Prolaktinoma Dr. İffet Dağdelen

... konulu sunumlar: "Prolaktinoma Dr. İffet Dağdelen"— Sunum transkripti:

1 Prolaktinoma Dr. İffet Dağdelen
Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları B.D. Haziran 2011

2 Prolaktin Prolaktin primer laktasyon ile ilişkili, peptid hormon
Emzirme oksitosin stimule süt gelişi Laktogenez bir dahaki emzirmeye hazır Prolaktin sekresyonu regülasyonu: hipotalamus, arkuat nükleus, tüberoinfundibulum nöronları(TIDA), dopamin sekresyonu, dopamin-2 reseptörleri prolaktin Çok sayıda etkisi: Meme bezlerinin stimulasyonu, Oligodendrosit prekürsör hücrelerinin proliferasyonu, Gebelik sonunda fetal akciğerlerin surfaktan sentezi, Gebelik boyunca fetusun maternal immün toleransı, Gonadal hormonların normal düzeylerinin düşmesi, Nörogenez

3 Prolaktin Prolaktin, sadece hipofiz bezinin laktotrof hücrelerince
Hiperprolaktinemi neredeyse her zaman: laktotrof hücrelerin prolaktin fazla salgılamasına neden olan hastalıkları: Fizyolojik Patolojik Fizyolojik nedenler: Gebelik, meme stimulasyonu, stres Patolojik nedenler: Laktotrof adenomlar(prolaktinomalar); Prolaktin sekresyonunun dopaminerjik inhibisyonunun azalması Diğer nedenler: Prolaktinin azalmış klerensi de dahil

4 Fizyolojik nedenler Gebelik süresince kademeli olarak artar.
Daha az miktarda meme ucu stimulasyonu, stresle Üst normal değer: 20 ng/ml (20 mcg/L SI ünite) Gebelik- Serum prolaktini gebelik boyunca artar, doğum sırasında zirve Değişkenlik:Bir çalışmada doğum sırasında 207 ng/ml (35-600)* Gebelik sırasında artmış serum estradiol Doğumdan 6 ay sonra estradiol , anne emzirse de bazal serum prolaktin genellikle N artmış prolaktin Am J Obstet Gynecol May 1;113(1):14-20

5 Meme stimulasyonu Muhtemelen nöral bir yolakla
Artışın miktarı östrojenin laktotrof hiperplazisi Postpartum ilk haftalarda, emzirmekle prolaktin normalin birkaç yüz ng/ml üzerine çıkarken, Doğumdan birkaç ay sonra emziren kadınlarda prolaktinin normal değerden yükselmesi 10 ng/ml’den daha az1 Emzirme döneminde olmayan kadınlarda meme stimulasyonu ya da meme incelemesi prolaktin sekresyonunu2 2-Fertil Steril Jan;33(1):49-51 1-Am J Obstet Gynecol May1;113(1):14-20

6 Stres Her türlü stres, Prolaktin sekresyonunun her uyaranında kadınlarda artış erkeklerden daha fazla, (daha yüksek serum estradiol??) Strese bağlı prolaktin artışı miktarı nadiren >40 ng/ml fiziksel psikolojik

7 Patolojik Nedenler Serum prolaktin konsantrasyonları:
Laktotrof adenom: minimal yükselme ng/ml, büyük bir aralıkta; Diğer nedenlere bağlı hiperprolaktinemi: nadiren >200 ng/ml Laktotrof adenomlar Tek bir hücrenin büyük olasılıkla somatik mutasyona uğramasıyla monoklonal büyümesi,diğer pituiter adenomlar gibi1,2 Hipofiz tümörünü değiştiren gen fazla eksprese3,4, tümör invazifliğinde de; sfenoid kemiği invaze eden tümörlerde ekspresyon ( pituitary tumor transforming gene) 1-J Clin Invest Jul;86(1):336-40 2-J Clin Endocrinol Metab Dec;71(6): 3-J Clin Endocrinol Metab Feb;84(2):761-7 4-Endocr Rev Apr;28(2):

8 Laktotrof adenomlar Hiperprolaktinemiye neden olan:
çoğu adenom tamamen laktotrof; %10’ u hem laktotrof hem de somatotrof hücrelerden/ somatomammotrof hücrelerden oluşup hem büyüme hormonu hem de prolaktin salgılar1. Laktotrof adenomlar: göreceli olarak sık, pituiter adenomların yaklaşık olarak %30-40’ı, kadınlarda erkeklerden daha fazla, 20-40 yaş aralığında tanı2,(mens döngüsünün hiperprolaktine- miye hassas olması) erkeklerde tanı konulan adenom genellikle daha büyük(semp- tom yok, erektil disfonksiyon tedavi arayışı yok,erkek- lerdeki tümörde daha fazla büyüme hızı? 3 1-J Clin Endocrinol Metab. 1976;42(5):857 2-Clin Endocrinol (Oxf). 1994;41(3):359 3-J Clin Endocrinol Metab Jul;82(7):2102-7

9 Laktotrof adenomlar Çoğu sporadik,
Nadiren multipl endokrin neoplazi tip1 sendromun bir parçası1 Neredeyse tümü benign, Nadiren tümör malign olup metastaz2 Prolaktin sekresyonu: verimlilik ve orantı Verimlilik: mikrodenomlar (<1 cm) dahi hiperprolaktinemiye neden olabilecek yeterlilikte prolaktin 2-Clin Endocrinol (Oxf) Apr;38(4):411-9 1-Ann Intern Med Jul;91(1):41-4

10 Laktotrof adenomlar Adenom büyüklüğüyle serum prolaktin konsantras- yonu da değişir. <1 cm adenomlar <200 ng/ml serum prolaktin; 1,0-2,0 cm adenomlar ng/ml prolaktin; >2,0 cm adenomlar >1000 ng/ml prolaktin İstisnalar: 1-Bazı hastalar 2-Laktotrof adenomlar büyük oranda kistiktir, kitlenin sadece küçük bir bölümü sellülerdir ve prolaktin salgılamaktadır. 3-Laktotrof makroadenomu olan hastalarda serum prolaktini daha az gözükebilmekte, prolaktin immünoradyometrik ölçümündeki karışıklık1,2 büyük laktotrof adenoma sahipken hafif hiperprolaktinemi, bu tip genellikle daha az differansiye, dopamin agonistlerine daha az cevap. hook effect: 2-Neurosurgery Apr;42(4):913-5 1-J Endocrinol Invest Mar;21(3):184-8

11 Laktotrof adenomlar uptodate

12

13 Prolaktin sekresyonunun azalmış dopaminerjik inhibisyonu
Hipotalamusun dopaminerjik nöronlarının hasarı, Pituiter sap kesisi, Laktotrof hücrelerdeki dopamin reseptörlerinin bloke edilmesi Hipotalamik ve hipofiz bezi hastalığı Hipotalamus ya da hipofizde dopamin sekresyonunu ya da dopaminin hipotalamusa gelmesini engelleyen herhangi bir hastalık* Hipotalamus tümörleri, benign (örn, kraniofarenjeoma) ve malign (örn, metastatik meme kanseri) Hipotalamusun infiltratif hastalıkları Hipotalamus- hipofizer sapın kesilmesi (beyin travması ya da cerrahiye bağlı) Laktotrof adenomlar dışındaki pituiter adenomlar *: N Engl J Med 1977; 296:

14 İlaç kullanımı Birçok ilaç1 Dopamin D2 reseptör agonisti: saatler içinde , kronik tedavi sonrası iki- dört günde normale Artış miktarı: ilaç Haloperidol, prolaktin 17 ng/ml Risperidon ng/ml Daha yeni antipsikotikler: en sık amisulpridle (%89); klozapinle yok6. risperidon, fenotiyazinler, haloperidol2, butirofenonlar3, gastrik motiliteyi arttıran metoklopramid4 ve domperidon5 1-Pituitary. 2008;11(2):209-18 2--Clin Ther Sep;22(9): 3--Clin Endocrinol (Oxf) May;5(3):273-82 4-J Clin Endocrinol Metab Jun;42(6): 5-J Clin Endocrinol Metab Apr;54(4):869-71 6-J Psychopharmacol Mar;22(2 Suppl):56-62

15 İlaç kullanımı Antihipertansif ilaçlar: Metildopa ve rezerpin:
Verapamil: sıkça kullanılmazlar, benzer mekanizmayla prolaktin sekresyonu Metildopa dopamin sentezini 1 Rezerpin dopamin depolanmasını 2 Diğer kalsiyum kanal blokörleri(-)3 artışın nedeni? Verapamil alan 449 vakanın % 8,6’ sında, kontrol grubunun %3’ ünde4, artış ilaç devamında 15 erkeğin 14’ ünde devam, ilaç durdurulduktan sonra 9 hastada normal 1-Br Med J May 15;1(6019):1186-8 2-JAMA May 24;235(21):2316-7 3-J Clin Endocrinol Metab Jan;60(1):144-9 4-Clin Endocrinol (Oxf) Nov;45(5):571-5

16 İlaç kullanımı Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI):
Prolaktinde hafif artış Bir çalışmada1, günlük 20 mg paroksetin bir hafta, artış (-); üç hafta, hafif artış Kronik fluoksetin tedavisi, tedavi edilmeyen hastalarda- kinden farklı değil2 2-Neuropsychopharmacology Jul;17(1):1-11 1-J Psychopharmacol. 1997;11(4):345-8

17 DİĞER NEDENLER Östrojen-
Östrojen, düzeyiyle parallel prolaktin sekresyonunu Fizyolojik östrojen miktarları: serum prolaktin minimal , Kadınlar daha fazla prolaktin yanıt1 Östrojenin daha fazla miktarları, gebelikte, bazal serum prolaktin Hormonal kontraseptiflerdeki östrojen (-) Östrojen, reseptörüne bağlanır, sonra pituiter laktotrof hücredeki prolaktin genin üzerindeki östrojen cevap elementine bağlanır2 2- Biochemistry Jul 18;34(28): 1- N Engl J Med 1978; 298:

18 DİĞER NEDENLER Hipotiroidi-
Çoğu hipotiroidi hastasında normal prolaktin1, Mekanizması?? Artmış hipotalamik TRH sentezi ve TRH’ ya artmış pituiter cevap2 Hipotiroidi hastalarının azında hipotiroidi düzeltildiğinde prolaktin normale3 Hipotiroidi büyümüş hipofiz bezi (tirotrof hiperplazi, laktotrof hiperplazi ya da her ikisi) ve hiperprolaktinemi Laktotrof adenomla karıştırmamak önemlidir. 1-Am J Med May;64(5):782-7 2-J Clin Invest Sep;52(9): 3-Obstet Gynecol Mar;63(3 Suppl):86S-89S

19 DİĞER NEDENLER Göğüs duvarı hasarı- Kronik böbrek yetmezliği-
Ciddi yanıklar gibi göğüs duvarı hasarları, Emzirme sırasındaki nöral mekanizmaya benzeyen bir sebeple prolaktin sekresyonu1 Kronik böbrek yetmezliği- Renal transplantasyon sonrası normale 2 En fazla sorumlu olan neden prolaktin sekresyonunun üç kat artması metabolik klerens hızının üçte bir azalması 3 İdiopatik hiperprolaktinemi- Serum prolaktin konsantrasyonları ng/ml arasında, çok sayıda hastada, neden?? Çoğunda gösterilemeyen mikroadenom, Birkaç yılda prolaktin konsantrasyonları hafif miktarda değişir4 Bir çalışmada 6,5 yıllık izlem, 59 hastadan birinde pituiter adenom, en son serum prolaktin %20’ sinde normale 5 1-J Clin Endocrinol Metab Nov;45(5):931-5 2-JCEM : 3-JCEM : 4-J Clin Endocrinol Metab Feb;68(2):412-8 5-Fertil Steril Jul;58(1):72-7

20 DİĞER NEDENLER Makroprolaktinemi-
Prolaktinin azalmış klerensi: KBY ve big (büyük) prolaktin ( b-prolaktin) En fazla görülen formu 23kD boyutta, glikolize(-) Küçük miktarda 25 Kd,glikolize formu Nadir vakalarda glikolize prolaktin agregatlar içinde sirküle oluyor, prolaktinin çoğunluğu;prolaktin: big prolaktin= makroprolaktinemi Jel filtrasyonu ve polietilen glikol (PEG) presipitasyonu2 1106 hiperprolaktinemi hastası, %10 hastada makroprolaktinemi3 1-Fertil Steril Jul;58(1):78-87 2-Clin Endocrinol (Oxf). 1999;51(1):119 3-J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):581

21 DİĞER NEDENLER Makroprolaktinemi-
Klinik bulguları: yaşları 18-55, 55 kadında; hiçbirinde amenore yok, sekizinde 40 yaşından önce oligomenore birinde galaktore1 Tüm hastalarda pituiter görüntüleme: makroadenom yok, dört mikroadenom Prevalans insidentaloma prevalansıyla aynı 51 kişilik hasta grubunda benzer sonuçlar2 Makroprolaktinemi benign klinik bir olay? 2-Clin Endocrinol (Oxf). 2003;59(3):339 1-J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(6):2743

22 DİĞER NEDENLER Prolaktin antikorları
Sayılan nedenler, yanlış tanı, gerçek hiperprolaktinemi gibi tedavi, indirekt önem2 Laboratuvara önceden seruma PEG uygulanmasını belirtmeli, makroprolaktin presipitasyonu, Normal boyuttaki prolaktin molekülünün sirküle olan prolaktin antikorlarıyla kompleks oluşturup prolaktin düzeyini yükseltmesi1, Serbest prolaktin konsantrasyonu normal, Biyolojik anormalliğe neden olmaz yanlış tanı 1-J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(9):3107 2-Clinical Endocrinology,Volume 62, Issue 6, pages 633–643, June 2005

23 Hiperprolaktinemi nedenleri
Fizyolojik Patolojik Diğer gebelik laktotrof adenomlar idiopatik hiperprolaktinemi meme ucu stimulasyonu diğer hipotalamik ve pituiter nedenler big prolaktine bağlı makroprolaktinemi stres östrojen (gebelik), Prolaktin antikorları ilaç kullanımı D2 reseptör agonisti;risperidon fenotiyazinler, haloperidol, butirofenonlar, metoklopramid ve domperidon Yeni antipsikotikler: amisulprid SSRI- Antihipertansif ilaçlar: metildopa, rezerpin, verapamil hipotiroidi göğüs duvarı hasarı KBY

24 KLİNİK BULGULAR Hiperprolaktinemi Premenopozal kadınlar-
Hipogonadizm infertilite, oligomenore veya amenore (1,2) ve daha az oranda galaktore Hipogonadizm- postmenopozal kadınlarda semptom (-), premenopozal kadınlarda ve erkeklerde tipik semptomlar Hiperprolaktinemi, sekonder amenore veya oligomenore ile başvurmuş hastaların % 15-20’sinde, galaktore ve infertiliteli hastaların % 30’unda ve amenore-galaktoreli hastaların % 75’inde tespit edilir. Gebelik dışındaki amenore nedenlerinin %10-20’ si: Mekanizma: GnRH’ nin salınımının inhibisyonuyla LH’ nin ve belki de FSH sekresyonunun inhibisyonu Diğer sekonder hipogonadizm nedenlerinde olduğu gibi serum gonadotropin konsantrasyonları supranormal değil Hipogonadizm semptomları hiperprolaktineminin derecesi ile korrele değil Çoğu laboratuarda >15-20 ng/ml doğurganlık çağında anormal yüksek hiperprolaktinemi

25 Prolaktin düzeyleri- Klinik bulgular
>100 ng/ml prolaktin: ng/ml prolaktin düzeyleri: 20-50 ng/ml prolaktin düzeyleri: aşikar hipogonadizm normalden az östrojen sekresyonu amenore, sıcak basması, vajinal kuruluk,vb. amenore ya da oligomenore yetersiz progesteron sekresyonu menstrual siklusta luteal fazın kısa sürmesi (3,4) menstrüel siklusta anormallik olmaz infertiliteye sebep olabilir (infertilite nedeniyle tetkik edilen kadınların %20’ si)

26 KLİNİK BULGULAR Amenore-KMD - Hiperprolaktinemiye sekonder amenoresi olan kadınların Terapiyle mens döngüsünün düzene girmesi KMD’de artış, ancak normal(-)1,2 Prolaktinomalı adolesanlar: yetişkinlere göre: normal kadınlara ve normal mens döngüsüne sahip hiperprolaktinemili kadınlara göre daha düşük vertebra ön kol kemik mineral dansitesi1,2 tanı anında daha düşük kemik mineral dansitometresi iki yıl dopamin agonist tedavi sonunda daha az fayda3 Galaktore- Premenopozal kadınlarda4; hiperprolaktinemisi olan çoğu premenopozal kadında galaktore (-); galaktoresi olan çoğu kadında prolaktin normal4 1-J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(3):692 2-J Clin Endocrinol Metab Sep;75(3): 3-Clin Endocrinol (Oxf). 2000;52(3):319 4-N Engl J Med Mar 17;296(11):

27 KLİNİK BULGULAR Postmenopozal kadınlar-
Zaten hipogonad, hiperprolaktinemi durumu değiştirmez. Belirgin hipoöstrojenemik, galaktore nadir Postmenopozal kadınlarda hiperprolaktinemi nadiren fark edilir. Laktotrof adenom ya da neden olacak kadar büyüdüğünde görme defektine başağrısına

28 KLİNİK BULGULAR Erkekler- Hipogonadotropik hipogonadizm-
Hiperprolaktinemi derecesi semptomların varlığı Hipogonadotropik hipogonadizm- Hiperprolaktinemi azalmış libido, impotans, infertilite, jinekomasti nadiren galaktore1,2 azalmış testosteron sekresyonu LH sekresyonu artmasına neden olmayan düşük serum testosteron1 hipofiz ya da hipotalamus üzerinde Hipogonadizm kısa sürede enerji ve libido azalması, uzun sürede kas kitlesi azalması, kıllanmada azalma, osteoporoz, erektil disfonksiyon

29 KLİNİK BULGULAR Erkekler- Osteopeni-
Erektil disfonksiyon- Hipogonadizme sekonder(-); İnfertilite- LH’ yı belki de FSH sekresyonunu azaltarak; erkeklerde yaygın infertilite nedeni değil Galaktore- Kadınlardan daha nadir görülür. 20 erkek, 16 erkeğin vertebral, altısının kalçada osteopeni 1 Dopamin agonisti ile tedavi impotansı düzeltir; testosteron ile tedavi impotansı düzeltmez 2 171 infertil erkekte örn, sadece 7’ sinde (%4’ ü) hiperprolaktinemi 3 Erkeklerde meme glanduler dokusu daha önceden östrojen ve progesteron ile uyarılmaz. 1-J Clin Endocrinol Metab Mar;83(3):807-13 2-N Engl J Med Oct 19;299(16):847-52 3-Fertil Steril Nov;32(5):556-61

30 Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Aug;65(2):265-73
DEĞERLENDİRME- Oligomenore, amenore ya da galaktoreli kadınlar ve Hipogonad semptomları , impotansı ya da infertilitesi olan erkekler serum prolaktin düzeyi tayini Değer yüksekse Nedenin belirlenmesi Değerlendirme: Farmakolojik/Hipofiz dışı nedenleri ekarte etme Hipotalamohipofizer alanı nörolojik değerlendirme* Serum prolaktin konsantrasyonu- Normal aralık 5-20 ng/ml arasında Ölçüm her zaman yapılabilir, günlük aktivitelerin etkisi az Hafif artmış bir değer (21-40 ng/ml), test tekrar edilmeli, hiperprolaktinemi ?? Sürekli yüksek serum prolaktin nedenini araştır! ng/ml serum prolaktini hiperprolaktineminin herhangi bir nedeni >200 ng/ml değerleri genellikle laktotrof adenom Uyku sırasında, fiziksel egzersizle, meme yoğun stimulasyonuyla yüksek proteinli öğünlerle Clin Endocrinol (Oxf) Aug;65(2):265-73

31

32 DEĞERLENDİRME Serum prolaktini 20-200 ng/ml arasında, makroadenom
da var, hook etkisi?? Hook etkisi: Prolaktin düzeyinin normalden az olarak değerlendirilmesi 1-3 Çok yüksek serum prolaktini örn, 5000 ng/ml,İRMA ( immünoradyometrik) ve İCMA (kemiluminusen) yöntemlerinde hem yakalayan hem de sinyal veren antikorları sature eder ve sandviç oluşturarak ikisinin bağlanmasına engel olur. Görünüşte hafif artmış prolaktin düzeyi Makroadenom klinik olarak fonksiyone değil?? Serumun 1/100 dilüsyonuyla tekrar 1-Clin Endocrinol (Oxf) Mar;44(3):305-9 2-J Endocrinol Invest Mar;21(3):184-8 3-Neurosurgery Apr;42(4):913-5

33 hiperprolaktinemi derecesi ne olursa olsun
DEĞERLENDİRME Hikaye- Fizik inceleme- Muayene Laboratuar/ görüntüleme yöntemleri- Testler Antipsikotik ilaç gibi bir tedavi almıyorsa, hipotalamohipofizer alanda kitle lezyonunun görüntülenmesi için Sella turcicada bir kitle lezyonu diğer hipofiz hormonlarının sekresyonu?? Nedeninin araştırılması hikaye ile başlamalı Gebelik, Hiperprolaktinemiye neden olabilecek ilaçlar (östrojen, nöroleptik ilaçlar, metoklopramid, antidepresan ilaçlar, simetidin, metildopa, rezerpin, verapamil ve risperidon) sorgulanmalı Başağrısı, görme semptomları, hipotiroidi semptomları, böbrek hastalığı hikayesi de araştırılmalı kiazma sendromu ( bitemporal görme alanı kaybı), göğüs duvarı hasarı, hipotiroidi ya da hipogonadizm bulgularına yönelik hipotiroidi ve böbrek yetmezliğini araştırmalı Eğer MRI normal, bilinen sekonder nedeni yoksa idiopatik hiperprolaktinemi gösterilemeyecek kadar küçük mikroadenom?? hiperprolaktinemi derecesi ne olursa olsun kafa MR’ ı Sadece hipofiz adenomu diğer hipofiz hormonlarının hipersekresyonu; selladaki herhangi bir kitle lezyonu bir ya da birkaç hipofiz hormonunun daha az sekresyonu

34 Hiperprolaktinemi olmadan galaktore
İnsidans- Tanı- Galaktore, kadınlarda, genellikle serum prolaktini normal Galaktore, prolaktin %46 hastada normal * Menstrüasyon döngüsü normal, prolaktin normal olma ihtimali daha fazla Nedeni? Daha önce ilaca ya da emzirmeye bağlı yüksek prolaktinin düzeldiği dönemde persistan süt sekresyonu Süregelen bir hastalığın belirtisi İlk basamak meme sekresyonunun berrak ya da sütlü olmasıdır. Yeşil ya da siyah sıvı da genellikle süt salgısını gösterir, Sıvının yağ içeriği için boyanması ile gösterilebilir. Sıvının içinde kan olması: meme tümörü değerlendirilmesi Eğer sıvı süt ise: serum prolaktin konsantrasyonu Prolaktin artmış ise nedeni? Eğer artmamış ise hastalık yok Tedavi- Hiperprolaktinemi olmadan galaktore tedaviyi gerektirmez; hastalık yoktur. Nadiren galaktore spontan, dopamin agonisti düşük dozu; 0,25 mg kabergolin haftada iki kez *:N Engl J Med Mar 17;296(11):

35 Hiperprolaktinemide tedavi
Laktotrof adenomlar farmakolojik tedaviye daha hassas; dopamin agonistleri, tümörün sekresyonu ve boyutunu Bu adenomların pek azında dopamin agonistlerine yanıt yok Diğer nedenlere bağlı hiperprolaktinemi hipogonadizme neden oluyorsa tedavi edilmeli

36 Tedavi Endikasyonları-
İki ana neden : Laktotrof adenomun büyüklüğüne bağlı varolan ya da tehlike yaratan nörolojik semptomlar, Hipogonadizm ya da hiperprolaktinemiye bağlı diğer semptomlar1 Adenom boyutu- Makroadenom:Laktotrof adenom 1 cm ya da daha büyükse makroadenom Genellikle tümör görme alanı defekti ya da başağrısı gibi nörolojik semptomlar, tedavi Adenom sella dışına taşıyorsa, optik kiazmaya bitişikse ya da eleve ediyorsa, kavernöz sinüsü, sfenoid sinüsü ya da klivusu invaze ediyorsa, tedavi Büyümeye ve sonunda nörolojik semptomlara neden olmaya meyilli Mikroadenom: Tümör 1 cmden küçük boyuttaysa mikroadenom %95’ i 4-6 yıllık gözlem boyunca büyümemiş2,3 Büyüyen %5’ i sadece boyuttaki büyüme nedeniyle bile tedavi edilmeli Hiperprolaktinemi semptomları- Eğer gonadotropin sekresyonunu baskılayarak hipogonadizme neden oluyorsa, tedavi1 Kadınlarda hipogonadizm: infertilite, oligoamenore, hipoöstrojenemi, osteoporoz Erkeklerde hipogonadizm azalmış libido, seksüel kıllanmada azalma, osteoporoz, kas kaybı, impotans Hiperprolaktinemi galaktoreye kadınlarda ve çok nadir erkeklerde neden Bazı hastalarda galaktore tedavi gerektirmez 1-Clinical Endocrinology (2006), 65, , 265–273 2-J Clin Endocrinol Metab Feb;68(2):412-8 3-Fertil Steril Jul;48(1):67-71

37 başarılı tedavi şansı artacaktır.
Tedavi seçenekleri DOPAMİN AGONİSTLERİ- Hiperprolaktinemisi olan hastalarda, neden ne olursa olsun, ilk tedavi seçeneği dopamin agonisti Diğer yaklaşımlar daha nadir hasta grubunda, dopamin agonistlerine rezistan ya da toleransı olmayan adenom hastalarında, antipsikotik ilaçlar gibi kesilemeyen ilaç alan hastalarda Özelliklerini bilerek, nasıl bir tedavi edici etkide bulunacağını, yan etkiler yapacağını tahmin ederek, ne durumlarda kullanılmayacağını bilerek başarılı tedavi şansı artacaktır. Kabergolin- Ergot dopamin agonisti, haftada bir ya da iki kez verilir, Bromokriptinden daha az bulantı 1,2 Bromokriptine rezistan olan hastalarda 3 Parkinson hastalığında kullanılan yüksek dozlarda kabergolin artmış valvüler kalp hastalığı (9,10), Hiperprolaktinemi tedavisinde daha düşük dozlarda doğrudan risk(-) Bromokriptin- Bir ergot derivatifi olup Yaklaşık 20 yıldır Optimal etki için ilacın günde en iki kez alınması 4 Pergolid- Bir ergot derivatifi Parkinson hastalığı için ilk seçenek olarak kullanılmaktaydı Hiperprolaktinemi için 0,05- 1 mg/gün Parkinson hastalığında kullanıldığı gibi yüksek dozda (>3 mg/gün), artmış valvüler kalp hastalığı riski 2007’de ABD’de pergolid satıştan çekilmiştir Kinagolid Ergot olmayan dopamin agonisti, Günde bir kez, ABD’de mevcut olmayıp diğer ülkelerde mevcut 1-N Engl J Med Oct 6;331(14):904-9 2-J Clin Endocrinol Metab Jun;81(6): 3-J Clin Endocrinol Metab Jul;84(7): 4-Ann Intern Med Jan;100(1):78-91

38 Dopamin agonistleri ile terapötik etkinlik-
İlacın hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanması 13 çalışmanın derlemesinde, 280 hastanın 229’ unda (%82); 12 çalışmanın derlemesinde laktotrof makroadenomlu 92 hastanın 66’ sında (%71) bromokriptin serum prolaktin konsantrasyonunu normale1 Kabergolin prolaktini düşürmede bromokriptine üstün? 2,3 Hiperprolaktinemi ve amenore, 459 kadın üzerinde yapılan bir çalışmada ortaya konmuş; kabergolinle serum prolaktin normalizasyonu bromokriptin alanlara gore daha fazla oranda (%83’ e karşı % 52) 2 Kabergolin, 455 hasta, retrospektif, serum prolaktin %86’ sında normalize, bromokriptine rezistan olan 58 hastanın 41’ inde (%70) normalizasyon 3 Görme alanı anormallikleri tedaviyle hastaların %70’ inde Hipofiz tümörü boyutu adenom olan 190 hastanın 123’ ünde(%64,7) (başlangıç dozu haftada 1 mg, sonra %25 hastada haftada 0,5 mg) Kabergolin, laktotrof adenomlu 150 kadın ve erkeğin sadece biri dışında hepsinde serum prolaktinini 4 Bromokriptine rezistan 26 hastada haftalık ortalama kabergolin 5.2 +/- 0.6 mg , 12 mg’ a kadar prolaktin sekresyonunu azaltır hastaların %90’ ında laktotrof adenomun boyutunu azaltır prolaktin sentezi ve sekresyonunu, adenom hücre boyutunu azaltır 1-Ann Intern Med Jan;100(1):78-91 2-N Engl J Med Oct 6;331(14):904-9 3-J Clin Endocrinol Metab Jul;84(7): 4-J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(12):4721

39 Dopamin agonistleri ile terapötik etkinlik-
Adenom boyutu üzerine olan etki laktotrof adenom olan hastalarda en fazladır1 Kinagolidin serum prolaktinini düşürmek ve adenom boyutunu küçültmekte hemen hemen eşit etkisi 2 Serum prolaktinindeki düşüş tedavinin ilk iki- üç haftasında3; Makroadenomlu hastalarda prolaktin düşüşü adenom boyutundaki küçülmeden daha once 2 Adenom boyutu küçülmesi tedaviden sonraki altı hafta içinde Bazı hastalarda küçülme tedaviden sonraki altı ay içinde elde edilemez1 Görme alanı defekti olan hastalarda on hastanın dokuzunda düzelme4 Serum prolaktin konsantrasyonunda ne kadar azalma adenom boyutunda o kadar küçülme Makroadenom, serum prolaktin ve adenom boyutu azalması, görme ve hipofiz fonksiyonları normal Görme tedaviden sonraki ilk günlerde 1 Kadınlarda menstrüasyon döngüsü ve fertilite, Erkeklerde testosteron sekresyonu, sperm sayısı ve erektil fonksiyon normale 3 Makroadenom, tiroid ve/veya adrenal yetmezliği, yetmezlik durumlarının normale gelmesi5 Terapötik etkinlik bazı ilaçların birlikte kullanımıyla yok olabilir. nöroleptik ilaçlar, metoklopramid, sulpirid, domperidon, metildopa, rezerpin, verapamil, simetidin 1-J Clin Endocrinol Metab. 1985;60(4):698 2-Clin Endocrinol (Oxf) Jul;53(1):53-60 3-N Engl J Med Oct 6;331(14):904-9 4-Ophthalmology. 1985;92(10):1332 5-Ann Intern Med. 1984;101(6):783

40 Dopamin agonistleri yan etkileri-
Bulantı, postural hipotansiyon, şuurda bulanıklaşma Daha az: nazal dolgunluk, depresyon, Raynaud fenomeni, alkol intoleransı ve konstipasyon Tedavi başlangıcında ya da doz arttırıldığında Düşük dozla başlamalı ( bromokriptin günlük en düşük tablet dozunun yarısıyla) ya da yarım tablet kabergolin haftada iki kez yemekle ya da gece yatarken) Çok az hastada yan etkiler Kadınlarda, bulantı, intravajinal uygulama1 Kabergolin: bulantı daha az SSS rinoresi çok büyük adenomlarda2,3, bakteriyel menenjit potansiyel riski, önemli! 1-Fertil Steril. 1989;51(2):269 2-Clin Endocrinol (Oxf). 2000;52(1):43 3-Q J Med. 1990;74(275):227

41 Dopamin agonistleri yan etkileri-
Kabergolin ve pergolid Parkinson hastalığında valvüler kalp hastalığı ile ilişkili, doza bağımlı1 ABD’de pergolid satıştan çekilmiştir 2 Parkinson hastalığı (>3mg/gün) > hiperprolaktinemi (0,5-1,5 mg/gün) Parkinson hastalığında kabergolin kullanımı kardiyak valvulopati Hiperprolaktinemide kabergolin, ekokardiyografi bulguları 3 Bir çalışmada kabergolin, 50 hastada, triküspit regürjitasyonu %54, kontrol grubuna (%18) gore daha fazla 4 2008 yılında dokuz çalışmanın derlemesinde, valvüler patoloji riski Çoğu hasta kabergolin 0,5-1,5 mg/ gün Daha fazla kabergolin dozu, daha uzun süreli tedavi, muhtemel valvüler kalp hastalığı riski ?? Valvüler kalp hastalığı- öneri Kabergolinin prolaktini normale düşürmek için ihtiyaç olan en düşük dozda kullanılması, En az iki yıldır prolaktin düzeyi ve hipofiz boyutu normal ise tedavinin kesilmesinin denenmesi, Kabergolinin tipik dozlarından daha fazla(>2 mg/ hafta) kullanılması halinde her iki yılda bir ekokardiyografi yapılması 1-N Engl J Med Jan 4;356(1):29-38 2-U.S. Food and Drug Administration. Public Health Advisory March 29, 2007 3-J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(3):1025 4-J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(10):3777

42

43 Mikro ve makroadenomlara yaklaşım
Herhangi bir derecede hipogonadizmi olan laktotrof mikroadenom hastalarında, dopamin agonistleri Çoğu durumda, kabergolin en iyi ilk seçenek, en effektif ve yan etkiye en az neden olan, başlangıç dozu 0,25 mg haftada iki kez ya da 0,5 mg haftada bir kez Gebe kalmak isteyen kadında , bromokriptin, bromokriptin ile doğumsal defekt olmadığına dair daha fazla kanıt 1 Erken gebelikte kabergolin de güvenli 2,3 Bromokriptin 1,25 mg akşam yemeğinden sonra ya da gece yatmadan başlanıp bir hafta sonra günde iki kez 1,25 mg Mikroadenomlar- İzlem- Bir aylık tedavi sonrası: yan etkiler, serum prolaktini Serum prolaktini normal, hiç yan etki yok, ilk başlangıç dozuna devam, gonadal fonksiyon birkaç ayda normal 1-JAMA. 1982;247(11):1589 2-Reprod Toxicol. 1996;10(4):333 3-Reprod Toxicol. 2002;16(6):791

44 Mikroadenomlara yaklaşım
İzlem- Prolaktin normale dönmezse, yan etki yok, doz tedricen haftada iki – üç kez 1,5 mg kabergolin ya da günde iki kez 5 mg bromokriptine arttırılır. Normal serum prolaktini dozla idame edilmelidir. Bromokriptin ile normal gonadal fonksiyonu yok, tedaviye uyuyor kabergolin tedavisi İlk dopamin agonistini tolere edemezse bir başka agonist Kadınlarda bulantı vajinal uygulama Hiçbiri effektif olmazsa Dopamin agonisti, prolaktin normal, gebe kalmadıkça tedaviye devam Bir yıl sonra doz Prolaktin iki ya da daha fazla yıldır normalse ve MR’da adenom görülmüyorsa ilacın kesilmesi Menopoz sonrası ilaç kesilebilir, prolaktin>200 ng/ ml klinik olarak önemli boyut? Görüntüleme transsfenoidal cerrahi, kadın hasta gebelik istiyorsa klomifen sitrat veya gonadotropinlerle ovulasyon indüksiyonu, kadın hasta yakın zamanda gebelik istemiyorsa östrojen ve progesteron replasmanı Görüntüleme, Önemli boyut, tekrar ilaç tedavisi

45 Makroadenomlara yaklaşım
Adenom büyüklüğüne, nörolojik sekelin ciddiyetine bakılmaksızın, mikroadenomlu hastalarda olduğu gibi, dopamin agonisti Doz ayda bir, gerekirse, prolaktin normale gelinceye kadar Tedavi öncesi görmede problem, bir ay içinde muayene tekrar, tedaviye görme alanı cevabı birkaç gün içinde MRI 6-12 ay içinde tekrar Çoğunda: adenom boyutu prolaktin ile eşit derecede , ilişki değişken Boyuttaki küçülme, prolaktin ‘ den haftalar- aylar sonraya kadar (-) Adenom boyutundaki küçülme : yıllar İzlem- Prolaktin en az bir yıldır normal, adenom boyutu ,dopamin agonist dozu tedricen * Küçük boyutta makroadenomu olan (1,0-1,5 cm) , Serum prolaktini iki yıldan beri normal, MR’ da adenom görüntülenemeyen hastalarda Tedavinin sona erdirilmesi *:N Engl J Med. 1985;313(11):656

46 Makroadenomlarda izlem
Tedavi sona erdirilirse, prolaktin ve MR’da adenom boyutu takibi Agonist tedavi , menapoz sonrası dahi, sona erdirilmez 1,2 Tam yanıtı olmayan hastalarda: İlk adenom boyutu >2cm ise, tedavi sırasında MR’da görülmeye devam ediliyorsa, tedavi boyunca prolaktin düzeyi normale getirilemediyse Tedavi Sona erdirilmez İlk denenen agonisti tolere edemediyse, cevap vermediyse başka bir agonist tedavi başarısız transsfenoidal cerrahi Büyük boyutlu adenomu olan ve gebelik planlayan kadınlarda da, cerrahi cerrahi sonrası önemli miktarda doku, radyasyon tedavisi 1-N Engl J Med. 2003;349(21):2023 2-J Clin Endocrinol Metab. 1981;53(3):480

47 Tedavinin bırakılması-
Hiperprolaktinemi, kabergolin , 200 hasta, prospektif, (25’ i idiopatik hiperprolaktinemi, 105’ i mikroadenom, 70’ i makroadenom) 1 İki- beş yıllık gözlem: İdiopatik hiperprolaktinemi, mikroadenom ve makroadenom hastalarında sırasıyla %24, %31 ve %36 oranında nüks , adenomun tekrar büyümesi (-) MR’da adenom görünümü devam ettiğinde nüks, etmediğine göre daha fazla ( Makroadenomlarda %78’e karşılık %33, mikroadenomlarda %42’ ye karşılık %26). Makroadenom kalıntısı, tümör nüksü yedi yılda2 Dev adenomlar(>3 cm), agresif; hızlı, önemli tekrar büyüme dopamin agonist tedavisini kestikten sonraki haftalar içinde 3 serum prolaktin normal , MR’da adenom gösterilmediğinde ( ya da >%50 boyutta küçülme, kavernöz sinus invazyonu olmaması, optik kiazmaya >5 mm uzaklıkta olması) tedavi kesilmiş 1-N Engl J Med. 2003;349(21):2023 2-Endocr Rev. 2006;27(5):485 3-J Clin Endocrinol Metab. 1981;53(3):480

48 Tedavinin bırakılması-
Bir çok başka çalışma, nüks hiperprolaktinemi daha fazla 1,2,3 19 çalışma, meta-analiz, 743 hastada, toplam remisyon oranı %21 ( idiopatik hiperprolaktinemi, mikroprolaktinemi ve makroprolaktinemi için sırasıyla %32, %21 ve %16)4 Kabergolin, bromokriptine göre daha fazla remisyon ( dört çalışmada %35’ e karşılık 12 çalışmada %20). 24 haftadan daha fazla süreli çalışmalarda daha kısa süreli çalışmalara göre daha fazla remisyon ( %34’ e karşılık %16). Tedavi sonlanmasından önce %50 tümör boyut azalması, daha fazla remisyon oranı (%55) 1-Clin Endocrinol (Oxf) Mar;34(3):175-8 2-J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(8):3578 3-J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(7):2428 4-J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):43

49 Transsfenoidal cerrahi-
Cerrahi önerisi Dopamin agonist tedavi başarısız olduğunda, Tedavi sırasında hiperprolaktinemi belirti ve bulguları ya da adenom boyutları benzer şekilde devam ettiğinde, Dev laktotrof adenomu olan , örn. 3 cm, kadın gebe kalmak istiyorsa(doğuma kadarki dönemde adenom klinik olarak önemli boyuta ulaşabilir) Cerrahi genellikle başarılıdır 1,2 Cerrahinin kısıtlılıkları: Çoğu hastada, özellikle makroadenom, tüm adenom alınamaz. Transsfenoidal cerrahi, 100 laktotrof adenom, cerrahi öncesi prolaktin<100 ng/ml, %88’ inde cerrahi sonrası normal değerler; >100 ng/ ml olan hastaların %50’ sinde normal değerler Dokuz invazif makroadenom, yalnızca ikisinde postoperatif normale yakın prolaktin Cerrahi sonrası yıllar içinde adenom ve hiperprolaktinemi nüks ? İki çalışma, laktotrof mikroadenomu, transsfenoidal cerrahi, kısa dönemde normal prolaktin, 55 hasta, nüks dört yılda %50, beş yılda %39 2,3 409 kadın, Herhangi bir hipofiz cerrahisi sırasında yan etkilerle aynı en iyi tek kalıcı kür belirteci: postoperatif ilk gün ≤5 ng/mL prolaktin 1-J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(5):1711 2-J Clin Endocrinol Metab. 1986;62(6):1296 3-N Engl J Med. 1983;309(5):280

50 Radyasyon Tedavisi- Radyasyon önerisi Komplikasyonları:
Laktotrof adenomların boyutunu ve sekresyonunu azaltır, Prolaktin düzeyindeki düşüş yavaş, yıllar sonra bile yüksek 1 34 laktotrof veya laktotrof-somatotrof adenomlu hasta, 10 yıl, çok azında prolaktin normal 2 Radyasyon önerisi Makroadenomu olan hastalarda ilk tedavi olarak ya da mikroadenomu olan hastalarda kullanılması Komplikasyonları: büyük makroadenom, transsfenoidal debulking cerrahisi, rezidü tümörün tekrar büyümesini engellemek için uygun değil geçici bulantı, halsizlik, tat ve koku duyusu kaybı, tedavi sırasında ve sonrasında radyasyon iletkenlerinin bulunduğu yerlerde saç kaybı , optik sinire hasar, nörolojik disfonksiyon anterior hipofiz hormon sekresyonunda azalma (%50’ sinde,10 yıl) 3 1-Clin Endocrinol (Oxf). 1991;34(5):399 2-Q J Med. 1991;81(296):985 3-Am J Med. 1986;81(3):457

51 ÖSTROJEN- Östrojen önerisi
Mikroadenom, hiperprolaktinemi, hipogonadizm, dopamin agonistlerini tolere edemeyen ya da cevap yok, gebelik istemeyen kadınlarda tek başına Antipsikotik ajanlara bağlı hiperprolaktinemi ve amenoresi olan kadınlarda Östrojen ve progestin, hipogonadizm, düşük dozda ayrı ayrı, Östrojen oral kontraseptif Östrojen tedavisi adenom boyutunu arttırıcı, prolaktin periyodik Laktotrof makroadenomlarda östrojen tek başına(-)

52 Adenom Dışındaki Nedenlerin Tedavisi-
Hipotalamik ve hipofizer hastalık: Adenom ya da kitle çıkartılamıyor dopamin agonist Antipsikotik ilaç kullanımı: Antipsikotik ilaç hiperprolaktinemi ve hipogonadizm, Bırakılamıyorsa: Dopamin agonist eklenmesi ilacın dopamin antagonist etkisini azaltabilir! Prolaktini arttırmayan başka bir antipsikotik ilaca, örn. Ketiapin( seroquel), geçilmesi Antipsikotik ilaca başka bir antipsikotik ilaç: aripiprazol eklenmesi (hem dopamin agonisti hem de antagonisti), bu şekilde hiperprolaktinemi * Kadınlarda östrojen eksikliğini ve kemik kaybını önlemek amacıyla östrojen ve progestin. (Hiperprolaktinemiyi tedavi etmez) Hipotiroidi- Sadece hipotiroidiye bağlı ise hipotiroidi düzeltildiğinde prolaktin *:Schizophr Res. 2009;107(2-3):218

53 Gözden geçirilmiş öneriler için kanıt düzeyleri ve derecesi
Düzey Kanıt tipi 1a Randomize çalışmaların meta-analizinden elde edilmiş kanıtlar 1b En az bir randomize çalışmadan elde edilmiş kanıtlar 2a Randomizasyon yapılmaksızın iyi tasarımla yürütülen bir kontrollü çalışmadan elde edilmiş kanıtlar 2b İyi tasarlanmış, başka tipte en az bir yarı-deneysel çalışmadan elde edilmiş kanıtlar 2c Çok zayıf kanıta dayalı öneri, başka alternatifler de düşünülebilir 3 Karşılaştırmalı çalışmalar, bağıntı çalışmaları ve olgu raporları gibi iyi tasarlanmış deneysel olmayan çalışmalardan elde edilmiş kanıtlar 4 Uzmanlar kurulu raporlarından veya görüşlerinden ya da saygı duyulan otoritelerin klinik deneyimlerinden elde edilmiş kanıtlar Derece Önerilerin niteliği A Spesifik önerileri irdeleyen ve en az bir tane randomize çalışmayı kapsayan kaliteli ve tutarlı klinik çalışmaları temel alan öneriler B Randomize klinik çalışmalar olmaksızın iyi yürütülmüş klinik çalışmaları temel alan öneriler C Doğrudan doğruya ilişkili olan kaliteli klinik çalışmalar bulunmamasına karşın yapılmış öneriler

54 Tedavi önerileri Laktotrof mikroadenomu olan ve hipogonad olan hastalarda ilk olarak dopamin agonisti ile tedavi önerilmektedir ( grade 1B). Kabergolin, çoğu durumda dopamin agonisti olarak ilk seçenektir, çünkü daha fazla etkin ve daha az yan etkiye neden oluyor görünmektedir ( grade 1B). Parkinson hastalığında yüksek doz kabergolin kullanımı ile valvüler kalp hastalığı arasındaki muhtemel ilişki nedeniyle prolaktin düzeyini normale getiren en düşük kabergolin dozu önerilmektedir (grade 2B). Kabergolinin alışılmış dozlarından daha fazlasına ihtiyaç duyan hastalarda (örn, haftada 2mg’ dan daha fazla) , iki yılda bir ekokardiyografi önerilmektedir. Dopamin agonist tedavisiyle serum prolaktini düşük- normale gerileyen hastalarda, serum prolaktini normal kaldığı sürece, dozun tedricen düşürülmesi önerilmektedir ( grade 2c). Remisyon olasılığı, ne kadar uzun sure serum prolaktini normal olursa ve MR’da adenom görülmezse o kadar fazladır, bu süre tercihen yaklaşık en az iki yıldır. İki yıldır düşük doz dopamin agonisti alıp normal serum prolaktini olan ve MR’da adenom görünümü olmayan hastalarda ilacın kesilmesi önerilmektedir ( grade 2c). Eğer ilaç bırakılırsa, prolaktin üç ay sonra ve sonrası yıllık olarak ölçülmelidir. Eğer prolaktin belirgin şekilde yükselirse, örn. >100 ng/ml’ ye, özellikle daha önceden makroadenomu olan hastalarda MR çekilmelidir. Eğer hasta verilen ilk dopamin agonistini tolere edemediyse, ya da serum prolaktin konsantrasyonları normale gelmediyse, diğer bir dopamin agonistine geçilmelidir ( grade 2c). Laktotrof mikroadenomu olan kadınlarda fertilite isteniyorsa ve dopamin agonisti ile prolaktin konsantrasyonu normalize edilemiyorsa ( böylelikle ovulasyon sağlanamıyorsa), klomifen sitrat ya da gonadotropin tedavisiyle ovulasyon indüksiyonu önerilmektedir ( grade 2b). Laktotrof makradenomlu hastalarda, ne kadar büyük adenom ya da nörolojik sekel ne kadar şiddetli olursa olsun, ilk tedavi dopamin agonisti ile önerilmektedir ( grade 1b). Doz ayarı mikroadenomda olduğu gibidir. Dopamin agonist tedavi serum prolaktin konsantrasyonunu azaltmakta ya da makroadenom boyutunu küçültmekte faydasızsa, hiperprolaktinemi semptom ve bulguları veya adenom boyutu aynen devam ediyorsa transsfenoidal cerrahi önerilmektedir ( grade 1b).

55 Tedavi önerileri Büyük laktotrof adenomu olan kadınlarda (> 3cm), gebelik isteniyorsa, adenom dopamin agonistine cevap veriyorsa dahi ,transsfenoidal cerrahi önerilmektedir ( grade 2c). Bu yaklaşımın sebebi eğer hasta gebe kalırsa ve gebeliğin devamı için agonist tedavisini bırakırsa adenom boyutu doğuma gelene kadar klinik öneme sahip boyutlara artabilecektir. Büyük makroadenomlu hastalarda , transsfenoidal debulking cerrahisi sonrası, önemli miktarda rezidüel adenom kaldıysa ve cerrahi yöntemle ulaşılabilir değilse rezidüel adenomun büyümesini engellemek için radyasyon tedavisi önerilmektedir ( grade 2c). Radyasyon tedavisi, makroadenomu olan hastalarda ilk tedavi olarak ya da mikroadenomu olan hastalarda önerilmez ( grade 1b). Premenopozal kadınlarda laktotrof mikroadenom görülmesi ve hiperprolaktinemi, hipogonadizme neden olması halinde, dopamin agonisti tolere edilemiyorsa ya da tedaviye cevap alınamıyorsa, gebe kalma isteği yoksa, kemik kaybını önlemek için östrojen ve progesterone replasmanı önerilmektedir ( grade 2b). Antipsikotik ajana bağlı hiperprolaktinemi ve hipogonadizmi olan hastalarda, hiperprolaktinemiye neden olmayan tatmin edici antipsikotik tedavi rejimi oluşturulamıyorsa, gonadal steroid replasman tedavisi ( kadınlarda estradiol- progesterone tedavisi, erkeklerde testosterone tedavisi) önerilmektedir ( grade 2c).

56 Gebelik ve Prolaktinoma
Anneye olabilecek riskler- En önemli risk: adenom boyutunun nörolojik semptomlara, görme defektine neden olabilecek kadar büyümesi Hiperöstrojenemi laktotrof hiperplazi, gebelikte adenom büyümesi 20 normal gebe olmayan ve 32 normal gebe kadın hipofiz boyutu, üçüncü trimestırda gebe olanlar olmayanların iki katı 1 Laktotrof adenom, gebe kadınlarda adenom boyutu Adenomun gebelik öncesi boyutu Mikroadenomlar- Klinik olarak önemli boyut, düşük risk 1979’ da, 85 laktotrof mikroadenomu olan kadında, toplam 91 gebelikte izlem, sadece beş kadın (%5,5) da nörolojik semptom2: İki ek çalışmada, toplam 302 laktotrof adenomlu kadın; daha da az bir risk : birinde %1,6 nörolojik semptomlar; 56 kadının izlendiği çalşımada hiç görme alanı defekti yok 3,4 Makroadenomlar- Sonuç belirgin olarak daha kötü 1979’da yapılan bir çalışmada laktotrof makroadenomu olan 46 kadın 56 gebelik2, semptomlar hastaların 20’ sinde (%36): Başka bir çalışmada 45 kadının altısında nörolojik semptomlar (%13), dört kadının dördünde görme alanı defekti3,4 üçünde başağrısı; birinde başağrısı ve görme alanı defekti; birinde diabetes insipidus beşinde başağrısı; 14’ ünde başağrısı ve görme alanı defekti; birinde diabetes insipidus

57 Gebelik ve Prolaktinoma
Fetüse potansiyel riskler- Bromokriptin- Ovulasyonun ve gebeliğin oluşabilmesi için hiperprolaktinemi tedavisi, dopamin agonisti Gebelik oluştuğunda genellikle tedavi Gebeliğin en az iki haftası geçmiş, fetus ilaç Nadiren, görme defekti, gebelik boyunca dopamin agonist tedavisi 6000 gebelik, bromokriptinin gebelik ilk trimestırı, fetusa zarar yok 1. Sonraki dönem?? Bromokriptin üreticisi, 1410 gebe ilaç kullanıcısı, 1335’ inde ilacın gebelikte, özellikle ilk trimestırda kullanılması 2 Spontan abortus insidansı (%11,1), majör (%1) ve minör (%2,5) konjenital malformasyon insidansı genel populasyona benzer Sadece sekiz kadın ikinci trimestırda da Kabergolin- 600 gebelikte, güvenli Genel populasyona göre gebelik kaybı, fetal malformasyon artmaz 3 1-Reprod Toxicol. 2002;16(6):791 2-JAMA. 1982;247(11):1589. 3-J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(1):1

58 Gebelikte Tedavi- Gebelikte izlem Mikroadenomlar-
Tedavi başlangıcı: gebelik öncesi kadına ve eşine gebeliğin hastaya ve bebeğine getirebileceği riskler Gebelik boyunca ve emzirme döneminde gözlenmelidir. Ovulasyon sağlanması için dopamin agonisti: bromokriptin kabergoline (doğumsal anomalilere neden olmaz, tolere edemezse kabergolin) Mikroadenomlar- Kadın adenomun gebelikte klinik olarak önemli boyutta büyüme riskinin çok düşük olduğu konusunda bilgilendirilmeli Hastanın gebe kalması engellenmemeli Eğer gebelikte semptomlar oluşursa bromokriptin ya da kabergolinin kullanılabilip etkin olacağı konusunda da bilgilendirilmeli Hasta ikna olduysa, gebelik öncesi serum prolaktin düzeyini normale düşürecek bromokriptin ya da kabergolin Bromokriptin ile gebe kadınlarda tecrübe Serum prolaktin normal, birkaç ay düzenli adet, gebe kalabilir Bromokriptin gebelik kesinleştiğinde hemen kesilmeli, ilk trimestırda muhtemel toksik etkiden uzaklaşılır Dopamin agonistine yanıtsız, ovulasyon başka ovulasyon indüksiyon ajanları ile Gebelikte izlem Gebelik boyunca hasta üç ayda bir görülüp başağrısı ve görme alanı defekti açısından sorgulanmalı Hiç semptom yoksa serum prolaktini doğumdan iki ay sonra ya da emzirme dönemi sonrası ölçülebilir Prolaktin düzeyi tedavi edilmeden önceki değerlere ; ilaç tedavisi tekrar.

59 ikinci trimestırda transsfenoidal cerrahi
Gebelikte Tedavi- Makroadenomlar Kadın gebelik boyunca klinik olarak önemli adenom büyümesi riskinin daha fazla olduğu yönünde uyarılmalı. Tavsiyeler ve izlem adenomun boyutuna bağlı Eğer adenom optik kiazmı eleve etmiyorsa bromokriptin ya da kabergolin ile1 Adenom küçülürse, kadın gebe kalabilir; yine dopamin agonisti gebelik kesinleşince bırakılmalıdır. Gebelikte izlem mikroadenomlu kadınlara uygulanan gibi Görme alanında değişiklik nörooftalmolog, Pituiter adenoma ilişkin anormallik MR Tümör semptoma neden oluyorsa, gebeliğin geri kalan döneminde bromokriptin ile tedavi 2 Adenom bromokriptine yanıt vermezse kabergolin 3 Üçüncü trimestırda benzer bulgular mevcutsa cerrahi, mümkün olduğunca doğum sonrasına Adenom çok büyükse ya da optik kiazmı eleve ediyorsa, tümörün tedavisi, sonra gebelik Cerrahi sonrası bromokriptin ya da kabergolin verilebilir, adenom boyutu , prolaktin normale gebelikte semptomatik tümör büyüme riski 4 Makroadenomlu bir kadın, tümör bromokriptin ya da kabergoline cevapsız, optik kiazmı eleve etmese bile, cerrahi ile boyut belirgin şekilde küçültülene kadar, yine gebelikten kaçınılmalı ikinci trimestırda transsfenoidal cerrahi Kabergolin de başarılı olmazsa, Hastanın görme defekti çok şiddetliyse, 1-Fertil Steril Apr;31(4):363-72 2-Am J Obstet Gynecol. 1983;146(8):935 3-Pituitary. 2001;4(3):179 4-J Reprod Med. 1999;44(12 Suppl):1121

60 Emzirme- Emzirme laktotrof adenom büyüme riskini arttırmaz 1,2
Gebelikte boyutu aynı kalan adenomu olan mikroadenomlu ve makroadenomlu annelerde emzirme uygundur. Dopamin agonist tedavi emzirme dönemi boyunca kesilmelidir. Doğuma kadar nörolojik semptomları gelişmiş (tümör büyümesini telkin eden) kadınlarda emzirme kontraendikedir; çünkü bu hastalarda dopamin agonist ile tedavi 1-J Clin Endocrinol Metab. 1991;72(5):1136 2-Ophthalmology. 1985;92(10):1332

61 Endosociety Önerileri
Hiperprolaktinemi tanısı Tanı için serum prolaktini tek ölçümü yeterlidir; normalin üzerinde değer ; kan fazla venöz basınçla alınmadıysa; tanıyı destekler. Prolaktin sekresyonu stimulasyonu hiperprolaktinemi tanısı koymada önerilmez. Asemptomatik hiperprolaktinemi hastalarında makroprolaktin araştırılmalıdır. Çok büyük hipofiz tümörü ve hafif artmış prolaktin düzeyi varsa, bazı immünoradyometrik yöntemlerde karışıklığa yol açabilen, düşük prolaktin değerini gösteren hook effect’i önlemek için serum örnekleri dilüe edilmelidir. Hiperprolaktinemi nedenleri Semptomatik fizyolojik olmayan hiperprolaktinemi hastalarında ilaç kullanımı, renal yetmezlik, hipotiroidizm, pituiter ve parasellar tümörler ekarte edilmelidir. İlaca bağlı hiperprolaktinemide tedavi İlaca bağlı hiperprolaktinemi şüphesi olan, semptomatik hastada ilaç 3 gün kesilmeli ya da alternatif bir ilaçla değiştirilip sonra serum prolaktini tekrar ölçülmelidir. Bu uygulamayı yaparken hastanın psikiyatristinin onayı alınmalıdır. Eğer ilaç kesilemiyorsa ya da hiperprolaktineminin başlangıcı ilaç tedavisinin başlanmasıyla çakışmıyorsa hipofiz MR’ı önerilir. Asemptomatik, ilaca bağlı hiperprolaktinemi tedavi edilmemelidir. Uzun süreli hipogonadizm halinde( hipogonadal semptomlar veya düşük kemik dansitesi) östrojen ya da testosteron kullanılmalıdır. İlaca bağlı hiperprolaktinemi tedavisinde ilk adım mümkünse ilacın kesilmesi olmalıdır. Mümkün değilse hiperprolaktinemiye neden olmayan benzer etkide başka bir ilaçla tedavi değiştirilmelidir. Mümkün değilse psikiyatristin onayı alınarak dopamin agonisti eklenmelidir. Hiperprolaktinemi tedavisi Semptomatik prolaktin sekrete eden mikroadenom ve makroadenomlarda prolaktin düzeyini düşürmede, tümör boyutunu azaltmada ve gonadal fonksiyonların tekrar kazanılmasında etkili olan dopamin agonist tedavisi önerilir. Kabergolin diğer dopamin agonistlerine tercih edilir çünkü prolaktin düzeylerini normalize etmede, hipofiz tümörü küçülmesinde daha etkilidir. Asemptomatik mikroprolaktinoma hastaları dopamin agonistleri ile tedavi edilmemelidir. Mikroadenomu ve amenoresi olan hastalarda dopamin agonisti ya da oral kontraseptif ile tedavi önerilmektedir. Dopamin agonisti ile en az iki yıldır tedavi edilen hastalarda serum prolaktini yüksek değilse ve MR’ da tümör gözükmüyorsa tedavi dozunun azaltılarak kesilmesi düşünülebilir.

62 Endosociety Önerileri
Rezistan ve Malign Prolaktinemi Standart dopamin agonist dozu ile normal prolaktin düzeyi elde edilemeyen ya da tümör boyutunda belirgin azalma göslerilemeyen semptomatik hastalarda cerrahiyi düşünmeden önce doz arttırılmalıdır. Bromokriptine rezistan hastalarda kabergoline geçilmelidir. Dopamin agonist tedaviye cevap alınamıyorsa transsfenoidal cerrahi önerilmelidir. Oral bromokriptini tolere edemeyen kadın hastalara intravajinal uygulama önerilebilir. Cerrahi tedaviden fayda görmeyen ya da agresif/ malign davranışlı prolaktinoması olan hastalara radyasyon tedavisi önerilmelidir. Malign prolaktinoması olan hastalara temozolamid önerilir. Gebelikte Prolaktinoma Prolaktinoması olan kadınlar gebe kaldıklarını öğrendiklerinde dopamin agonist tedavisini kesmelidirler. Makroadenomu olan ve dopaminerjik tedavi altında gebe kalan kadınlar daha önce cerrahi ya da radyasyon tedavisi almadılarsa özellikle tümör invazifse ya da optik kiazmaya bitişikse dopaminerjik tedavinin gebelik boyunca devamı seçilmiş hastalarda gerekli olabilir. Gebe hastalarda gebelik boyunca prolaktin ölçümü yapılması gerekli değildir. Mikroadenomlu ya da intrasellar makroadenomu olan hastada gebelik boyunca hipofiz MR çekilmesi, tümör büyümesini düşündüren görme alanı daralması gibi bulgu yoksa, gerekli değildir. Makroprolaktinoması olan kadınlarda dopamin agonist tedavi ile hipofiz tümörü küçülmesi görülmediyse ya da tolere edilmediyse, gebelik planlanmadan önce cerrahi tedavinin potansiyel yararları gözönüne alınarak cerrahi önerilmelidir. Gebe kadında şiddetli başağrısı ya da görme alanı değişikliği mevcutsa görme alanı muayenesi ve kontrastsız MR önerilir. Gebelikte semptomatik tümör büyümesi yaşayan kadınlara bromokriptin tedavisi önerilir.

63 TEMD ÖNERİLERİ

64 TEMD ÖNERİLERİ

65

66 Sabrınız için teşekkürler