Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi

Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi
Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ

hemikolinyum vesamikol botulinum toksini

Noradrenalin Sentezi tirozin DOPA adrenalin (epinefrin) dopamin
tirozin hidroksilaz DOPA adrenalin (epinefrin) DOPA dekarboksilaz feniletanolamin-N-metil transferaz (FNMT) dopamin ß hidroksilaz dopamin noradrenalin (norepinefrin)

reserpin kokain trisiklik antidepresanlar guanetidin bretilyum glukokortikoidler östrojenler

Noradrenalin ve Adrenalinin Metabolizması

Presinaptik reseptörler
Otoreseptör Heteroreseptör

Kolinerjik Reseptörler
Agonist Antagonist Lokalizasyon Etki Aracı sistem Nikotinik Kas tipi (NM) Feniltrimetil- amonyum a-Bungaratoksin Tubokürarin Nöromusküler kavşak Depolarizasyon Kanal (Na+) Nöron tipi (NN) Dimetilfenil piperazinyum Heksametonyum Mekamilamin K-bungarotoksin Otonom gangliyonlar EPSP (hızlı) Adrenal medulla Katekolamin salg. SSS Muskarinik M1 Oksotremorin McN-A-343 Pirenzepin Telenzepin Otonom gangl. EPSP (yavaş) PLC Bellek M2 AF-DX 116 Kalp Yavaşlama AS inh. K+ kanal akt. Presinaptik uç IPSP M3 Heksahidro- siladifenidol Düz kas Kasılma Salgı bezi Salgılama M4 ? M5

Adrenerjik Reseptörler
AGONİST ANTAGONİST Selektif Selektif olmayan 1 Fenilefrin, Metoksamin, Sirazolin A  NA >> I Prazosin, Terazosin, Doksazosin, Urapidil, Indoramin, Alfuszosin, Tamsulosin Fenoksibenzamin, Fentolamin, Tolazolin 2 Klonidin, Alfametilnoradrenalin, Guanabenz, Guanfasin, Oksimetazolin, Ksilazin Yohimbin, Efaroksan, Idazoksan, Rovolsin, RX , Atipemazol 1 Dobutamin, Ksamoterol I > A =NA Atenolol, Praktolol, Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol, Esmolol, Asebutolol Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Nadolol, Timolol Sotalol, Penbutolol Karteolol, Levobunolol 2 Terbutalin, Prokaterol, Salbutamol, Salmeterol, Formeterol, Pirbuterol, Bitolterol, Ritodrin, Metaproterenol, Albuterol I > A >> NA Butoksamin, Alfametil-propranolol 3 BRL 37344 I = NA > A ?

Sempatik sistemi etkileyen ilaçlar
Adrenerjik Reseptörlerin İkinci Ulakları İkinci Ulak(lar) 1 (1A, 1B ,1D) Fosfolipaz C aktivasyonu IP3 ve DAG oluşumu, intraselüler Ca2+  2 (2A, 2B ,2C) Adenilil siklaz inhibisyonu, K+ kanallarının aktivasyonu 1 Adenilil siklaz ve Ca2+ kanallarının aktivasyonu 2 Adenilil siklaz aktivasyonu 3 4 Beta-4 tipi reseptörler kalpte AS stimülazyonu yaparak pozitif inotrop ve pozitif kronotrop etkilere aracılık ederler. Kalp dışında kolonda ve adipositlerde bulunduğu sanılmaktadır.

Sempatik ve Parasempatik Aktivasyonla Oluşan Etkiler

Sempatik ve Parasempatik Sistemin Uyarılmasıyla Oluşan Etkiler
Organ Sempatik Sistem Parasempatik Sistem R Yanıt Göz İris radiyal kası İris sfinkter kası Siliyer kas Aköz hümör oluşumu Aköz hümör drenajı 1 2 b1; 2 2; 1 Midriyazis (++) Gevşeme (uzağı görme) (+) Artma (++); azalma (+) M3 Miyozis (+++) Kasılma (yakını görme) (+++) Kalp SA düğüm AV düğüm Ventriküller 1 Kalp hızında  (++) İleti hızında  (++) Otomatisite  (++) Kontraktilite  (+++) İleti hızı  Otomatisite  M2 Kalp hızında  (vagal etki) (+++) İleti hızında  (AV blok) (+++) -

- Organ Sempatik Sistem Parasempatik Sistem R. Yanıt Arteriyol Koroner
Deri, Mukoza İskelet kası Tükürük bezleri Beyin Karın viserleri Akciğer Böbrek 1, 2; 2 1, 2 ; 2 1 Konstriksiyon (+); Dilatasyon (++) Konstriksiyon (+++) Konstriksiyon (++); dilatasyon (++) Konstriksiyon (hafif) Dilatasyon (+) - Ven ; Konstriksiyon (++); dilatasyon (+) Muskarinik agonistlerin bazı damar yataklarında yaptığı vazodilatasyona endotel kaynaklı gevşetici faktör (EDRF, NO) aracılık eder.

Organ Sempatik Sistem Parasempatik Sistem R Yanıt Akciğer (bronşlar) Bronşiyal kaslar Mukoza mukus bezlerinin salgısı Mukoza bezlerinin seröz salgısı Mukosiliyer transport 2 2 1 b Gevşeme (+) Salgıda  Salgıda  Hızlanma M3 M3 M3 Kasılma (++) Salgıda  (+++) Salgıda  (+++) - Böbrek Renin salgılanması 1; 1, 2 Azalma (+); artma (++) - Gastrointestinal sistem Motilite Sfinkterler Özofagus alt sfinkteri 1,2,1 ,2 1 ;  Azalma (+) Kasılma (+) Kasılma (++); gevşeme (+) Artma (+++) Genitoüriner sistem Detrusor kası Trigon-sfinkter Kasılma (+++) Gevşeme (++)

Organ Sempatik Sistem Parasempatik Sistem R Yanıt Ter bezleri Ekrin Apokrin M3 1 Salgılama (+++) Salgılama (+) - Piloerektör kaslar Kasılma (++) Penis Emisyon Ereksiyon (+++) (VIPerjik ve nitrerjik) Dalak kapsülü 1; 2 Kasılma (++); gevşeme (+) Uterus Miyometriyum a1;b2 b2 Gebe: Kasılma; gevşeme Gebe olmayanlar: Gevşeme Adipositler (lipoliz) 1-3; 2 Artma (++); azalma (+) Karaciğer 2, 1 Glikojenoliz, glukoneojenez ve glikojen sentezinin inh. İskelet kası Glikojenoliz Pankreas İnsülin salgılanması 2; 2 Artma (+); Azalma (+++) Trombosit 2 Agregasyon

D U M B B L E S Ø Konstipasyon Bronkodilatasyon
Vazokonstriksiyon (vazodilatasyon) + İnotrop Etki Glikojenoliz, glukoneojenez İdrar retansiyonu SEMPATOMİMETİK Midriyazis Taşikardi Ø D U M B B L E S Bradikardi Salivasyon PARASEMPATOMİMETİK Miyozis Eksitasyon Ürinasyon Lakrimasyon Diyare Bronkokonstriksiyon

Ko-transmiter A B Nörotransmiter Nöromodülatör Nöromediyatör

NANK ve Kotransmiterler
Lokalizasyon Fonksiyon Peptid yapıda olmayanlar ATP Postgangiyonik sempatik nöronlar (örneğin kan damarları, vas deferens) Hızlı depolarizasyon/düz kas kasılması GABA, 5-HT Enterik nöronlar Peristaltik refleks Dopamin Bazı sempatik nöronlar (örneğin böbrek) Vazodilatasyon NO Pelvik sinirler Ereksiyon Gastrik sinirler Gastrik boşalma Peptidler Nöropeptid Y (NPY) Postgangliyonik sempatik nöronlar (örneğin kan damarları) NA’in kasıcı etkisini artırır NA salıverilmesini azaltır Vazoaktif intestinal peptid (VIP) Tükrük bezlerinin parasempatik sinirleri ACh’in kotransmiteri Hava yolu düz kaslarının NANK innervasyonu Bronkodilatasyon GnRH Sempatik gangliyonlar Yavaş depolarizasyon P maddesi CGRP Miyelinsiz duyusal nöronlar Vazodilatasyon, Vasküler sızıntı Nörojenik inflamasyon NANK ve Kotransmiterler

Parasempatik Sistem

Parasempatomimetikler (Kolinomimetikler)

Kolinesteraza Duyarlık
Kolin Esterleri Kolinesteraza Duyarlık Muskarinik Etki Nikotinik Etki KVS GIS Mesane Göz (lokal) Asetilkolin +++ ++ + Metakolin Karbakol - Betanekol

Alkaloidler ve Sentetik Türevleri
Muskarinik Karma Nikotinik Muskarin K, A Pilokarpin A Oksotremorin S Aseklidin S Arekolin A Nikotin A Lobelin A Dimetilfenilpiperazinyum K, S K: Kuvaterner, S: Sentetik, A: Alkaloid

Kolinesteraz İnhibitörleri
Sempatik sistemi etkileyen ilaçlar Kolinesteraz İnhibitörleri Geri Dönüşümlü Geri Dönüşümsüz Edrofonyum K Neostigmin K Fizostigmin (Eserin) A Piridostigmin K Ambenonyum K Distigmin K Takrin Donepezil Rivastigmin Galantamin Paration Malation İsoflorofat Ekotiofat Soman Tabun Sarin

Asetilkolinesteraz

Pr: Praseodimyum +3 değerlikli, Lantanid grubu Adının kaynağı: from 'prasios didymos' (Greek) - green twin iPro: izoPraseodium

Parasempatomimetiklerin Etkileri
Bradikardi (ufak dozlarda taşikardi), A-V iletimi yavaşlatırlar Damarlarda gevşeme (endotelden NO salarak). Kan basıncında düşme (direkt etkililer için) (AChEİ ilaçlar, intoksikasyon durumlarının terminal dönemi hariç kan basıncını düşürmezler. Sempatik gangliyonların ve adrenal medullanın uyarılması nedeniyle kan basıncını yükseltirler) Miyozis, akomodasyon spazmı (uzak görme bozulur) Ter bezlerinin salgısında artma, lakrimasyon Hipersalivasyon Bronkospazm Gastrointestinal motilitede artma, sfinkterlerde gevşeme Miksiyon AChEİ ilaçlar çizgili kaslarda aşırımı kolaylaştırarak çizgili kasları uyarırlar. SSS etkileri: (Organofosfatlar ve fizostigmin için) İntoksikasyon durumlarında santral stimülasyon, ardından depresyon, konvülsiyonlar, solunum depresyonu, koma

Parasempatomimetiklerin Endikasyonları
Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisi Neostigmin Betanekol Nörojenik (paralitik) mesane bozuklukları Betanekol Glokom (Dar açılı) Pilokarpin Fizostigmin Myastenia gravis Edrofonyum (test için) Neostigmin Piridostigmin Ambenonyum Distigmin Alzheimer hastalığı Takrin (tetrahidroaminoakridin) (hepatotoksik) Donepezil Rivastigmin Galantamin Kompetitif tipteki nöromusküler bloke edicilerin etkisini sonlandırmak için Neostigmin Atropin, trisiklik antidepresanlar, fenotiazinler ve benzeri santral antikolinerjik etkisi olan ilaçlarla zehirlenmelerde Fizostigmin Refluks özofajit Betanekol

Parasempatolitikler (Antikolinerjikler)
Sempatik sistemi etkileyen ilaçlar Parasempatolitikler (Antikolinerjikler) Atropin (Hyosiyamin) = tropin + tropik asid Skopolamin (Hyosin) = skopin + tropik asid Atropa belladonna Datura stramonium Hyoscyamus niger Atropa belladonna: atropin Datura stramonium: skopolamin ve atropin Hyoscyamus niger: skopolamin skopolamin atropin

Atropa belladonna

Datura stramonium

Hyoscyamus niger

Parasempatolitiklerin Etkileri
Taşikardi (ufak dozlarda bradikardi), A-V iletimi hızlandırır Midriyazis, siklopleji (yakın görme bozulur) Ter bezlerinin salgısında azalma, çocuklarda buna bağlı hipertermi (atropin ateşi), ciltte kuruluk (anhidroz) Ağız kuruluğu Konstipasyon, antispazmodik etki İdrar retansiyonu Flushing SSS etkileri: Atropinle hafif, skopolaminle belirgin sedatif etki Yüksek dozda atropin: halüsinasyon, deliryum, hipereksitasyon Çok yüksek dozda atropin ve skopolamin: KONVÜLSİYON ardından solunum merkezi depresyonu sonucu ÖLÜM

Atropin düşük dozda bradikardi, normal dozlarda taşikardi yapar
ACh (–) M1 ACh M2 SA düğüm hücresi

Parasempatolitiklerin Endikasyonları
Peptik ülser Pirenzepin, Telenzepin GİS spazm ve hipermotilite durumları Siklopleji ve midriyazis oluşturmak için Tropikamid Siklopentolat Homatropin Ökatropin Bronkodilatör olarak İpratropium bromür A-V blok Atropin Preanestezik medikasyon Atropin Parasempatomimetik aşırı etkinlik oluşturan mantar zehirlenmeleri Atropin Organofosfatlı insektisidlerle zehirlenmeler Atropin Parkinson hastalığı Biperiden, Triheksifenidil Benztropin Bornaprin, Klorfenoksamin, Etopropazin Hareket hastalığı (taşıt tutmasına karşı) Skopolamin

Mantar Zehirlenmeleri Çabuk Başlayan Zehirlenmeler
Parasempatomimetik aşırı etkinlik oluşturanlar Inocybe ve Clitocybe türleri MUSKARİN’e bağlı Uyku oluşturmaksızın öfori, deliryum ve halüsinasyon oluşturanlar Psilocybe türleri PSİLOSİN ve PSİLOSİBİN’e bağlı Deliryum, eksitasyon veya halüsinasyonlarla birlikte uyku (veya koma) oluşturanlar Amanita muscaria İBOTENİK ASİD’e (glutamat benzeri etki) ve MUSİMOL’e (GABA agonisti) bağlı Disülfiram benzeri reaksiyon oluşturanlar Coprinus atramentarius KOPRİN’e bağlı (aldehid dehidrojenaz inhibisyonu) Yalın gastroenterit şeklinde iritasyon yapanlar

Amanita muscaria

Inocybe gheophylla

Mantar Zehirlenmeleri Geç Başlayan Zehirlenmeler
Amanita phalloides, A. verna, A. virosa ve diğer Galeriana grubu mantarlar Amanita phalloides Amanita verna Amanita virosa Galeriana autumnalis Galeriana marginata FALLOİDİN (akut gastroenterit tablosu) a-AMANİTİN (karaciğer, böbrek, beyin harabiyeti) (RNA polimeraz II inhibisyonu) Zehirlenme 3 dönem gösterir: Başlangıç dönemi: Mantarın yenilmesinden 8-12 saat sonra gastroenterit tablosu şeklinde başlar. Asemptomatik dönem: Yenildikten saat sonra gastroenterit tablosu hafifleyerek kaybolur. Bu dönem 2-6 gün sürer. Üçüncü dönem: Karaciğer nekrozu nedeniyle sarılık, ensefalopati, koagülopati, hipoglisemi Olguların yaklaşık 1/3’ü ilk hafta içinde ölür. Antidot yok. (Yüksek doz penisilin G, silibinin, tioktik asid kullanılabilir) Cortinarius grubu mantarlar Nefrotoksik etki Gyromitra türleri Hepatotoksik etki

Amanita phalloides

Galeriana autumnalis

Organofosfatlı İnsektisid Zehirlenmeleri
ENZİM REAKTİVATÖRLERİ PAM (pralidoksim) Obidoksim DAM (diasetilmonoksim) İlk 36 saat içinde kullanılırlar. Ne kadar geç verilirse etkinlikleri o derece azalır. Eskime (aging) Tedavi: Parasempatik etkinliğin antagonize edilmesi Atropin Spesifik antidot Enzim Reaktivatörleri paraokson Zehir uzaklaştırılır, cilt sodyum bikarbonat (yoksa sabun) ile yıkanır. Zehir içilmişse mide yıkanır. Genel zehirlenme prensipleri uygulanır. Solunum yolları açık tutulur, gerekirse mekanik ventilasyon yapılır. İV atropin (atropin zehirlenme belirtileri görülene kadar) ve varsa enzim reaktivatörleri. Konvülsiyonlar oluşursa İV diazepam

Sempatik sistemi etkileyen ilaçlar Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Sempatik Sistem

Adrenerjik Reseptörlerin İkinci Ulakları İkinci Ulak(lar) 1 (1A, 1B ,1D) Fosfolipaz C aktivasyonu IP3 ve DAG oluşumu, intraselüler Ca2+  2 (2A, 2B ,2C) Adenilil siklaz inhibisyonu, K+ kanallarının aktivasyonu 1 Adenilil siklaz ve Ca2+ kanallarının aktivasyonu 2 Adenilil siklaz aktivasyonu 3 4 Beta-4 tipi reseptörler kalpte AS stimülazyonu yaparak pozitif inotrop ve pozitif kronotrop etkilere aracılık ederler. Kalp dışında kolonda ve adipositlerde bulunduğu sanılmaktadır.

AGONİST ANTAGONİST Selektif Selektif olmayan 1 Fenilefrin, Metoksamin, Sirazolin A  NA >> I Prazosin, Terazosin, Doksazosin, Urapidil, Indoramin, Alfuszosin, Tamsulosin, Terazosin Fenoksibenzamin, Fentolamin, Tolazolin 2 Klonidin, Alfametilnoradrenalin, Guanabenz, Guanfasin, Oksimetazolin, Ksilazin Yohimbin, Efaroksan, Idazoksan, Rovolsin, RX , Atipemazol 1 Dobutamin, Ksamoterol I > A =NA Atenolol, Praktolol, Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol, Esmolol, Asebutolol Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Nadolol, Timolol Sotalol, Penbutolol Karteolol, Levobunolol 2 Terbutalin, Prokaterol, Salbutamol, Salmeterol, Formeterol, Pirbuterol, Bitolterol, Ritodrin, Metaproterenol, Albuterol I > A >> NA Butoksamin, Alfametil-propranolol 3 BRL 37344 I = NA > A ?

İlaçlar Klinik kullanılış DOĞRUDAN ETKİLİ a. Endojen katekolaminler Adrenalin (Epinefrin) Anafilaktik şok, geniş açılı glokom tedavisi Noradrenalin (Norepinefrin) Antihipotansif Dopamin Kardiyojenik şok tedavisi b. Selektif olmayan  sempatomimetikler Etilefrin Norfenefrin Oksedrin Korbadrin Lokal anesteziklerle kombinasyon (lokal vazokonstriksiyon) Oktopamin Heptaminol Dipivefrin Glokom tedavisi

İlaçlar Klinik kullanılış c. Selektif 1 sempatomimetikler Metoksamin Antihipotansif Fenilefrin Nazal dekonjestan (lokal), midriyatik (lokal) d. Selektif 2 sempatomimetikler Klonidin Antihipertansif Alfametildopa Guanfasin Guanabenz Nafazolin Nazal dekonjestan (lokal) Tetrahidrazolin Ksilometazolin Oksimetazolin e. Selektif olmayan  sempatomimetikler İzoproterenol AV blok Etilnoradrenalin Bronkodilatör Bufenin İsoksuprin

İlaçlar Klinik kullanılış f. Selektif 1 sempatomimetikler Dobutamin
Kardiyak stimülan Butopamin Ksamoterol Prenalterol g. Selektif 2 sempatomimetikler Ritodrin Uterus gevşetici Albuterol Bronkodilatör Orsiprenalin Terbutalin Salmoterol Karbuterol Protokilol İzoetarin Rimiterol Pirbuterol Bitolterol

İlaçlar Klinik kullanılış DOLAYLI ETKİLİ Amfetamin SSS uyarıcısı
Metamfetamin Metilfenidat Pemolin Tiramin Siklopentamin Nazal dekonjestan (lokal) Tuaminoheptan Metilheksamin Propilheksedrin KARMA ETKİLİ Efedrin Nazal dekonjestan Metaraminol Antihipotansif, Paroksismal atriyal taşikardi Mefentermin Antihipotansif Psödoefedrin Nazal dekonjestan (sistemik) Fenilpropanolamin

NA (a, b1) A1 (a,b1,b2) İ (b1,b2) D (D1, D2, a, b) TPD    , 0, 2 Kan Akımı Cilt, mukoza  İskelet kasları Böbrek ,3 Mezenterik Beyin 0,  Koroner  Kalp hızı 4 0, 2 Kontraktilite 0, Debi Kan basıncı Ortalama Sistolik Diyastolik Nabız basıncı Noradrenalin bütün damar yataklarında (koronerler hariç) vazokonstriksiyon oluşturur. Koroner damar yatağında vazodilatasyon yapması miyokardın kasılmasını güçlendirmesi ve metabolizmasını hızlandırması sonucu oluşan vazodilatör metabolitlere (adenozin ve laktik asit) bağlı indirekt bir etkidir. Koroner damarlarda alfa reseptörler beta2 reseptörlere oranla az bulunur. Bu durum noradrenalinin vazkonstriktör direkt etki potansiyelinin koroner damar yatağında düşük olmasına neden olur. Dopamin bazı damar yataklarında (renal, mezenterik, koroner ve intraserebral damar yatakları gibi) bulunan DA1 reseptörleri ve noradrenerjik uçlarda bulunan ve noradrenalin salıverilmesini frenleyen presinaptik DA2 reseptörleri etkiler. Ayrıca dozu artırılınca adrenoreseptörleri de etkiler; bu etkisi kısmen indirekttir (kısmen adrenerjik uçlardan noradrenalin salıverilmesine bağlı). Beta reseptörlerden beta-1leri uyarır beta2lere etkisizdir (örneğin bronkodilatasyon yapmaz). Yüksek dozda yaygın bir şekilde noradrenalin salıverilmesi yaptığı için alfa reseptörleri aktive ederek vazokonstriksiyon yapar. Dopamin dozuna (intravenöz infüzyon hızına) göre kan dolaşımını etkilerr: İnfüzyon hızı düşükse (0,5-2 micg/kg/dak) sadece dopaminerjik reseptörleri aktive eder İnfüzyon hızı artırılırsa (2-10micg/kg/dak) kalpteki beta1 reseptörler de aktve olur, kontraktilite artar İnfüzyon hızı yüksekse (>10 micg/kg/dak) alfa reseptörler de etkilenmeye başlar. Bazı damar yataklarında vazokonstriksiyon oluşur. İskelet kaslarının kan damarları dopaminin vazokonstriktör etkisine en duyarlı olan damar yatağıdır. 1 Adrenalin için verilen etkiler düşük dozlardaki etkilerdir, yüksek dozlarda etkileri noradrenalininkiler gibidir. 2 Doza bağımlı. 3 Normal kişilerde azaltır, şoklularda artırır. 4 Vagal refleks ile.

Kan basıncı arttığında baroreseptörlerden NTS’ye giden sinirler aktive olmaktadır. NTS RVLM üzerinde sonlanan inhibitör nöronları aktive etmekte ve böylece periferik sempatik deşarj azalmaktadır. Diğer taraftan NTS polinöronal bir yol ile vagusun motor çekirdeklerini (dorsal motor nükleus ve n. ambigius) aktive ederek kalpteki vagal etkinliği artırmaktadır.

V = I x R TA = Debi x TPD Debi = Atım Hacmi x Nabız

W = V x I W= TA x Debi TA = Debi x TPD W= TPD x Debi x Debi W= TPD x Debi2 Debi = Atım Hacmi x Nabız W= TPD x Nabız2

Adrenalin etkisinin tersine çevrilmesi

Vazopresör ve Kardiyak Stimülan Sempatomimetikler
Afinite Kullanılış Spesiyalite Adrenalin (Epinefrin) a1=a2 ; b1=b2 Anafilaksi Ventriküler fibrilasyon Nazal dekonjestan (%1) Lokal anesteziklerle kombinasyon ADRENALİN ADRENALİN GALEN Noradrenalin (Norepinefrin) a1=a2 ; b1>>b2 Şok Hipotansiyon İzoproterenol (İzoprenalin) b1 = b2 >>>> a Kalp blokları Kardiyojenik şok (M.İ. sonrası) Septik şok Bronkodilatör ASTERAL Dopamin D1=D2 >> b >> a DOPMİN GİLUDOP Dobutamin b1 > b2 >>>> a KKY DOBUTREX

AGONİST ANTAGONİST Selektif Selektif olmayan 1 Fenilefrin, Metoksamin, Sirazolin A  NA >> I Prazosin, Terazosin, Doksazosin, Urapidil, Indoramin, Alfuszosin, Tamsulosin, Terazosin Fenoksibenzamin, Fentolamin, Tolazolin 2 Klonidin, Alfametilnoradrenalin, Guanabenz, Guanfasin, Oksimetazolin, Ksilazin Yohimbin, Efaroksan, Idazoksan, Rovolsin, RX , Atipemazol 1 Dobutamin, Ksamoterol I > A =NA Atenolol, Praktolol, Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol, Esmolol, Asebutolol Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Nadolol, Timolol Sotalol, Penbutolol Karteolol, Levobunolol 2 Terbutalin, Prokaterol, Salbutamol, Salmeterol, Formeterol, Pirbuterol, Bitolterol, Ritodrin, Metaproterenol, Albuterol I > A >> NA Butoksamin, Alfametil-propranolol 3 BRL 37344 I = NA > A ?

Sempatolitikler Adrenerjik Reseptör Blokörleri
Alfa blokörler Beta blokörler Adrenerjik Nöron Blokörleri Rezerpin Guanetidin Guanedrel

Alfa Blokörler TPD ↓↓ → TA ↓↓ (Postural hipotansiyon) Refleks taşikardi (? Anjina) kronik kullanım: Böbrek kan akımı ↓ → Su tutulması (Kompansasyon)

Alfa Blokörlerin Endikasyonları
Afinite Kullanılış Spesiyalite Fenoksibenzamin a1>a2 (non-kompetitif) (H1, M, 5-HT Ant) Feokromasitoma (beta blokörlerle birlikte) Fentolamin a1=a2 (H1, H2, M Ag) Erektil disfonksiyon Prazosin a1>>>a2 Hipertansiyon APO-PRAZO 2 mg tab MİNİPRESS 1, 2 ve 5 mg tab Terazosin BPH HYTRİN 2 ve 5 mg tab Doksazosin DOKSURA 2 ve 4 mg tab CARDURA 2 ve 4 mg tab Tamsulosin a1 (a1A>a1B) FLOMAX MR 0,4 mg kaps Alfuzosin a1 XATRAL 2,5 mg tab İndoramin Urapidil (zayıf a2 Ag, 5-HT1A Ag ve b1 Ant)

Beta Blokörler Etkileri
Sempatik sistemi etkileyen ilaçlar Beta Blokörler Etkileri – inotrop (b1) – kronotrop (b1) A-V iletimi yavaşlatırlar (b1) Otomatisiteyi azaltırlar (b1) Kronik kullanım ile kan basıncını düşürürler GFR   Su ve tuz retansiyonu (nadolol ve tertatolol hariç) Portal ven basıncını  (kardiyoselektif olmayanlar) Bronkokonstriksiyon (b2) Renin salgısında azalma (b1, b2) Lipolizin inhibisyonu (b1, b3) İnsülin enjeksiyonuna bağlı gelişen hipogliseminin normale dönüşünü geciktirirler (b2) Hipogliseminin taşikardi, palpitasyon, titreme gibi ön belirtilerini ortadan kaldırırlar ÇDDL, DDL-k, YDL-k  ATEROJEN b2 uyarı  HİPOKALEMİ Beta blokörler  HİPERKALEMİ Santral etkiler: Uyuşukluk, Bellekte bozulma Dezorientasyon Halusinasyonlar Psikotik depresyon hali UpToDate 13.2 (Nisan 2005) PORTAL HEMODYNAMICS – An understanding of the pathophysiology of portal hypertension is important in a discussion of therapies aimed at reducing portal pressure. Portal pressure is equal to the product of portal venous inflow and resistance to outflow from the portal venous system. Portal venous inflow is controlled by the tone of the mesenteric arterioles. Thus, a decrease in mesenteric arteriolar tone results in increases in portal venous inflow and consequently portal pressure. Outflow resistance from the portal system may be considered as two separate resistances in parallel. The first is due to resistance to flow through the portal vein, liver, and hepatic vein; the second is due to resistance to flow through collaterals from the portal system that independently drain into the systemic circulation. BETA BLOCKERS – Resistance to portal outflow traditionally has been considered a relatively fixed entity. Thus, the goal of pharmacologic treatment has been to decrease portal venous inflow. Non-selective beta blockers (eg, propranolol and nadolol) block the adrenergic dilatory tone in mesenteric arterioles resulting in unopposed alpha adrenergic mediated vasoconstriction and therefore a decrease in portal inflow [4]. At the present time, these are the only drugs recommended for prophylaxis against a first variceal hemorrhage. Although selective beta blockers also reduce portal venous pressure, the effect is not dramatic and their use remains to be validated in large scale clinical trials. The degree of portal decompression achieved by medical therapy is estimated by measurement of the hepatic venous pressure gradient (HVPG). The HVPG is calculated by subtracting the free hepatic venous pressure (which reflects intraabdominal pressure) from the wedged hepatic venous pressure (WHVP, which reflects portal venous pressure). These values are obtained by hepatic venous catheterization and direct measurement of pressure in the hepatic vein (FHVP) and after either wedging the catheter in the end tributaries of a hepatic vein or balloon occlusion of the hepatic vein. Oral or intravenous propranolol produces a 9 to 23 percent decrease in the HVPG [4-8]. This change is mostly due to a reduction in WHVP, which is primarily caused by decreased portal venous inflow secondary to mesenteric arteriolar constriction. At higher doses of propranolol, a decrease in heart rate and cardiac output contribute to a further lowering of portal pressure by decreasing splanchnic blood flow. Propranolol also can prevent the rise in HVPG observed during moderate physical exercise [9]. The degree of portal decompression achievable by a single dose of propranolol is variable; up to 50 percent of subjects show a 10 percent or less decrease in HVPG [6-8]. This lack of response may be due to a concomitant rise in collateral and/or hepatic sinusoidal resistance, or a reflex increment in hepatic arterial flow that prevents wedged hepatic pressures from dropping. The latter mechanism preserves sinusoidal perfusion in the face of decreased portal venous inflow. Many nonresponders at an initial dose may respond to higher doses. Multiple placebo-controlled clinical trials evaluating the use of propranolol or nadolol for primary prophylaxis against variceal hemorrhage have been published [4,10-15]. Comparison of these studies is complicated by the considerable heterogeneity among the patient populations and drug dosages used. Despite the heterogeneity, the following general conclusions can be made from the available data: • During the first year of follow-up (the period of greatest risk of bleeding), patients treated with a beta blocker had a lower risk of variceal hemorrhage than those receiving placebo (0 to 18 percent versus 12 to 30 percent). The benefit with beta blockers was even more pronounced by two years of follow-up. • Beta blockers reduced the risk of first variceal bleeding by 45 to 50 percent compared with placebo. • An overall survival advantage has not been consistently demonstrated. Overall one-year survival ranged from 76 to 95 percent in those treated with beta blockers compared to 66 to 89 percent in controls. However, among those who died, death due to variceal bleeding was less common in the patients treated with beta blockers (approximately 30 versus 50 percent). • Failure of beta blocker to prevent bleeding was associated with younger age, large variceal size, advanced liver failure, and lower doses of propranolol [16]. • Primary prophylaxis in patients with cirrhosis but without varices at baseline does not appear to prevent the development of varices or complications [17]. On the other hand, treatment of patients with small varices reduced the likelihood of progression to large varices and decreased the cumulative probability of variceal bleeding in a placebo controlled trial [18].

Portal Hipertansiyon Portal Venöz Basıncı belirleyen 2 parametre vardır: Portal venlere akış (mesenterik arterioler direnç tarafından belirlenir) Portal venden çıkışa karşı direnç Çıkış (Outflow) Siroz Portal Ven Giriş (İnflow) Beta Blokör Selektif olmayan

Seçicilik İSE MSE F (P.O.) t1/2(h) H/L Asebutolol ß1 + 0,5 3-4 L Atenolol 0,5-0,6 6-9 H Betaksolol 0,9 14-22 Bisoprolol 8-12 Bopindolol - 4-5 Esmolol 8 dak. Karteolol 0,85 6 Labetalol 0,3 4-6 Metoprolol Nadolol 0,2-0,5 14-24 Nebivolol Oksprenolol 0,2-0,75 1-2 Penbutolol 5 Pindolol ++ 0,75-1,0 Propranolol 0,25-0,30 3-5 Seliprolol 0,3-0,74 4-12 Sotalol 0,9-1,0 7-16 Tertatolol 0,6 3 Timolol

Beta Blokörler Kardiyoselektivite
Daha az bronkokonstriksiyon Daha az periferik vazokonstriksiyon “İnsuline bağlı hipogliseminin normale dönüşünü” daha az geciktirme ve hipogliseminin belirtilerini daha az maskeleme

Beta Blokörler İntrensek Sempatomimetik Etkinlik (ISE +)
Miyokardı deprese edici, Kardiyak iletiyi yavaşlatıcı, Lipid metabolizmasını bozucu, Bronkokonstriktör etkilerin daha az olması beklenir.

Beta Blokörler Hidrofillik
Bireyler arası doz değişkenliği fazla değildir. Böbrekler yoluyla atılma daha fazladır. Sedatif etki daha azdır. (Kan-beyin engelini aşmaları daha zordur)

Beta Blokörler Melez (Hibrid) Etkinlik
Labetalol (Pseudohibrid) b1 blokör b2 blokör a1 blokör Seliprolol b1 blokör b2 agonist a2 blokör Karvedilol b1 blokör b2 blokör a1 blokör kalsiyum kanal blokajı

Beta Blokörler Endikasyonları
Sempatik sistemi etkileyen ilaçlar Beta Blokörler Endikasyonları Hipertansiyon Anjina pektoris Taşiaritmiler Akut miyokard infarktüsünün tedavisi ve infarktüs sonrası profilaksi Hipertiroidizm Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati (idiyopatik subaortik stenoz) Feokromositoma (a blokörler ile birlikte) Migren (profilaktik) Glokom (kronik açık açılı) Anksiyete Portal hipertansiyon (kardiyoselektif olmayanlar) Bazı konjestif kalp yetmezliği vakaları

Beta Blokörler Yan Etkileri
GİS bozuklukları Bronkokonstriksiyon (b2 mimetiklere yanıt vermez. Teofilin kullanılır) Kalp yetmezliği Sinüs bradikardisi, A-V blok Glukoza dayancın bozulması Lipid metabolizmasına olumsuz etkiler Egzersize (atletik) toleransın azalması Periferik kan akımının azalmasına bağlı bozukluklar Kesilme sendromu, rebound SSS depresyonu, belleğin bozulması, halüsinasyonlar, psikotik reaksiyon İmpotens (uzun süreli kullanım) (%20) Hiperkalemi Praktolol: göz-deri sendromu

Beta Blokörler Kontrendikasyonları
Ağır bradikardiler Konjestif kalp yetmezliği Aort stenozu Kardiyojenik şok, perikardit gibi düşük debili kalp hastalıkları 2. ve 3. derecede kalp blokları Astma (kardiyoselektif bb) Periferik vasküler hastalık (kardiyoselektif ve ISE (+) olan bb) Diabetes mellitus (kardiyoselektif bb) Yaşlı hastalar (65-70 yaş )

Gangliyon Blokörleri Depolarizasyon ile blok oluşturanlar Nikotin Lobelin DMPP (dimetilfenilpiperazinyum) Tetrametilamonyum Kompetisyon ile blok oluşturanlar Tetraetilamonyum Heksametonyum (C6) (Nikotinik reseptöre değil, katyon kanalı üzerinde veya içinde bir yere bağlanır) Mekamilamin Trimetafan Pentolinyum

Gangliyon Blokörlerinin Etkileri
Göz Siklopleji Orta dereceli midriyazis KVS Belirgin hipotansiyon (ortostatik) Orta dereceli taşikardi GİS Konstipasyon GÜS Ereksiyon ve ejakulasyonun inhibisyonu Üriner retansiyon SSS Sedasyon ve tremor (mekamilamin dışındakiler SSS’ye geçemez)

Gangliyon Blokörlerinin Endikasyonları
Kontrollü hipotansiyon Beyin, göz ameliyatları, plastik cerrahide girişim sırasında kanamanın en aza indirilerek sekel oluşmasının önlenmesi için Trimetafan (intravenöz infüzyonla) Hipertansif kriz Trimetafan (intravenöz infüzyonla)

Kolin pompasını inhibe ederek etki gösteren ilaç hangisidir
Kolin pompasını inhibe ederek etki gösteren ilaç hangisidir? (1990 Eylül) Hemikolinyum Fizostigmin İmipramin Kokain Süksinilkolin Aşağıdakilerden hangisi organik fosfor zehirlenmelerinde görülmez? (1987 Eylül) Miyozis Cilt kuruluğu Fasikülasyon Salivasyon Bradikardi Aşağıdakilerden hangisi antikolinerjiktir? (1991 Eylül) Skopolamin Asetilkolin Pilokarpin Metakolin Kolinesteraza dayanıklı, muskarinik ve nikotinik etkileri olan parasempatomimetik ilaç hangisidir? (1994 Eylül) Asetilkolin Metakolin Karbakol Betanekol Oksotremorin Aşağıdakilerden hangisi atropin zehirlenmesinde görülmez? (1988 Nisan) Midriyazis Konvülsiyon Konstipasyon Hipersalivasyon Taşikardi Fizostigmin ile neostigmin arasındaki ortak özellik hangisidir? (1991 Nisan) Trisiklik antidepresan zehirlenmelerinde kullanılırlar Her ikisi de alkaloiddir Her ikisi de yarı sentetiktir Her ikisinin etkileri atropinle bloke olur Her ikisi de kuvaterner yapıdadır

Asetilkolini parçalayan enzim hangisidir? (1987 Eylül)
MAO KOMT Asetilkolinesteraz Kolinasetil transferaz Hiçbiri En kısa etki sürel asetilkolinesteraz inhibitörü hangisidir? (1988 Eylül) Neostigmin Piridostigmin Fizostigmin Malation Edrofonyum Aşağıdakilerden hangisi antikolinesteraz ilaçlar grubunda yer almaz? (1998 Nisan) Skopolamin Aşağıdakilerden hangisi beta-blokörlerin etkilerinden değildir? (1998 Nisan) Anjina pektoris ataklarını azaltmaları Renin salgısını inhibe etmeleri Kan basıncını düşürmeleri İntraoküler basıncı düşürmeleri Aritmi yapmaları Aşağıdakilerden hangisi selektif beta-2 agonisttir? (1988 Nisan) Terbutalin Efedrin Tiramin Metoksamin İzoksuprin Deride vazokonstriksiyon, pozitif inotrop ve pozitif kronotrop etkiler oluşturan hangisidir? (1991 Nisan) Atropin Adrenalin Noradrenalin İzoprenalin Propranolol

Santral alfa2 reseptörleri uyararak antihipertansif etki oluşturan ilaç aşağıdakilerden hangisidir? (1992 Eylül) Rezerpin Guanfasin Propranolol Guanetidin Prazosin İntrensek sempatomimetik etkinliği olan beta-blokör hangisidir? (1993 Nisan) Atenolol Labetalol Pindolol Esmolol Selektif alfa1 blokaj yaparak antihipertansif etki oluşturan ilaç aşağıdakilerden hangisidir? (1998 Nisan) Metoprolol Tolazolin Fenoksibenzamin Aşağıdakilerden hangisi propranololün etkisi değildir? (1990 Nisan) Parsiyel agonist etki Negatif kronotrop etki Negatif inotrop etki AV iletimin blokajı Hava yollarının direncini artırma Aşağıdakilerden hangisi beta-1 ve beta-2 reseptörleri birlikte etkiler? (1990 Nisan) Asebutolol Metoprolol Pindolol Atenolol Betaksolol Aşağıdaki beta blokörlerden hangisi karaciğerden ilk geçişi sırasında büyük ölçüde metabolize edilir? (1994 Eylül) Nadolol Sotalol Propranolol

Organik fosfatlı insektisid zehirlenmesinde hangisi kullanılır
Organik fosfatlı insektisid zehirlenmesinde hangisi kullanılır? (2001 Nisan) Asetilkolin Fizostigmin Pralidoksim Nalokson Morfin En kısa etki süreli beta-blokör hangisidir? (2001 Nisan) Propranolol Nadolol Labetalol Timolol Esmolol Aşağıdakilerden hangisi noradrenalin re-uptake’ini inhibe etmez? (2001 Eylül) Kokain Desipramin İmipramin Guanetidin Nortriptilin Etki spektrumu yönünden noradrenaline benzeyen, ancak etki gücü ondan daha az olan ilaç hangisidir? (2001 Eylül) Efedrin Etilnoradrenalin Fenoterol Albuterol Terbutalin Aşağıdaki beta blokörlerden hangisinin oral biyoyararlanımı en yüksektir? (2001 Eylül) Nadolol Metoprolol Pindolol Labetalol Propranolol Aşağıdakilerden hangisinin tokolitik etkisi yoktur? (2000 Nisan) Tiramin Ritodrin

Membran stabilize edici ve intrensek sempatomimetik etkilerin olmayan nonselektif beta blokör hangisidir? (2000 Nisan) Propranolol Nadolol Pindolol Metoprolol Atenolol Bradikardik etkisi en az olan hangisidir? (2000 Eylül) Esmolol Yüksek dozda asetilkolin, atropinize bir deney hayvanında kan basıncını yükseltir. Bu etki aşağıdakilerden hangisi ile en fazla ve daima bloke edilir? (1999 Nisan) Nöromüsküler blokörler Gangliyon blokörleri Asetilkolinesterazlar Beta blokörler Alfa-2 agonistler Enzim reaktivatörü olan ve antidot olarak kullanılan hangisidir? (1999 Nisan) Pralidoksim N-asetilsistein Vitamin K Piridoksin Naltrekson Adrenal medulladan hangi uyarıyla adrenalin ve noradrenalin salınır? (1999 Nisan) Alfa1 Beta1 Beta2 Asetilkolin nikotinik Asetilkolin muskarinik Aşağıdakilerden hangisinon-selektif beta-1 beta-2 blokördür? (1999 Nisan) Metoprolol Atenolol Esmolol Asebutolol Pindolol

Aşağıdakilerden hangisi siklopleji yapmaksızın midriyazis yapar
Aşağıdakilerden hangisi siklopleji yapmaksızın midriyazis yapar? (1999 Eylül) Atropin Homatropin Siklopentolat Fenilefrin Tropikamid Aşağıdaki durumların hangisinde propronolol kullanılmaz? (1999 Eylül) Migren ataklarının önlenmesinde Hipertansiyon tedavisinde Astım tedavisinde Glokom tedavisinde Hipertroidizmde Kalp yetmezliğinin acil tedavisinde kullanılan dobutamin aşağıdaki reseptörlerden hangisi üzerine uyarıcı etkisi sebebiyle kullanılır? (1999 Eylül) Beta adrenerjik reseptörler Alfa adrenerjik reseptörler Kolinerjik reseptörler Dopamin D2 reseptörleri VIPerjik reseptörler Prazosin + pindolol kombinasyonu ile aynı etkiye sahip olan ilaç aşağıdakilerden hangisidir? (1999 Eylül) Diazoksid Frusemid Asebutalol Metoprolol Labetolol Beta bloker zehirlenmesinde hangisi antagonist olarak kullanılabilir? (2002 Nisan) Verapamil Hidralazin Glukagon Simetidin Piridoksin Hangi ilaç bronkodilatasyona yol açmaz? (2002 Nisan) Morfin İpratropium Etilnoradrenalin Atropin Efedrin

Aşağıdaki reseptörlerden hangisininin uyarılması adenilat siklaz enziminin aktivasyonuna, cAMP oluşumuna ve renal, mezenterik, koronel vasküler yatakta gevşemeye neden olur? a. a2 adrenerjik b. Serotonin 5-HT3 c. dopamin D1 d. M2 muskarinik e. Histamin H1 (Cevap C) 2003 Nisan Aşağıdakilerden hangisi lokal etkisi nedeniyle şaşılık ve fasiyal spazm durumlarında kullanılır? a. Kolin b. Fizostigmin c. Botulinum toksini d. Neostigmin e. Ambenonyum (Cevap C) 2003 Nisan Aşağıdakilerden hangisi adrenalin ve Noradrenalin verilen kişilerde hangisi aynı yönde etkilenir? a. Çizgili kas kan akımı b. Total periferik rezistans c. Kardiyak output d. Sistolik arter basıncı e. Serebral kan akımı (Cevap D) 2003 Nisan Aşağıdaki nöromusküler bloke edici ilaçlardan hangisinin otonomik ganglionları stimüle edici etkisi de olabilir? a. Atraküryum b. Gallamin c. Süksinilkolin d. Veküronyum e. Tübokürarin (Cevap C) 2003 Nisan

Propranolol, aşağıdaki etkilerden hangisini gösterir. a
Propranolol, aşağıdaki etkilerden hangisini gösterir? a. Feokromasitomada hipertansiyonu arttırır b. Trombositlerin agregasyon yeteneğini artırır. c. Miyokartta implus iletimin hızlandırır d. Renin sekresyonu arttırır e. Kalp debisinin yükseltir. (Cevap A) 2003 Eylül Aşağıdakilerden hangisi beta-adrenerjik reseptör agonistlerine dirençli beta-adrenerjik reseptör blokörleri ile zehirlenmede kullanılan bir antidottur? a. Fentolamin b. Terbutalin c. Pidolol d. Glukagon e. Atropin (Cevap D) 2003 Eylül Adrenal medulladan katekolamin salıverilmesine yol açan resepetör aşağıdakilerden hangisidir? a. Nöronal nikotinik b. Muskuler nikotinik c. Muskarinik tip 1 (M1) d. Alfa 1 adrenerjik reseptör (a1) e. Muskarinik tip 3 (M3) (Cevap A) 2003 Eylül Aşağıdakilerden hangisi myotik parasempatomimetik ilaçların etkilerinden değildir? a. Geçici myopi oluşturmaları b. Kataraktlı hastada görmeyi bozmaları c. Akut dar açılı glokomun düzeltilmesi d. Siklopleji e. Kornea ödemi (Cevap D) 2003 Eylül

Aşağıdakilerden hangisi pilokarpinin özelliklerinden biri değildir?
A) Kolinerjik muskarinik reseptör agonisti olması B) Glokom krizinde intra okuler basıncı düşürmek için kullanılması C) Göze damlatıldığında pupilde dilatasyona neden olması D) Ter bezinde salgılamayı arttırması E) Mide tonus ve motilitesinde artmaya neden olması (Cevap C) 2004 Nisan Aşağıdaki ilaçlardan hangisi selektif olarak alfa 1 adreno reseptör blokörüdür? A) Propranolol B) Metoproplolol C) Prazosin D) Pindolol E) Esmolol Ter bezleri üzerinde belirgin etkisi olan alkaloit aşağıdakilerden hangisidir? A) Metakolin B) Oksotremorin C) Karbakol D) Betanekol E) Pilokarpin (Cevap E) 2004 Eylül Aşağıdaki sempatomimetik ilaçlardan hangisi sinir uçlarından biyojenik aminlerin salıverilmesine ve santral sinir sisteminde stimülasyona neden olur? A) Fenilefrin B) Amfetamin C) Metoksamin D) Klonidin E) Terbutalin (Cevap B) 2004 Eylül

Aşağıdaki ilaçlardan hangisi idrar yollarında organik bir tıkanıklığa bağlı olmayan mesane atonilerinde yararlı olabilir? A) Betanekol B) Trisiklik antidepresanlar C) Efedrin D) Atropin E) Fentolamin (Cevap A) 2004 Eylül Pralidoksim, aşağıdakilerden hangisinin neden olduğu zehirlenmelerde antidot olarak kullanılır? A) Arsenik B) Trisiklik antidepresanlar C) Nikotin D) Siyanür E) Organofosfatlı insektisitler (Cevap E) 2004 Eylül

Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi

Benzer bir sunumlar

... konulu sunumlar: "Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi"— Sunum transkripti:

Benzer bir sunumlar

Proje hakkında

Geri bildirim

Giriş

Sosyal ağ üzerinden giriş yapmak:

Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi

Benzer bir sunumlar

... konulu sunumlar: "Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi"— Sunum transkripti:

Benzer bir sunumlar

Proje hakkında

Geri bildirim