Klinisyen gözü ile sitogenetik

... konulu sunumlar: "Klinisyen gözü ile sitogenetik"— Sunum transkripti:

1 Klinisyen gözü ile sitogenetik
Dr. Fahri ŞAHİN 29 Mayıs 2012 İzmir

2 Tarihçe 1857 Virchow ilk kromozomları gören bilim adamı
1969 Nowel ve Hungerford Ph kromozomunu keşfetti 1973 … …. 2001 IRIS

3 Sitogenetik deyince Hematoloğun aklına ilk gelen Hastalık
KML

4 KML İlk defa bir kromozomal bozukluk (Ph kromozomu) bir hastalığın doğrudan etiyolojisi olarak gösterilmiştir Allo-tx işleminin en başarılı olduğu ilk hastalıktır Hedefe yönelik tedavi arayışlarının ilk başarılı olduğu hastalıktır

5 Philadelphia Kromozomu
Nowel ve Hungerford tarafından keşfedilmiştir 22. kromozomdaki ‘bcr’ ile kromozomdaki ‘abelson’ onkogeni arasında oluşan bir resiprokal translokasyondur Füzyon proteinini kodlar …..aktif protein, kinazdır Normal bireylerde, tüm hücrelerde bcr ve abl proteini eksprese edilir

6 KML’de ise abl’nin exon 1’i bcr’nin 5’ exonu ile replase olarak hibrid bcr/abl geni oluşur
Bcr’deki kırılma bölgesine göre p190, p210 ve p230 kDa’luk bcr/abl tirozin kinazı oluşur Füzyon geninin abl parçası genelde değişmediğinden hastalığın fenotipindeki değişiklikler bcr tarafından kodlanan protein sekansları tarafından kaynaklanır

7 Kronik Faz KML Tedavisi 2009 önerileri
1.Basamak tüm hastalar İmatinib 400mg/gün 2.Basamak imatinib intolere hastalar Dasatinib veya nilotinib 2.Basamak imatinib suboptimal yanıtlı hastalar İmatinibe aynı dozda devam, yüksek doz imatinib veya dasatinib veya nilotinib denenebilir 2.Basamak imatinib tedavi başarısızlığı Akselere faz veya blastik krize progresyon veya T3151 mutasyonu varsa: allohemapoetik Kök Hücre Nakli (HKHN) 3.Basamak dasatinib veya nilotinib suboptimal yanıt Nilotinib veya dasatinibe devam; eğer uyarı varsa (daha önce imatinibe hematolojik direnç, mutasyonlar) veya EBMT risk skoru ≤2 ise alloHKHN’yi düşün 3.Basamak dasatinib veya nilotinib tedavi başarısızlığı alloHKHN Baccarani et. al., JCO 2009; /JCO

8 10 yıl önce IRIS International Randomized Study of Interferon and STI571 Trial

9 IRIS Genel Sağkalım: İmatinib Kolu
7. yılda hesaplanan genel sağkalım %86 (sadece KML ile ilişkili ölümler değerlendirildiğinde %94) Sağkalım: KML ile ilişkili ölümler Genel Sağkalım Olaysız % 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Randomizasyon sonrası süre, ay 12 24 36 48 72 84 96 O’Brien SG, Guilhot F, Goldman JM, et al. Blood 2008;112(11):76. [abstract 186]

10 Son 3 yılda KML de ne değişti?
KML’de imatinib ile daha çok hasta tedavi edildikçe; Yanıtın uzun süre devamlılık gösterdiği Uzun süreli tedavinin iyi tolere edildiği görüldü İmatinibe direnç nedenleri hakkındaki bilgi düzeyi arttı İki yeni güçlü ilaç hakkında bilgi düzeyimiz arttı nilotinib ve dasatinib KML tedavisinin amacı yenilendi %100 yaşam süresi elde etme Normal yaşam kalitesine ulaşmak Baccarani et. al., JCO 2009; /JCO

11 KML Tedavisindeki Hedefler

12 Hematolojik, Sitogenetik ve Moleküler Yanıt Tanımları
TAM (THY) Lökosit < 10 x 109/L Bazofil < % 5 Periferik yaymada miyelosit, promiyelosit, miyeloblast yok Trombosit sayısı < 450 x 109/L Dalak palpe edilemez Sitogenetik Tam (TSY) Ph+ metafaz yok Kısmi (KSY) % 1-35 Ph+ metafaz Minör (minörSY) % Ph+ metafaz Minimal (minSY) % Ph+ metafaz Yok (SY yok) > %95 Ph+ metafaz Moleküler BCR-ABL mRNA transkriptinin, uygun kalitede ardışık 2 kan örneğinde gerçek zamanlı ve/veya nested PCR ile tespit edilememesi (duyarlılık > 104) Majör (MMY) BCR-ABL’nin ABL’ye ( veya diğer kontrol genlerine) oranının uluslar arası ölçekte ≤ % 0.1 olması Baccarani et. al., JCO 2009; /JCO

13

14 TAM HEMATOLOJİK YANIT Trombosit sayısı <450.000/µL
WBC < /µL PY de immatür granül. olmaması ve bazofil <%5 SM olmaması Ulaşılması hedeflenen ilk yanıt, ancak yeterli değil! Hastalık progresyonunu önlemez

15 ELN kriterlerine göre takip sıklığı:
Hematolojik yanıt: Sitogenetik Yanıt: Moleküler yanıt: THY’ a kadar 15 günde bir Sonrasında 3 ayda bir 3. Ay ve 6. ay ve TSY’ye kadar 6 ayda bir Sonrasında yıllık MMY’a kadar 3 ayda bir Sonrasında 6 ayda bir

16 KML’ de Konvansiyonel sitogenetik
KML tanısı için gerekli Klinik yanıtın değerlendirilmesinde STANDART OS ile korelasyonu ve prognostik önemi gösterilmiş Ph kromozomuna ek varyant translokasyonların ve kromozomal değişikliklerin gösterilmesinde önemli (KLONAL EVOLUSYON) Ancak; Sadece Kİ ile örneklemesi ile çalışır Metafaz sayısı önemli Hücrelerin kalitesi Sensitivite %5

17 FISH Konvansiyonel sitogenetiğin zorlukları yok;
-hızlı ve sensitif bir test olarak konvansiyonel sitogenetiği tamamlar- Interfaz ve metafaz hücrelerinde çalışabilir İzlemde az sayıda hücrede çalışılabilir olması nedeni ile basit bir takip yöntemi Sensitivitesi %1-2

18 SİTOGENETİK YANIT (konvansiyonel yöntemle 20 metafazda)
Ph+ hücre oranı (%) Yanıt yok > 95 Minimal yanıt Minör yanıt Kısmi yanıt Tam yanıt KML de hedeflediğimiz, prognostik önemi olan yanıt Major yanıt

19 ELN kriterlerine göre takip sıklığı:
Hematolojik yanıt: Sitogenetik Yanıt: Moleküler yanıt: THY’ a kadar 15 günde bir Sonrasında 3 ayda bir 3. ve 6. ay ve TSY’ a kadar 6 ayda bir Sonrasında yıllık MMY’a kadar 3 ayda bir Sonrasında 6 ayda bir

20 YANITLARIN VE TANIMLARIN NE ÖNEMİ VAR

21 IRIS Özetle; %100 %95 %85 IRIS 12. ay analizinde: 2 yıllık PFS TSY (+)
MMY (+) MMY (-) TSY(-) %100 %95 %85

22 İmatinib sonrası Optimal Yanıt (zaman ilişkili)
3. ayda THY 6. ayda KSY 12. ayda TSY 18. ayda MMY ELN reccomendations 2009; Baccarani et al. JCO 2009

23 Diğer Hematolojik Maligniteler

24 Akut Lösemi

25 MDS

26 MDS

27 Multipl Myelom

28 KLL

29 Özetle sitogenetik ve moleküler testler
Tanı koyma, tanıyı doğrulama Risk durumu belirleme Prognozu belirleme Tedavi seçeneklerini belirleme, tedaviye yön verme Tedavi Direncini ön görme Minimal Kalıntı hastalığının takibinde bir hematoloğun steteskopu kadar vazgeçilmezidir

30 TEŞEKKÜR EDERİM