s 39. Ulusal Nöroloji Kongresi 22-26 Ekim 2003 Atlantis Otel Belek/ANTALYA P-351, Zolmitriptan Kullanan Migren Hastalarında Klinik Güvenliliğin ve Etkinliğin.

... konulu sunumlar: "s 39. Ulusal Nöroloji Kongresi 22-26 Ekim 2003 Atlantis Otel Belek/ANTALYA P-351, Zolmitriptan Kullanan Migren Hastalarında Klinik Güvenliliğin ve Etkinliğin."— Sunum transkripti:

1

2 s 39. Ulusal Nöroloji Kongresi 22-26 Ekim 2003 Atlantis Otel Belek/ANTALYA P-351, Zolmitriptan Kullanan Migren Hastalarında Klinik Güvenliliğin ve Etkinliğin Gözlem Çalışması A. Haluk Öztiryaki AstraZeneca, Zolmitriptan Ürün Güvenlik Müdürü ABSTRAKT Migren, kadınların % 15-20'si ile erkeklerin % 6'sını etkileyen kronik, epizodik bir hastalıktır (1-2). Genellikle tek taraflı olan, hareket halinde daha da kötüleşen ve genelde mide bulantısı, kusma, fotofobi ve fonofobiyle birlikte görülen ve zonklayıcı başağrısıyla karakterize olan yaygın bir nörolojik rahatsızlıktır. Ataklardan önce, geçici fokal nörolojik semptomların ve genellikle görme bozukluklarının olduğu aura görülebilir (3). Migrenin hastaların büyük bir kısmında önemli oranda kayba ya da verimin düşmesine neden olduğunu gösteren çok sayıda bulgu vardır (2-4). Migrene Bağlı Kayıp Değerlendirme Ölçeği (MIDAS), bu kayıpların derecelendirmesine dayalı olarak tedavi metodunu belirlemede etkili bulunmuş bir ölçektir. Yakında yapılmış kapsamlı bir çalışmaya göre Katmanlı Tedavi yaklaşımının 2 saat içindeki başağrısı yanıtına Basamaklı Tedaviye göre daha etkili olduğu gösterilmiştir (4). GİRİŞ Primer amaç  Zolmitriptan 2.5 mg kullanılan migren hastalarında advers olay oranlarının ve bununla ilgili klinik deneyimin belirlenmesi. Sekonder amaçlar  Zolmitriptan 2.5 mg’ın migren tanısı alan hastalarda 30.dakika, 1.saat ve 2.saatteki başağrısı yanıt oranının belirlenmesi  2.saat ve 4.saat tam ağrısızlık (başağrısının tamamen geçmesi) yanıt oranının belirlenmesi;  Daha yüksek Zolmitriptan dozuna ihtiyaç duyan hasta oranının belirlenmesidir;  MIDAS soru formu kullanılarak migrene bağlı kayıplardaki azalmanın belirlenmesi. Çalışma en az 4 atak ve en az 3 aylık takip süresinden oluşmakta olup ilk hasta kaydı ve sonuncu çalışma sonu formunun doldurulması arasında 8 aylık bir süre tasarlandı. Hasta alımı için ilk 3 ayı kapsayan bir dönem belirlenmiştir. Çalışmaya 1637 hasta alınmıştır. Bu hastalardan 961’i çalışmanın per- protokol analizine alınmıştır. Çalışma 60 merkezde yürütülmüştür. Çalışmaya alınan hastaların homojenliğinin sağlanması için merkez seçimlerinde Türkiye popülasyonu dikkate alınarak dağılım yapılmış ve 24 farklı ilde çalışma yürütülmüştür. Alınma Kriterleri:  Yaşı en az 18 ve en fazla 65 olmak  Uluslararası başağrısı Derneği kıstaslarına göre 50 yaşın altında migren başlangıcı tanısı konulmuş olmak  Migrene bağlı kayıp derecesi II, III veya IV olmak (MIDAS kriterlerine göre) Alınmama Kriterleri:  Zolmitriptan 2.5 mg'ın bileşiminde bulunan maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olmak  Kan basıncı kontrol altında olmayan hipertansiyonu olmak  İskemik kalp hastalığı, koroner vazospazm / Prinzmetal angina yakınmaları olmak  Kardiyak ritm bozukluğu, Wolf-Parkinson-White Sendromu ve diğer tipte ileti bozukluğu olmak  Hamile, emziren veya çocuk doğurma yaşında ve hamile kalma riski altında olmak (güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlar için) Çalışmada müdahalesiz bir klinik uygulama düzeni içerisinde Zolmitriptan 2.5 mg kullanılan hastalarda advers olay ve etkinlik değerlendirmelerinin yapılması hedeflenmiştir. Hastalar için tedavi yaklaşımları ve verilecek tedaviler tamamen araştırıcının inisiyatifindedir. Çalışma deseninde protokol ile ya da başka bir şekilde araştırıcının uygulayacağı tedaviyi yönlendirme riski taşıyan yönerge ve uygulamalar bulunmamaktadır. Zolmitriptanın resmi ruhsatlı endikasyonu ve doz aralığı dışına çıkılmamaktadır. Vizit 1  Demografik Bilgiler ve Tıbbi Özgeçmiş  Fizik Muayene ve Vital Bulgular  Uluslararası başağrısı Derneği kıstaslarına göre Migren tanısının konması  Çalışma başlangıcı MIDAS soru formunun doldurulması  Çalışmaya uygunluğun değerlendirmesi  Migren öyküsü  Hasta Günlük Formunun hastaya verilerek bir sonraki vizite daveti  Çalışma ilacının kullanıma başlanması Vizit 2  Advers Olay sorgulama ve Formunun doldurulması (tüm araştırma boyu)  Fizik Muayene ve Vital Bulgular  Vizit 1’de verilen günlük formunda ilk iki atağın kontrolü  Tedaviye verilen cevabın değerlendirilmesi (ilk 2 Atak)  Hasta Günlük Formunun hastaya verilerek bir sonraki vizite daveti  Çalışma ilacı kullanımının devamı Vizit 3  Advers Olay sorgulama ve Formunun doldurulması (tüm araştırma boyu)  Fizik Muayene ve Vital Bulgular  Vizit 1’de verilen günlük formunda son iki atağın kontrolü  Tedaviye verilen cevabın değerlendirilmesi (son 2 Atak)  Çalışma sonu MIDAS soru formunun ve Çalışma Sonu formunun doldurulması  Hastanın tedaviyi tamamlaması Çalışma bir farmakovijilans çalışması olduğundan tüm verilerin toplanması OPTİMUM Sözleşmeli Araştırma Kurumu monitörlerinin İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu çerçevesinde yapmış oldukları monitorizasyon ile gerçekleşmiştir. Çalışmanın tüm işlemlerinde ve veri toplanmasında İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu ve Helsinki Deklarasyonu temel alınmıştır. Çift veri girişiyle oluşturulan veri bankasına ve veri toplanması sürecine üretici firmanın girişimliliği imkansız kılınmıştır. Veri sağlayıcı araştırmacıların ilaca ve üreticiye kör kalması mümkün olmamıştır. Bağımsız, akademik biyoistatistikçilerce gerçekleştirilen veri analiz raporu bağımsız ve akademik bir klinik araştırmacı tarafından kontrol edilerek tartışılmış ve yorumlanmıştır. Bu çalışmada yapılacak olan analizler ağırlıklı olarak tanımlayıcı nitelikte olmuştur. Sonuç değişkenleri olarak belirtilen oranların binominal dağılım %95 güven aralıkları hesaplanarak rapor edilmiştir. İlaç kullanılan dönemdeki MIDAS soru formuyla belirlenen kayıplardaki değişimler de tanımlayıcı tablo ve grafiklerle bildirilmiştir. Çalışmaya uygunluk kriterlerine göre doğru olarak çalışmaya alınan her hasta analiz grubuna dahil edilmiştir. Hedeflerin ilk analizleri, tedavi amacı prensibine dayanmıştır. Bütün anlamlılık testlerinde %5 anlamlılık düzeyi kullanılmıştır. Zolmitriptan 2.5 mg'ın başağrısı cevap oranı ve migren ağrısında anlamlı iyileşme ve atakların sayısı iki terimli hata dağılımı ile analiz edilmiştir. Tedavinin etkileri, MIDAS derecesi (Derece II veya Derece III/IV), merkez, MIDAS derecesi ile tedavi arasındaki etkileşimler analizde yer almıştır. Yanlılık yaratması olası tesirleri asgariye indirmek amacıyla, verilerin yanlış veya eksik olduğu hastalar ya da çalışmadan erken ayrılan hastalar da analize dahil edilmiştir. Bu hastalar ile Intent To Treat (ITT) analizi sağlanmıştır. Çalışma sonunda tüm etkilerin ortaya konması amacıyla PP analiz yapılmıştır. Majör çalışma parametreleri için son gözlemler son vizite kadar taşınmış Last Observation Carried Forward (LOCF) yöntemi kullanılarak analiz işlemleri gerçekleştirilmiştir. HASTA TAKİP SAYISI Çalışmada hastaların çalışmayı tamamlaması incelendiğinde vizit 1’den sonra en az 1 takip vizitine gelen 961 hastanın 144’ü tedaviye devam ederken çalışmadan ayrılmışlardır. 817 hasta çalışmayı tamamlamıştır.SayıYüzdeErkek396 24.19 24.19 Kadın1207 73.73 73.73 Toplam 1603 1603 97.92 97.92 Bilgi Yok 34 3.08 3.08 Toplam1637100.0 Çalışmaya alınan hastaların tüm hasta genelinde ortalamasına bakıldığında yaş ortalaması 36 olarak belirlenmiştir. Minimum yaş 17, maksimum yaş 62 olarak belirlenmiştir. Çalışmanın alınma alınmama ölçütlerine göre çalışmaya 18 yaş üstü hastalar alınacağı için 17 yaşında olan hasta çalışmanın etkinlik analizinde çıkarılmıştır. Bu hasta advers olay analizlerinde değerlendirmeye alınmıştır. Çalışmaya katılan hastaların cinsiyet dağılımlarına bakıldığında kadın hastaların oranında erkek hastalara oranla yaklaşık 3 kat fazla bir hasta popülasyonu göze çarpmaktadır. Yaş gruplarına göre cinsiyet dağılımına bakıldığında her grupta kadın hasta oranını daha yüksek olduğu gözlenmektedir. Yaş grupları açısından kadın-erkek arasındaki oransal dağılıma bakıldığında her yaş grubunda kadın hastaların lehinedir. Genç yaşlarda bunun oransal değeri daha büyükken, ilerleyen yaşlarda oran giderek düşmekte 53-59 yaş arasında 1.56 oranına kadar düşmektedir. DEMOGRAFİ Çalışmanın birinci vizitinde hastalar Zomig 2.5 mg dozuna başlamadan önce MIDAS kayıp derecesi değerlendirmesi yapılmıştır. Migrene bağlı kayıp derecesi II, III veya IV olmak çalışmaya alınma kriteri olarak belirlenmiştir. Vizit 1’de hastaların henüz Zomig 2.5 mg dozuna başlamadan önceki MIDAS sorularına verdikleri yanıtlar karşılaştırıldığında her bir soru için istatistiksel açıdan anlamlı sonuçlar elde edilmiştir. İlaç dozuna başlanması ile ilgili verilen yanıtlar dozun alınması ile birlikte kayıp derecesinde anlamlı bir düşüş olduğunu ortaya koymaktadır (p< 0.000). MIDAS SKORUOrtalamaNSt.Sapma Pair 6 V1MDSKOR3.159610.73 V3MDSKOR2.199611.07 Paired Differences OrtalamaSt.sapma t değeri p değeri Pair 6 V1MDSKORV3MDSKOR0.961.0329.008.000 Çalışmanın birinci vizitinde hastalar Zomig 2.5 mg dozuna başlamadan önce MIDAS skoru ve derecesi açısından değerlendirilmiştir. İlaç dozuna başlanması ile ilgili verilen yanıtlar dozun alınması ile birlikte MIDAS derecesinde anlamlı bir düşüş olduğunu ortaya koymaktadır (p<0.000). Advers olay, tedavi ile ilgili olup olmadığına bakılmaksızın, tedavi başladıktan sonra ortaya çıkan herhangi bir olumsuz değişiklik olarak tanımlanmıştır. Klinik olarak önemli laboratuvar anormallikleri ve tedavi döneminde ortaya çıkan ya da şiddetlenen hastalıklar da advers olay kapsamında değerlendirilmiştir. Belirtilen tüm advers olaylar çalışma grubu tarafından genelde hafif ve orta şiddetli advers olaylar olarak raporlanmıştır. Advers olayların ilaç düzenleme makamına uygun prosedürlere göre raporlanması sağlanmıştır. Üç olay Başağrısı, taşikardi İki olay Halsizlik, sersemlik, uyku hali,uyuşma,çarpıntı,ölüm Bir olay Çenede kasılma, nefes alamama,kulakta ağrı,ağız kuruluğu, kızarıklık, rebound başağrısı, bulantı, baş dönmesi, göz kararması, göğüs ağrısı, sıcaklık basması, ishal-karın ağrısı, ellerde titreme, dermansızlık Şiddeti hafif olarak değerlendirilmiş olan advers olaylar; taşikardi, karın ağrısı-ishal, nefes alamama-çarpıntı, uyuşma-sersemlik hissi, başağrısı, sıcaklık basması, kızarıklık, göğüs ağrısı, çarpıntı, uyku hali, sersemlik, bulantı, ağız kuruması, halsizlik.. Şiddeti orta olarak değerlendirilmiş olan advers olaylar; sağ kulakta ağrı, halsizlik, çarpıntı, başağrısı, ellerde titreme-dermansızlık, göz kararması, kollarda uyuşma, sersemlik hissi. Şiddetli olarak değerlendirilmiş olan advers olaylar; beyin travması nedeniyle ölüm, trafik kazası nedeniyle ölüm, rebound başağrısı, taşikardi (2), baş dönmesi, başağrısıdır. Ölüm dışındaki tüm advers olaylar düzelmiştir. SEMPTOMLAR Bulantı, fonofobi, fotofobi semptomlarının ataklar arasında iyileşme oranlarına bakıldığında yüzdesel anlamda semptomlarda bir düzelme olmasına rağmen, semptomlardaki iyileşme istatistiksel açıdan anlamlı değildir (p>0.005) ETKİNLİK HIZI Çalışmaya alınan hastaların 30. dakika, 1. saat, 2. saat ve 4. saatte hastaların başağrısı yanıt hızları yüzdesel açıdan incelenmiştir. Buna göre 4. saatte yanıt hızı maksimum düzeye ulaşmaktadır. Ataklar arasında etkinlik hızı açısından yaşanan değişim istatistiksel açıdan anlamlıdır (p<0.005). ZOLMİTRİPTAN KULLANAN MİGREN HASTALARINDA KLİNİK GÜVENLİLİĞİN VE ETKİNLİĞİN GÖZLEM ÇALIŞMASI Bu çok merkezli, karşılaştırmasız, müdahalesiz gözlem çalışmasında migren atağının herhangi bir döneminde 2.5 mg dozunda oral zolmitriptan kullanan hastalarda ortaya çıkabilen istenmeyen olayların saptanarak sağlık otoritelerine bildirilmesi, yanı sıra migrene bağlı kayıplar ve başağrısı yanıtındaki değişimin takip edilmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya yaş ortalaması 36 olan 18-62 yaş arasında 396 erkek ve 1207 kadın toplam 1637 hasta dahil edilerek tümünde ilaca ait istenmeyen olaylar gözlenmiş, 817’si çalışmayı tamamlayarak ‘per protocol’ (PP) analize alınmıştır. En az bir gözlemde etkinlikle ilgili bilgileri kaydedilebilmiş 961 hastaya ait veriler son gözlemin ileri taşınması yöntemiyle ‘intent to treat’ popülasyonu olarak etkinlik yönünden de analiz edilmiştir. Gözlem süresince belirlenen istenmeyen olaylar hafif, orta, şiddetli olarak değerlendirilmiş ve ciddi advers olaylar tanımlanmıştır. Hasta popülasyonun migrene bağlı kayıplarının skorlanması ve derecelendirilmesi Türkçe Migrene Bağlı Kayıp Değerlendirme Ölçeği (MIDAS) kullanılarak tedavi öncesi 1. gözlem ve dördüncü atağı takiben (3 ay sonra) 3. gözlem ziyaretlerinde gerçekleştirilmiştir. 1. Gözlemde Uluslararası başağrısı Derneği (IHS) kriterlerine göre migren tanısı alan hastaların zolmitriptan aldıktan sonraki 30. dakika, 1. saat ve 2. saat başağrısı yanıtlılık ve tam ağrısızlık oranları en az dört atak ve üç aylık takip süresince izlenmiştir. İstenmeyen olay oranı gözlem süresince % 2.1 olarak bulunmuştur. Ciddi advers olay gelişme oranı %0.01’in altındadır. MIDAS kullanılarak, hasta popülasyonunun tedavi öncesi migrene bağlı kayıpları derece 3’de yoğunlaşırken 3. ay sonunda derece 1’e gerilediği gözlenmiştir. Migren günlüğüyle kaydedilen başağrısı şiddeti ve değişimi 2. ve 3. gözlem ziyaretlerinde izlenmiştir. Bu çalışmada, zolmitriptan ile tedavi süresince gelişebilen istenmeyen olayların nitelik ve sıklığı bildirilmektedir. Ayrıca, zolmitriptanın MIDAS ile izlenen migrene bağlı kayıplardaki azalmaya etkisi yanı sıra başlangıca göre akut başağrısı ve diğer semptomları iyileştirmedeki etkinliğinin tutarlılığına dair geniş kapsamlı bir gözlemin sonuçları International Headache Society (IHS) kriterleri çerçevesinde tartışılmıştır. MATERYAL VE METOD o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o oo o Primer Sonuç Değişkeni:  Görülen advers olaylar ve sıklıkları  Advers olayın ilaç ile olan ilişkisi, yapılan klinik müdahale ve klinik sonuç Sekonder Sonuç Değişkeni:  İlacın akut migren tedavisindeki yanıtlılık oranları  Daha yüksek doz gereği ortaya çıkan hastaların oranı  MIDAS soru formuna dayalı olarak belirlenen kaybın ilacın etkisine bağlı olarak değişim oranı  Belirtilen değişkenler için tanımlayıcı istatistikler ve güven aralıkları Vizitlere Gelmeme Tedaviye Devem Etmeme Diğer Advers Etkiler Protokole Uygun Olmama Diğer Protokole Tedaviye Devem Etmeme Advers Etkiler ADVERS OLAYLAR MIDAS Çalışmanın başlangıcında MIDAS skoru ortalama değeri 21.6 iken Zolmitriptan kullanımı sonrasında hastaların 4. ataklarında bu ortalama 11.4’ e düşüşmüştür. Çalışma başlangıcında hastalar MIDAS’a göre Derece III ve Derece IV’te yüzdesel yığılma göstermelerine rağmen 4. atak sonunda bu yüzdesel yığılma Derece II ve Derece 1’e doğru kaymıştır. Derece III ve Derece IV olan hastaların başlangıçta triptan kullanımına yönelmeleri katmanlı tedavi yaklaşımını destekler bir görüntü çizmektedir. Ataklarda 30. dakika ve birinci saat arasında başağrısı yanıtı açısından yaşanan değişim istatistiksel açıdan anlamlıdır (p<0.005). Ataklarda birinci saat ve ikinci saat arasında başağrısı yanıtı açısından yaşanan değişim istatistiksel açıdan anlamlıdır (p<0.005). Ataklarda ikinci saat ve dördüncü saat arasında başağrısı yanıtı açısından yaşanan değişim istatistiksel açıdan anlamlıdır (p<0.005). TAM AĞRISIZLIK Çalışmaya alınan hastaların 30. dakika, 1. saat, 2. saat ve 4. saatte hastaların tam ağrısızlık hızları yüzdesel açıdan incelenmiştir. Buna göre 4. saatte tam ağrısızlık hızı maksimum düzeye ulaşmaktadır. Ataklar arasında etkinlik hızı açısından yaşanan değişim istatistiksel açıdan anlamlıdır (p<0.005). Ataklarda 30. dakika ve birinci saat arasında tam ağrısızlık yanıtı açısından yaşanan değişim istatistiksel açıdan anlamlıdır (p<0.005). Ataklarda birinci saat ve ikinci saat arasında tam ağrısızlık yanıtı açısından yaşanan değişim istatistiksel açıdan anlamlıdır (p<0.005). Ataklarda ikinci saat ve dördüncü saat arasında tam ağrısızlık yanıtı açısından yaşanan değişim sadece atak 1’de istatistiksel açıdan anlamlıdır (p 0.005). SONUÇLAR VE YORUM  Bu çalışmada advers olay görülme sıklığı %2.1 olarak belirlenmiştir. Güvenlilik ile ilgili analizlere çalışmanın tarama dönemine alınan 1637 hasta alınmıştır. En sık görülen advers olaylar taşikardi (% 0.18), başağrısı (% 0.18), halsizlik (% 0.12), sersemlik hissi (%0.12), uyku hali (%0.12), uyuşma (%0.12), çarpıntı (%0.12) ve ölüm (% 0.12) olmuştur. Ölüm olayları trafik kazası ve beyin travması sonucunda zolmitriptan’dan tamamen bağımsız olarak gerçekleşmiştir. Beş plasebo kontrollü çalışmanın advers olaylarının havuzlanmış verilerine göre advers olay görülme sıklığı % 33 olarak belirlenmiştir. Bu havuzda en sık görülen advers olaylar bulantı (%9), baş dönmesi (%8), parestezi (%6), uykululuk (% 6) ve sıcaklık hissidir (% 2). Çalışmamızda bulantının rapor edilmemesinin nedeni çalışma deseninin içinde kontrol edildiği ve oranlarına bakıldığı içindir. Tüm advers olaylar Sağlık Bakanlığı’na altı aylık ara bildirim raporları ile bildirilmiştir. Ölüm dışındaki tüm advers olaylarda iyileşme sağlanmıştır.  Türkçe MIDAS ölçeğinin geçerliliği ve güvenilirliği gösterilmiştir. Çalışmada tedavi öncesi MIDAS skoru ortalama skoru 21.6’dır. Dört atağın zolmitriptan ile tedavisi sonrasında MIDAS skoru 11.4’e düşmüştür. Bu durumun istatistiksel açıdan anlamlı olduğu belirlenmiştir ve bu durum literatürlerle uyumludur.  Bu çalışmanın deseni etkinlik hızı ve tam ağrısızlık açısından IHS kılavuzlarına uygun olmamasına rağmen etkinlik hızları ortalama olarak 30.dakikada % 22.0, 1.saatte % 68.6, 2.saatte % 91.5, 4.saatte % 96.4 bulunmuştur. Minimum ve maksimum değerler olarak etkinlik hızı % 19.8 ile başlayıp % 97.2’ye kadar ulaşmaktadır. Artışın varlığı literatürlerle uyumludur. Yapılan çalışmalarda zolmitriptanın 30.dakikada % 11.0 1.saatte % 40.0, 2.saatte % 59.4 saatte % 71.0 oranında bir etkinlik hızı olduğu belirlenmiştir.  Tam ağrısızlık yanıtlarında ortalama olarak 30.dakikada % 4.2, 1.saatte % 11.9, 2.saatte % 44.9, 4.saatte % 79.6 bulunmuştur. Minimum ve maksimum değerler olarak tam ağrısızlık yanıtı % 2.8 ile başlayıp % 83.7’ye kadar ulaşmaktadır. Artışın varlığı literatürlerle uyumludur. Yapılan çalışmalarda tam ağrısızlığa ulaşma oranları 1.saatte %11, 2.saatte %32.0, 4.saatte % 46.0 olarak bulunmuştur.  Bu sonuçlar plasebo kontrollü, çift kör, randomize IHS kılavuzlarına uygun karşılaştırmalı çalışmaların sonuçlarından şüphesiz yüksektir.  Migren semptomlarında yer alan bulantı, fotofobi ve fonofobide tüm ataklarda elde edilen iyileşme yüzdesi ortalama bulantı için %66.95, fotofobi için % 55.1, fonofobi için % 47.5 olarak bulunmuştur. Yapılan çalışmalarda plasebo kontrollü çalışmalarda bu oran bulantı için % 21.0, fotofobi için % 35.0, fonofobi için % 28.0 olarak iyileşme yüzdesi bulunmuştur. REREFANSLAR  Stewart WF, Lipton RB, Celentano DD, et al. JAMA1992; 267: 64-9  Ryan et al. CNS Drugs 2000 Mar; 13 (3): 215-226  Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgia, and facial pain. Cephalalgia 1988; 8 (Suppl. 7): 1-96.  Lipton RB et al. JAMA 2000; 284 (20): 2599-2605  MIDAS Türkçe Çevirisinin Migrenbase Ortamında Güvenilirlik ve Geçerlilik Araştırması: Ara Sonuçlar, PB15, Türk Nöroloji Dergisi, 38. Ulusal Nöroloji Kongresi Özel Sayısı, Sayfa 78  Migren ve Gerilim Tipi Başağrılı Hastalarda Günce ile Karşılaştırmalı Midas’ın Geçerlilik ve Güvenliliği, PB15, Türk Nöroloji Dergisi, 38. Ulusal Nöroloji Kongresi Özel Sayısı, Sayfa 78  Tepper SJ, et al. CNS Drugs. 1999;12(5):403-417  Rapoport AM, et al. Neurology. 1998;50(4).  Rapoport AM, et al. Neurology. 1997;49:1210-1218.  Solomon GD, et al. Neurology. 1997;49:1219-1225.  Ryan RE, et al. CNS Drugs. 2000;13:215-226.  Meddis D, Sawyer PC. Reviews in Contemp Pharm 2000; 11 (2):133-138 (AN 58192)  Edmeads JG et al. Cephalalgia. 1997;17(18):41-52. Ayrılma Nedenleri (n) Bu işaretler ne anlama geliyor Bu aksisdeki değerler ne anlama geliyor Buradaki kısaltmalar ne anlama geliyor 30.dak ve 1.saat tam ağrısızlık yanıtı Standart bir değerlendirme değil kalkabilir 30.dak ve 1.saat tam ağrısızlık yanıtı Standart bir değerlendirme değil kalkabilir 30.dak ve 1.saat tam ağrısızlık yanıtı Standart bir değerlendirme değil kalkabilir Tüm grafiklerde yıldızlar kaymış Ayrıca grafik metninde * p<0.00 gibi Belirtmek gerekir Tüm grafiklerde bu aksisdeki zaman değerleri Tanımlanmalı “ilaç sonrası iyileşme süreleri” gibi 4.atak yerine “çalışma sonu” Ciddiyeti Yerine Şiddeti Renklerin uyması iyi olur Fonofobi ve fotofobi ve bulantı Sekonder objektiflerde de belirtilmeli Bu kongrede MIDAS türkçe geç. Güven var Onuda referanslara ekleyelim (ekte yolluyotrum) Referans no vermek sanırım iyi olacaktır Bunları referansların altına alalım