazmik protein) Düşük molekül ağırlıklı sitoplazmik proteindir Hücre içi transport ve yağ asidi metabolizmasında görevlidir Lipolitik hızı ayarladığı sanılmaktadır

14 Adipsin LİPOJENİK LİPOLİTİK İnsülin Tiroksin,TSH Büyüme Hormonu
Kortizon Glukagon PG Anjotensin II a2 reseptör LİPOLİTİK Tiroksin,TSH Büyüme Hormonu Adrenalin, NA β1, β2, β3 reseptör TNFa ACTH

15 YAĞ HÜCRESİ Yağ hücresinde reseptörü bulunan birincil haberciler :
Hormon-Sitokinlere ait reseptörler Leptin, İnsülin, GH, TSH, IL-6, NPY... Adrenerjik ve Kolinerjik reseptörler β1, β2, β3 , a ? Nükleer reseptörler T3, PPARγ, Glukokortikoit Lipoprotein reseptörler VLDL, LDL, HDL

16

17 Yağ Hücresinde Proliferasyonu sağlayan Maddeler TSH TNFa FGF PPARγ
Tiroksin Glukokortikoitler

18 YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI
Yağ hücresinin Görevleri :      1. Metabolizma fazlası enerjiyi, trigliseritlere çevirerek depolamak,    2. İhtiyaç durumunda depo trigliseritleri yağ asidine dönüştürerek kana vermek, 3. Sinirsel, endokrin, metabolik kontrolü sağlamak

19 YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI Endokrin organ gibi salgı yapar
Sitokin üretimi ile sempatik sistem sitümülanı gibi çalışır Yağ hücresi insülin’e diğer doku hücrelerinden daha duyar. Sitokin hücde proliferasyon ve farklılaşma sağlıyan madde

20 YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ :
Leptin Resistin Adiponektin TNFa Adipsin IL-6 Plazminojen aktivatör inhibitör(PAI-1), Transforming growth faktör(TGF) Anjiotensinojen Kompleman faktör-3 ASP(Asilation stimüle edici protein) Metalotionin Bu salgılanan maddelerin bir bölümü Hormon, Sitokin, Polipeptit

21 Yağ hücresinden sekrete edilen maddeler ve reseptörü olanlar
IGF-1 PG Aguti Protein Leptin Ajiotensinojen TGFβ Steroidler Adipsin TNFa ApoE ASP PAI-1 Resistin IL-6 Adiponektin Makrofaj migrasyon inhibitör faktör Metalotionin Yağ hücresinden sekrete edilen maddeler ve reseptörü olanlar Yağ hücresi

22 Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla diğer hücrelerle haberleşir Hormonlar ve sitokinlere membran reseptörü aracılığı ile cevap verir Enerji depolamaya ve salgılamaya adapte olmuştur

23 Yağ hücresine etki ederek sekresyona neden olan bazı maddeler
İnsülin Leptin Adipsin Noradrenalin TNFa Adrenalin PAI-1 Kortizon Resistin Adiponektin Ajiotensinojen Metalotionin Transforming Büyüme Faktörü Yağ hücresine etki ederek sekresyona neden olan bazı maddeler

24 noradrenalin ve adrenalin ile Salgılanması düzenlenenler
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ Yağ hücresinde noradrenalin ve adrenalin ile Salgılanması düzenlenenler Leptin, TNFa IL-6

25 Yağ hücresinden salgılanan sitokin ve hormonlar
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ : Yağ hücresinden salgılanan sitokin ve hormonlar kan glukoz homeostazisinde görev alırlar.

26 sadece yağ dokusunda bulunur TNFa IL-6
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ Leptin, Adiponektin Resistin sadece yağ dokusunda bulunur TNFa IL-6 Yağ hücresi dışında Lenfositler, Makrofajlardan da salgılanır

27 TNFa , IL-6 ve Leptin benzerlikler gösterirler : Reseptörleri benzer
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ TNFa , IL-6 ve Leptin benzerlikler gösterirler : Reseptörleri benzer Hücre içi JAK / STAT yolağını kullanırlar Büyüme faktörü özelliğindedirler

28 Obezlerde Plazma düzeyi Leptin artar Resistin artar TNFa artar
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ Obezlerde Plazma düzeyi Leptin artar Resistin artar TNFa artar IL artar Adinopektin azalır

29 Yağ Hücresinden Salgılanan IL-6, Leptin ve TNFa’ün Sempatik Sistem, İnsülin Arası
Muhtemel İlişki Sempatik Sistem IL Leptin TNFa İNSÜLİN

30 Leptin yağ hücresinden salgılanan negatif feedback ile hipotalamusa etki ederek besin alımını baskılayan ve enerji harcanmasını artıran hormondur

31 Leptinin biyolojik etkileri :
 İştah ve vücut ağırlığının düzenlenmesine katılır. Değişik hücreleri sitokin gibi stimüle eder Hematopoez, anjiogenez, immün cevap, kan basıncı kontrolü,

32 Leptinin Biyolojik Etkileri :
OB-R aracılığı ile hücrelerde proliferasyon farklılaşma canlılık fagositozu sitümüle eder Anjiogeneze katılır Yara iyileşmesi leptinle artar

33 Leptinin Biyolojik Etkileri :
Kan basıncı NO salgılanmasını azaltır sempatik aktiviteyi artırır Kemik formasyonunu inhibe eder Renal tübüler hücrelerde diürez ve natürezi artırır

34 Obez fareler ob/ob obez fare leptin ütretimi yok db/db obez fare leptin reseptör defekti var

35 ob/ob obez fareye leptin verilecek olursa obezite ortadan kalkar
db/db obez fareye leptin enjeksionunda değişiklik olmaz

36 Leptin Karaciğer Hücresi
Kas hücresi Leptin Karaciğer Hücresi Yağ Hücresi Leptinin glukoz kullanımında rolü Glukoneogenez Glukojenolizde

37   Leptinin Biyolojik Etkileri
Proenzim Konvertaz-1 Leptin OB-Rb POMC α-MSH AGRP MC-4R İştah azalması Leptinin Hipotalamusu etkiliyerek iştah ve vücut ağırlığını düzenlenmesine katılması

38 Plazma Leptini Artarsa
Besin alımı azalır Enerji harcanması artar Lipoliz artar Lipogenez azalır İnsülin’e Hassasiyet artar

39

40 Resistin Sistein içeren polipeptitdir glukoz toleransını azaltır
insüline hassasiyeti azaltır serum insülin düzeyini düşürür insülin direncini giderir insülin antogonisti gibi hormondur

41 ? Enerji harcanmasında artış Besin alımında azalma
Merkezi Sinir Sistemi Leptin (Hipotalamus)) Enerji harcanmasında artış Besin alımında azalma Pozitif Enerji Dengesi Negatif Enerji Dengesi Periferik Doku Resistin (karaciğer,kas...) İnsülin Direnci Gelişmesi Tip-2 Diabet Yağ Hücresi Yağ Hücresi Beslenme ?

42 Resistin Uluslararası komite tarafından FIZZ3 ADSF, RELMa FIZZ1 Retn1,
adipofilin adları arasından 2001 yılında insülin direncindeki rolü nedeniyle resistin adı seçilmiştir.

43 Resistin 3T3-L1 yağ hücresi
İnsülin ile stimüle edildiğinde, glukoz alımı(transportu) belirlenebilen model hücre Bu hücreler ile otokrin ve parakrin mekanizmaları açıklayan kültür çalışmaları resistinin keşfine neden olmuştur

44 Resistin 3T3-L1Yağ hücreleri
Adipogenez sırasında resistin proteini mRNA'nın indüklenmesiyle resistin sentezi yaparlar Bu hücreler IgG etkisiyle glukoz alımı artırılır

45 Resistin Peroksizom proliferatör-aktive edici reseptör (PPARγ) Hücrede
Transkripsiyon faktörüdür, Nükleer reseptördür Hücrede, yağ asitleri prostonoitler thiazolidinedion (antidiabetik) ilaçlar tarafından aktive edilir

46 Bir hormona direnç oluşması
İnsülin direnci Bir hormona direnç oluşması 4 şekilde olabilir: -Reseptör duyarlılığından azalma -Reseptör yapımında genetik bozukluk -Antireseptör antikor oluşması, -G protein yapımında bir bozukluk

47 İnsüline normalde cevap veren yağ, karaciğer, iskelet kası ve
İnsülin direnci İnsüline normalde cevap veren yağ, karaciğer, iskelet kası ve kalp kası hücrelerinin cevabında yetersizlik insülin direnci olarak adlandırılır Hücreye glukoz girişi azalmış glukoz çıkışı artmışdır.

48 İnsülin direnci Tip-2 Diabet ve İnsülin Direnci Tip-2 diabet endüstrileşen toplumlarda giderek artan, diğer diabetlere göre daha yaygın, insülin direnci gelişen, pankreas b-hücre hipersekresyonu, insülin direnci ve hiperinsülinemi olan bir hastalıkdır

49 yağ hücresi tarafından üretilir
İmmün hücreler Fibroblast Endotel hücreler Kas hücresi Endokrin hücreler yağ hücresi tarafından üretilir Visseral yağ dokusu daha fazla üretir Glukoz ve lipid metabolizmasında Vücut savunmasında rol alır

50 IL-6 LPL aktivitesini azaltır Akut faz protein sentezini stimüle eder
Hepatik trigliserit oluşumunu ve sekresyonunu artırır Prekoagulan madde sentezini artırır Hipertrigliseridemiye neden olur

51 IL-6 Noradrenalin ve TNFβ 3T3-LI yağ hücrelerini stimüle ederek
Β3 IL-6 TNFβ 3T3-LI Noradrenalin ve TNFβ 3T3-LI yağ hücrelerini stimüle ederek IL-6 salınımını 60 kez artırdığı saptanmışdır

52 TNFa Bazal metabolizma hızını ve iştahı düzenler
MONOSİT, KAS HÜCRELERİ ve YAĞ HÜCRESİ’den salgılanır TNFa bir sitokindir. Bazal metabolizma hızını ve iştahı düzenler Obezlerde plazma TNFa miktarı 2,5 kat fazla Dolaşımdaki TNFa’nın en büyük kaynağı yağ dokusudur

53 TNFa Apoptotik etkili insülin reseptör sayısını azaltır, insülin direncine sebep olur, Hücrelerin gulukoz alımını azaltır, insülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesini bozar.

54 TNFa - İnsülin Direnci TNFa hedef dokuların insuline cevabını etkiler, insülin direnç gelişimi iskelet kasında insülinin etkisini İnsülin reseptörü sayısını azaltarak yapar(down regüle) Serbest yağ asidi sekresyonunu artırır, Glukoz geçişini azaltır

55 TNFa’nın iki reseptörü var :
p60 insülin reseptör sinyali ve glukoz transportu, preadipositlerin ile ilgili ve yağ hücre sayısı ve volümünü düzenler. İnhibe edici p80 insülin direncine bağlı TNFa patogenezinde görevlidir. Eksite edici

56 TNFa fazlalığında, İnsülin Direnci için IRS-I tirozin fosforilasyonunu inhibe eder GLUT4, IRS-I,IR proteini down regüle, Karaciğerden glukoz çıkışını azaltır TNFa azlığında plazma insülini azalır Vucut ağırlığı azalır Glukoz toleransı artar

57 Adiponektin Yağ hücresinden salgılanan Kollegen VIII ve
Adiponektin Yağ hücresinden salgılanan Kollegen VIII ve kompleman C1q’e benzer Plazmada bulunur(2-25 μg/ml) İnsülin stimülasyonu ile salgılanır

58 Adiponektin Kasda ve karaciğerde yağ asidi okisdasyonunu artırır
Düz kas hücrelerinde proliferasyon yapan büyüme faktörlerini inhibe eder(PDGF, EGF, HB-EGF, bFGF) Plazmada kollegen I, III, V’e bağlanır, II ve IV’e bağlanmaz.

59 Adiponektin İnvivo, kronik uygulamalarda, Adiponectin enjeksionları plazma serbest yağ asidi miktarını azalttığı görülmüştür. İnsülin direnci gelişmiş hayvanlarda intra venöz adiponektin enjeksionları insüline hassasiyeti düzeltir.

60 Adipsin Yağ hücresinden salgılanan serin içeren, insanda kompleman faktör-D olarak bilinen bir proteindir. İnsülin ve glukokortikoit plazma konsantrasyonunda artışa neden olur. Yağ dokusu metabolizması ve kompleman yolları arasında olası bağlantıyı sağlar.

61 ASP(Asilation stimüle protein)
14-kDa molekül ağırlığında, arginin içeren serum proteinidir Yağ hücre metabolizmasında yağ asitlerinin esterleşmesini, Trigliserit sentezini stimüle eder ve sentez hızını artırır.

62 ASP(Asilation stimüle protein)
Adipsin ve ASP ile birlikde yağ hücre büyüklüğünü düzenler. ASP görevi dolaşımda diete bağlı yağ damlacıklarının görülmesini sağlamakdır Yağlı yemeklerden sonra plazmada artar Adipsin ve ASP yağ hücre büyüklüğünü düzenler

63 Anjiotensinojen Karaciğerde sentez edilir
Bir çok dokuda anjiotensinojen mRNA vardır. Kan basıncı ve elektrolit homeostasisinde görevli anjiotensin II nin öncü maddesidir Yağ hücresi membranında anjiotensin II reseptörü (AT reseptör)vardır.

64 PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1
Serin proteaz ailesininden inhibitör bir proteindir Bir çok dokuda ve trombositlerde var Doku plazminojen aktivatörünü inhibe ederek endojen fibrinolitik sistemi düzenler Özellikle trombo embolik olaylarda plazma konsantrasyonu artar.

65 PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1
Obezitede ve insülin direnci gelişenlerde plazmada miktarı artar Visseral yağ dokusundan daha çok salgılanır Yağ hücrelerinde PAI-1 sentezini, insülin ve TGF-β stimüle eder

66 PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1
Fibrinolitik sistemin potent inhibitörüdür ve trombolizi inhibe eder Plazmadaki miktarı visseral yağ miktarı hakkında bilgi verir

67 TGF-β (Transforming büyüme faktörü -β)
Değişik hücreler tarafından üretilir Birçok hücrede büyüme, apoptozis proliferasyon, hücre farklılaşmasını PAI-1 sentez ve salgılanmasını artırır Adezyon, Migrasyon, Doku yenilenmesi, Yara iyileşmesi gibi olaylarda etkindir.

68 Sonuç Yağ hücresinin endokrin ve metabolik fonksiyonlarını bilmek gelecekte toplumun önemli sorunu olacak olan obezite nin ve obezitenin neden olduğu hastalıkların yaygınlaşmasının önlenmesi ve tedavisine yardımcı olacakdır.