AstraZeneca Boehringer-Ingelheim Chiesi GlaxoSmithKline Novartis

... konulu sunumlar: "AstraZeneca Boehringer-Ingelheim Chiesi GlaxoSmithKline Novartis"— Sunum transkripti:

1 AstraZeneca Boehringer-Ingelheim Chiesi GlaxoSmithKline Novartis
Finansal /Çıkar Bildirimi (Bilimsel Danışma Kurulu, Kongre/toplantı sponsorluğu , konuşmacı veya bilimsel araştırma desteği sağlanan kuruluşlar) Harf sırasına göre sıralanmışlardır AstraZeneca Boehringer-Ingelheim Chiesi GlaxoSmithKline Novartis Nycomed TÜBİTAK Türk Toraks Derneği

2 Alevlenme Tanımı Değerlendirme ve Tanısı
Dr. Mehmet Polatlı Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD-AYDIN

3 Sunum planı Alevlenmelerin hastalık sürecine olan etkisi
Alevlenmeleri tanımlamada karşılaşılan sorunlar Alevlenme tanısında kullanılan ölçütler Hastalığın şiddetini değerlendirmede esas alınan kriterler

4 Hava akımı kısıtlılığı algılaması
FARKLI FENOTİPLER KOAH AĞIRLIĞI Ek Hastalıklar Depresyon-anksiyete Kemik mineral dansitesinde kayıp& osteoporoz Miyokard enfarktüsü & anjina & KKY Metabolik sendrom ASTIM Akut faz proteinleri CRP Fibrinojen Serum Amiloid A Surfaktant protein D Mukosiliyer Disfonksiyon (Kr. Bronşit Bronşektazi?) Yapısal Değişiklikler (Amfizem) SEMPTOMLAR KOAH’ın Sistemik Etkileri BHR Havayolu İnflamasyonu Hava akımı Kısıtlanması KOAH, hava akımı sınırlılığını ve inflamasyonu, mukosiliyer fonksiyon bozukluğunu, hava yolların­da yapısal değişiklikleri ve akciğer dışı sistemik etkileri içeren çeşitli patolojik değişikliklerle karakterize olduğuna göre her olguda klinik tablo, birlikte bulunan hastalıklar, altta yatan akciğer patolojileri, hastalığın şiddeti ve hastalığın ilerleme hızı farklıdır. İlgili patolo­jik mekanizmaların farklı düzeylerde olması nedeniy­le, tek bir ölçüm ile doğru bir şekilde KOAH'ın şiddetini belirleyebilmek, prognozunu öngörebilmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirebilmek; böylece hastalığın tüm boyutlarını ölçebilmek mümkün görünmemektedir. Yine de geleneksel olarak, KOAH’da yalnızca patofizyolojik sü­reçlerden bazılarıyla ilgisi bulunan birinci saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1) üzerindeki etkilere göre karar verilmektedir (3). Sistemik İnflamasyon Kilo kaybı İskelet kas disfonksiyonu Kardiyovaskuler hastalıklar Osteoporoz Depresyon Kanser… Hiperinflasyon Hava akımı kısıtlılığı algılaması Agusti AGN. Respir Med 2005’ten modifiye edilmiştir

5 ≥35%, % 1 artış alevlenme sıklığında 1.03 kat artış (p=0.004)
1 mm kalınlık artışı alevlenme sıklığında 1.8 artış (p=0.004)

6 ‘Sık alevlenmeli fenotip’: ECLIPSE GOLD evresine göre alevlenmelerin sıklığı/şiddeti
Her ikisi p<0.01 KOAH şiddeti arttıkça alevlenmelerin sıklığı ve şiddeti de artmaktadır. Spirometrik evrelemeye göre sık alevlenme gösterenlerin oranı artmakla birlikte, Evre II’de bile % 22 oranında olduğu gözlenmiştir. 3 yıl süreli prospektif bir çalışma olan ECLIPSE çalışmasında da, KOAH’da sık alevlenmeli bir fenotipin varlığı ayırt edilmiştir. It is estimated that COPD patients suffer between 1 and 4 exacerbations per year34; however, their appearance does not follow a normal distribution. Some patients do not suffer any exacerbations, while others experience them repeatedly. In the Evaluation of COPD Longitudi- nally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) study, which is a prospective observational study including 2138 patients with moderate-severe COPD followed for 3 years,35 23% of the patients did not have any exacerbations, while 12% of the cases had 2 or more exacerbations per year over the course of the 3-year study period. The exacerbators maintained a notable stability over time to the point that somewhat more than 60% of the patients with 2 or more exacerbations in the first year also had frequent exacerbations in the second year of follow-up, and out of these more than 70% continued having repeated decompensation in the third year. Given this stability over time, it has been suggested that these patients could present individual susceptibility for suffering frequent decompensations.36,37 T 1. Yılda alevlenme için hastaneye yatış Sık alevlenme (2 veya daha fazla) ECLIPSE 1 yıllık veri Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:

7 KOAH’da sık alevlenme için risk faktörleri
İleri yaş KOAH ağırlığı Bazal dispne skoru yüksek Düşük FEV1 düzeyi Düşük PaO2 Önceden sık alevlenme öyküsü İnflamasyon Daha fazla havayolu inflamasyonu Daha fazla sistemik inflamasyon Bakteri yükü (Stabil dönem) Kronik bronşit Komorbidite/ekstrapulmoner özellikler KVH Anksiyete-depresyon Miyopati Reflü hastalığı The severity of the airflow limitation is without doubt one of the most well-known factors.38,40,46,62,63 However, the relationship between FEV1 and number of exacerbations is not linear, and in fact close to 40% of the severe or very severe patients do not present exacerbations, while more than 20% of the moderate patients frequently present them.38,46 This suggests the existence of other conditioning fac- tors. Of all of them, the history of previous exacerbations is the most frequent factor referenced in the literature,38,40,43,49-53 which emphasizes the existence of a certain individual susceptibility that may either be hereditary or acquired.

8 Alevlenmelerin etkisi
Wedzicha, JA, Seemungal T Lancet 2007

9 KOAH alevlenmesinde semptomlar
Nefes darlığı Bronkospazm (Viral induced endotelin-1, sitokinler) Havayolu darlığı V/Q bozukluğu Mukus hipersekresyonu, mukozal ödem, Goblet hüc. hiperplazisi Havayollarında inflamatuar hücrelerin artışı Balgam pürülansı Balgam volümü

10 Gaz değişiminde bozulma RV ve LV preload azalması
KOAH Alevlenmesi Düşük PaO2 Yüksek PaCO2 Düşük pH Yüksek veya normal HCO3 Alveolar dakika ventilasyonunda azalma V/Q bozukluğu Hava akımı kısıtlılığı Dinamik hiperinflasyon Gaz değişiminde bozulma Solunum yetersizliği Kardiyak etkiler RV ve LV preload azalması RV afterload artışı

11 Alevlenmenin fizyolojik etkileri
Fig. 4. Physiological changes at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Schematic of mechanical effects of COPD exacerbation. Representative pressure-volume plots during (A) stable COPD and (B) COPD exacerbation. During exacerbation, worsening expiratory flow limitation results in dynamic hyperinflation with increased end expiratory lung volume (EELV) and residual volume. Corresponding reductions occur in inspiratory capacity and inspiratory reserve volume. Total lung capacity (TLC) is unchanged. As a result, tidal breathing becomes shifted rightward on the pressure–volume curve, closer to TLC. Mechanically, increased pressures must be generated to maintain tidal volume. At EELV during exacerbation, intrapulmonary pressures do not return to zero, representing the development of intrinsic positive end expiratory pressure (PEEPi), which imposes increased inspiratory threshold loading on the inspiratory muscles (inset). During the subsequent respiratory cycle, PEEPi must first be overcome to generate inspiratory flow. (From O’Donnell DE, Parker CM. COPD exacerbations 3: pathophysiology. Thorax 2006;61:354–61; with permission.) Thorax 2006;61:354–61

12 KOAH’da İnfeksiyon ve İnflamasyon kısır döngü hipotezi
Sethi S, Murphy TF. NEJM 2008; 359: Sethi S, Murphy TF. NEJM 2008; 359:

13 İlk alevlenmeden sonra alevlenmelerin seyri
Figure 1. Disease phenotyping and the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) exacerbations. COPD exacerbation occurs when a stable but susceptible patient experiences a sufficient trigger, typically a change in airway microbiome. In this issue of the Journal, Bafadhel and colleagues (8) provide data suggesting that phenotypes observed in stable COPD and at exacerbation are not independent phenomena (solid arrow). Recovery from exacerbation alters the susceptibility to future events (9) (dashed arrow). The best performing biomarkers to predict the clinical phenotypes were sputum interlukin (IL)-1b for bacteria-associated, blood CXCL10 (IP-10) for virus-associated, and peripheral blood eosinophilia for (sputum) eosinophil-associated exacerbations. Am J Respir Crit Care Med Vol 184. pp 625–630, 2011 Suissa S et al., Thorax Nov;67(11):957-63

14 Sık alevlenme ve FEV1 kaybı
Alevlenmenin FEV1’ etkisi. Percentage change in FEV1 with standard errors over 4 years. Open circles represent infrequent exacerbators; closed circles represent frequent exacerbators. Lung function (FEV1) decline in patients who are frequent and infrequent exacerbators over 4 yr. Open circles represent frequent exacerbators, and closed circles infrequent exacerbators. Hızlı FEV1 kaybı Donaldson, G C et al. Thorax 2002;57:

15 Yaşam kalitesi Mortalite
A- Alevlenme yok B- Alevlenme sayısı 1-2 C- Alevlenme sayısı 3 Speaker Notes A study was undertaken to investigate whether severe acute exacerbations of COPD exert a direct effect on mortality. Multivariate techniques were used to analyze the prognostic influence of acute exacerbations of COPD treated in hospital (visits to the emergency service and admissions), patient age, smoking, body mass index, co-morbidity, long term oxygen therapy, forced spirometric parameters, and arterial blood gas tensions in a prospective cohort of 304 men with COPD followed up for 5 years. Only older age, arterial carbon dioxide tension, and acute exacerbations of COPD were found to be independent indicators of a poor prognosis. The patients with the greatest mortality risk were those with three or more acute COPD exacerbations. Reference Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60: Daha kötü yaşam kalitesi Soler-Cataluna, J J et al. Thorax 2005;60:

16 Alevlenme ve mortalite
Anzueto A,et al.Proc Am Thorac Soc 2007;4:554-64

17 ERS COPD AUDIT Mortalite oranları
Hastaneye yatışta mortalite 90 günlük takipte mortalite Genel mortalite oranı KOAH’a bağlı mortalite oranları

18 KOAH tanımı 2010 2011 KOAH zararlı partikül ya da gazlara karşı akciğerlerin anormal inflamatuar yanıtıyla ilişkili, akciğerdeki etkisi genellikle ilerleyici tam olarak geri dönüşümlü olmayan hava akımı kısıtlılığı ile karakterize, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır. Akciğer dışı organlardaki bazı önemli etkileri hastalığın daha ağır seyretmesine katkıda bulunabilir. KOAH zararlı gaz ve partiküllere karşı akciğer ve hava yollarının anormal inflamatuar yanıtı ile ilişkili, genellikle ilerleyici, kalıcı hava akımı kısıtlılığı ile karakterize, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır. Alevlenmeler ve komorbiditeler bireysel olarak hastalık şiddetini etkiler.

19 (C) (D) (A) (B) Spirometriye göre gelecekteki risk durumu
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD KOAH’lı hastanın değerlendirilmesi Hastanın öyküsüne göre gelecekteki risk durumu Spirometriye göre gelecekteki risk durumu 4 (C) (D) > 2 3 ≥ 2 ALEVLENME VEYA ≥1 HOSPİTALİZASYON (Alevlenme öyküsü) Risk (GOLD sınıflamasına göre hava akmında kısıtlılık) Risk 2 (A) (B) 1 1 mMRC 0-1; CAT < 10 mMRC > 2; CAT > 10 Semptomlar

20

21 Eur Respir J 2013; 42: 1391–1401 | DOI: /

22 Temel sorunlar Ortak standart bir tanımlama yok
Alevlenmelerin çoğu hasta tarafından bildirilmiyor Alevlenme öncesi belirtiler silik olabilir Hastanın sağlık kuruluşuna başvurmaması Alevlenmelerin %30’unda etyoloji belirlenemiyor Ayırıcı tanıda emboli, KKY, artimiler, pnömoni, PnX, uygunsuz ilaç kullanımı, vs An exacerbation of COPD is a clinical event that: 1) has no standard, consensus definition [1]; 2) often goes unreported and undetected if patients choose to stay at home instead of presenting to a healthcare provider [2]; 3) often occurs suddenly with little or no warning [3]; and 4) is subject to diagnostic uncertainty and is easily confused with pulmonary embolism, congestive heart failure or pneumonia

23 Gerçek alevlenme? Tedavi başarısızlığı, Relaps
Tedavi başarısızlığıSemptomatik kötüleşme ve başlangıç tedavisinde değişiklik RelapsTedavi bittikten sonra 4 hafta içinde klinik olay RekürrensTedavi bittikten 4 hf sonra (veya semptomların başlamasından 6 hf sonra) yeni bir alevlenme 4-8 hf içinde erken rekkürrens 8fh-1 yıl içinde geç rekürrens Treatment failure: the symptomatic worsening observed during the course of an AECOPD that warrants a change in the initial treatment [16]; • Relapse: given that the mean recovery time for a patient who has experienced an AECOPD is approximately 2 weeks (occasionally it can extend up to 6 weeks) [15,17], it is recommended that any new clinical episode be considered as a relapse if it occurs within the 4 weeks following the end of treatment; • Recurrence: any clinical event suggestive of an AECOPD that occurs within the period elapsed between the 4 weeks after the end of treatment (or 6 weeks after the onset of symptoms) and the following year, provided that during this time period the patient has not had any clinical evidence of undiagnosed AECOPDs. An agreement has been reached to classify recurrences early if occurring between 4 and 8 weeks and late if occurring between 8 weeks and 1 year [16]. Soler-Cataluña JJ, et al. Hot Topics Respir. Med. 6, 7–12 (2011).

24 ALEVLENME TANIMI Semptomatik tanımKOAH alevlenmesinde esas olarak ilaç tedavisinde değişikliğe neden olan solunum semptomlarında artış ile birlikte farklı boyutlarda fizyolojik bozulma söz konusu (2-3 gün) Olaya (Sağlık kaynaklarının kullanımı) dayanan tanım Gerçek yaşamda standardize edilemiyor İlaç çalışmalarının çoğunda tercih ediliyor ilaç kullanımında artış  hafif alevlenme sırasında antibiyotik ve/veya oral steroid kullanımı  orta Hospitalizasyon  ciddi Kaydedilmemiş hekim başvuruları, bazı alevlenmeler hasta tarafından hekime gitmeden kendi kendine tedavi ediliyor.

25 GOLD 2011 tanım Solunum yolu semptomlarında günlük olağan değişikliğin ötesinde ve ilaç değişikliğine yol açan bir kötüleşme ile karakterize akut olay Nefes darlığı, öksürük ve/veya balgam çıkarma semptomlarındaki akut değişiklikler temel alınmaktadır Oysa KOAH çalışmalarında alevlenme için semptomlardaki kötüleşmenin en az 2-3 gün süre ile var olması ve antibiyotik ve/veya sistemik kortikosteroid kullanımı temel alındığından GOLD 2011 tanımı tartışma yaratmaktadır. Ayrıca tanımlarda yer alan tedavide değişiklik gerektirecek kadar belirgin semptom değişikliğinin hangi düzeyde olması gerektiğine ilişkin objektif bir bilgi verilmemektedir.

26 Semptomlarda değişiklik hangi düzeyde olmalı?
Rodriguez R. Chest Toward a Consensus Definition for COPD Exacerbations. Chest 2000

27 KOAH’da alevlenme süreci
Models of infection and exacerbations in COPD. Alberto Papi1, Marco Contoli1, Caramori Gaetano1, Patrick Mallia2 and Sebastian L Johnston2 COPD patients developed colds and exacerbations with 100- to 1000-fold lower doses of virus than used in previous studies in asthmatic and normal volunteers; and there was a 3–4 day gap between the peak of cold symptoms and the peak of lower respiratory symptoms (Figure 1) [41]. These data suggest that COPD patients may be highly susceptible to virus infection and that, if an effective antiviral or anti-inflammatory treatment were given at the onset of cold symptoms, this might possibly change the clinical outcome of the infection in COPD. These preliminary findings clearly require confirmation with a larger number of patients. Models of infection and exacerbations in COPD. Alberto Papi1, Marco Contoli1, Caramori Gaetano1, Patrick Mallia2 and Sebastian L Johnston2

28 Semptomlarda değişiklik hangi düzeyde olmalı? EXACT-PRO
EXAcerbation of Chronic Pulmonary Disease Tool (EXACT) EXACT skorunda 12 puanlık değişimin alevlenme olup olmadığı, ağırlığı ve süresi ile ilgili daha objektif bilgi verebileceği ileri sürülmüştür. Dispne Eozinopeni (<0.05x109/L) Konsolidasyon Asidemi Atriyal fibrilasyon Hastane mortalitesi riskini öngörmede DECAF skoru >CURB-65 skoru

29 CAT skoru: stabil durum ve alevlenme
Ortalama fark 4.7 birim (% 95 CI 2.7–6.7 p<0.0001). Etki boyutu CAT 0.63 SGRQ-C 0.62 CAT skoru Bu slaytta, bir önceki slayttakilerle aynı bilgiler yer almaktadır ama buradaki değerler yayımdan alınmıştır. Etki boyutu: mean difference/standart deviation Stabil Akut Jones PW et al. Eur Respir J 2009;34:648–654.

30 Alevlenmelerde sayısal ölçütler
Alevlenme sıklığı – sayı/yıl Alevlenme şiddeti Alevlenme süresi/düzelme/günler İlk alevlenmeye kadar geçen süre 1 veya daha fazla alevlenmesi olan hasta sayısı Hiç alevlenmesi olmayan hasta sayısı Hastaneye yatış sayısı

31 Alevlenme şiddeti Alevlenme şiddeti nasıl belirlenir?
Alevlenme tedavisinin şekli Semptom skorları ve alevlenme süresi Hastaneye yatışlar Solunum yetmezliği Ölüm Biyolojik belirteçler? Akciğer fonksiyonları?

32 Alevlenmelerde şiddetini etkileyen faktörler (1)
İleri yaş (>65 yaş), Erkek cinsiyet, Düşük VKİ FEV1 veya mMRC skalasına göre KOAH ağırlığı Sık alevlenme Son 3 ay içinde antibiyotik kullanımı Aktif sigara içimi Anthonisen kriterleri sayısı Klinik bulguların ağırlığı KOAH alevlenmesi ile hastaneye yatırılan hastalarda kötü prognozu (mortalite, invaziv mekanik ventilasyon gereksinimi ve uzamış hospitalizasyon) belirleyen en önemli parametrelerin, ileri yaş, erkek cinsiyet, FEV1 veya MRC dispne skalasına göre altta yatan KOAH'ın ağırlığı, önceden KOAH alevlenme nedeniyle sık hastane yatışlarının olması, sigara içmeye devam edilmesi, Anthonisen kriterleri sayısı (dispne, balgam miktarı ve pürülansı artışı), klinik bulguların ağırlığı, eşlik eden hastalık varlığı (diabetes mellitus, kardiyovasküler hastalık, serebrovasküler hastalık, kronik karaciğer yetersizliği, vb), sepsis varlığı ve çoklu organ yetmezliği, kan gazı pH ve oksijen satürasyonu düşüklüğü, daha yüksek APACHE II skoru, serum albumin düzeyi düşüklüğü, hastanede solunum hastalıkları konusunda uzmanlaşmış ekibin yetersizliği ve rehberlere uyum eksikliği gibi hastane yönetim ve olanaklarının eksikliği olduğu bildirilmiştir.(4) (5) (6) APACHE II score = (acute physiology score) + (age points) + (chronic health points) Interpretation: • minimum score: 0 • maximum score: 71 • An increasing score is associated with an increasing risk of hospital death.

33 Alevlenmelerde şiddetini etkileyen faktörler (2)
Eşlik eden hastalık (KVH, DM, SVH, KC hastalığı,vs) Sepsis veya çoklu organ yetersizliği Kan gazı pH veya SaO2 düşüklüğü Daha yüksek APACHE II skorlaması Serum albumin düzeyi düşüklüğü Solunum hastalıkları konusunda uzman ekip yetersizliği Rehberlere uyum eksikliği KOAH alevlenmesi ile hastaneye yatırılan hastalarda kötü prognozu (mortalite, invaziv mekanik ventilasyon gereksinimi ve uzamış hospitalizasyon) belirleyen en önemli parametrelerin, ileri yaş, erkek cinsiyet, FEV1 veya MRC dispne skalasına göre altta yatan KOAH'ın ağırlığı, önceden KOAH alevlenme nedeniyle sık hastane yatışlarının olması, sigara içmeye devam edilmesi, Anthonisen kriterleri sayısı (dispne, balgam miktarı ve pürülansı artışı), klinik bulguların ağırlığı, eşlik eden hastalık varlığı (diabetes mellitus, kardiyovasküler hastalık, serebrovasküler hastalık, kronik karaciğer yetersizliği, vb), sepsis varlığı ve çoklu organ yetmezliği, kan gazı pH ve oksijen satürasyonu düşüklüğü, daha yüksek APACHE II skoru, serum albumin düzeyi düşüklüğü, hastanede solunum hastalıkları konusunda uzmanlaşmış ekibin yetersizliği ve rehberlere uyum eksikliği gibi hastane yönetim ve olanaklarının eksikliği olduğu bildirilmiştir.(4) (5) (6) APACHE II score = (acute physiology score) + (age points) + (chronic health points) Interpretation: • minimum score: 0 • maximum score: 71 • An increasing score is associated with an increasing risk of hospital death.

34 Alevlenme şiddeti, Anthonisen 1987
Ciddi alevlenmeler (Grup 1) nefes darlığı, balgam miktarı ve balgam pürülansında artış Orta derecede bir alevlenmeler (Grup 2) Hafif alevlenme (Grup 3), bu üç özellikten birine eşlik eden, yakın zamanda üst solunum yolu enfeksiyonu veya ateş veya “hışıltılı solunum, öksürük, solunum hızı veya nabız hızında artma” gibi özelliklerden en az biri (+) Antibiyotik endikasyonunu belirleme açısından en sık referans alınan araştırma, 1987’de yayınlanan Anthonisen’in çalışmasıdır(29) Bu çalışmada hastalar antibiyotik ve plasebo tedavisine randomize edilmiş; hafif derecede alevlenmelerde (Grup 3) antibiyotik ve plasebo alanlarda klinik olarak bir fark olmazken, orta derecede alevlenmelerde (Grup 2) klinik olarak sınırlı, ancak istatistiksel olarak anlamsız, ciddi alevlenmelerde ise (Grup 1) klinik ve istatistiksel olarak anlamlı farklar gözlenmiştir. Aynı konuda yapılan bir başka araştırmada, antibiyotik endikasyonunu belirleyen temel kriterin balgam pürülansı olduğu gösterilmiştir(30) Bu çalışmada; balgam kültüründe üreme olan 86 olgudan 73’ünde ve kantitatif kültüründe > 107 cfu düzeyinde üreme olan 71 olgudan 67’sinde balgamın pürülan olduğu saptanmıştır (duyarlılık %84–94, özgüllük %77–84). Bu nedenle, üç semptomun tümüne sahip hastalara antibiyotik tedavisi başlanması, iki semptomu olanlarda antibiyotik seçeneğinin dikkate alınması, bu iki semptomdan biri balgam pürülansı ise, antibiyotik verilmesi önerilmektedir. Diğer bir anlatımla, tek bir semptomu olan ve balgam pürülansı olmayan hastalarda antibiyotik kullanılmamalı, enfeksiyon dışı nedenler gözden geçirilmelidir.

35 KOAH ciddi alevlenmelerde prediktif faktörler
Table 3 Predictive factors for bacterial infection in patients with severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (n = 40) Soler et al. Thorax 2007

36 Alevlenme şiddeti antibiyotik seçimi (TTD 2010, 2014)
Alevlenme ve hastanın özellikleri A Hafif ve basit alevlenme (solunum yetmezliği ve ciddi obstrüksiyon yok, eşlik eden komorbidite yok, son yıl içinde üç ya da daha az alevlenme, son 3 ay içinde antibiyotik kullanımı yok) B Orta-ağır şiddette, komplike alevlenme (Komorbiditelerin özellikle kalp hastalığı bulunması, Ağır KOAH (FEV1 < %50), Son yıl içinde üçten fazla alevlenme, Son 3 ay içinde antibiyotik kullanımı ) (P.aeruginosa için risk faktörü yok) C Ağır şiddette, ve Pseudomonas riski taşıyan alevlenme

37 P. aeruginosa için risk faktörleri
 Son bir ay içinde hastaneye yatış Son yılda dört ya da daha fazla kez ya da son bir ay içinde antibiyotik kullanımı Ağır (solunum yetmezliğine neden olan) alevlenme Önceki alevlenmede ya da stabil dönemde balgamda P. aeruginosa saptanması

38 Pulmoner arter:Aort çapı oranı
Figure 1 Measurement of the Diameters of the Pulmonary Artery and Aorta. Panel A shows an axial chest computed tomographic (CT) image at the level of the left and right main pulmonary arteries, obtained without the administration of contrast material. Measurements of the diameter of the main pulmonary artery (PA) and the diameter of the aorta (A) at the level of the bifurcation were used to calculate the PA:A ratio. In cases in which A was not uniform in diameter, two measurements were taken 90 degrees apart, and the larger diameter was used. Panel B is a digital three-dimensional reconstruction, in axial cross section, of the great vessels that shows the spatial relationship between PA and A. In Panel C, the three-dimensional reconstruction is overlaid on the axial CT image. Pulmoner arter çapının :aort çapı oranı > 1 olması, ciddi KOAH alevlenmeleri ile ilişkili bulunmuş. Wells JM et al. N Engl J Med 2012;367:

39 Alevlenme şiddetini değerlendirme DECAF skoru
Dispne, Eozinopeni (<0.05x109/L), Konsolidasyon, Asidemi , Atriyal fibrilasyon DECAF skoru DECAF 0-1 =Düşük risk; 2= Orta risk; ≥3 Yüksek risk Pnömonisi olanlarda mortaliteyi öngörmede CURB-65 skorundan daha iyi Dispne Eozinopeni (<0.05x109/L) Konsolidasyon Asidemi Atriyal fibrilasyon Hastane mortalitesi riskini öngörmede DECAF skoru >CURB-65 skoru Thorax 2012;67:970–976. doi: /thoraxjnl

40 ATS/ERS Alevlenme şiddeti
Tedavi yaklaşımı Düzey I Evde Düzey II Hastanede Düzey III Yoğun Bakımda Klinik öykü Ek hastalık # + +++ Sık alevlenme öyküsü KOAH'ın şiddeti Hafif/orta Orta/ağır Ağır Fizik muayene bulguları Hemodinamik değerlendirme Stabil Stabil/unstabil Yardımcı solunum kaslarının kullanımı, takipne Yok ++ Başlangıç tedavisinden sonra semptomların sürmesi Hayır +: muhtemelen yok, ++: olması olası, +++: büyük olasılıkla var, #: alevlenmelerde kötü prognozla ilişkili en yaygın ek hastalıklar; kalp yetersizliği, koroner arter hastalığı, diabetes mellitus, karaciğer ve böbrek yetmezliği +: muhtemelen yok, ++: olması olası, +++: büyük olasılıkla var

41 Tanısal işlemler Düzey I Evde Düzey II Hastanede Düzey III
Yoğun Bakımda Oksijen saturasyonu Evet Arteriyel kan gazları Hayır Akciğer grafisi Kan testleri  Serum ilaç konsantrasyonları € Mümkünse Balgam gram boyama ve kültür Hayır § EKG Radyolojik değerlendirmenin tedaviye etkisini araştıran çalışmalarda, KOAH alevlenmesi ile başvuran hastaların göğüs radyogramlarında % 16 ile % 21 oranında tedavi değişikliğine karar vermeye yetecek kadar belirgin patolojilerin bulunduğu gösterilmiştir. Ψ: kan hücre sayımı, serum elektrolitleri, böbrek ve karaciğer fonksiyonları, €: hasta teofilin, warfarin, carbamazepin, digoksin kullanıyorsa düşünülmeli, §: hasta son zamanlarda antibiyotik kullanmışsa düşünülmeli

42 CRP Tek başına CRP, KOAH alevlenmesi tanısında yeterince duyarlı ve özgül olmamakla birlikte KOAH alevlenmesi semptomları ile duyarlılık ve özgüllüğü artmaktadır. CRP, fibrinojen ve lökosit sayısının artmış olduğu hastalarda, hafif KOAH ve önceden alevlenme öyküsü olmasa bile, alevlenme riskinin yüksek olduğu bildirilmiştir. Hurst JR, et al. AJRCCM 2006 Thomsen M, Ingebrigtsen TS, Marott JL, Dahl M, Lange P, Vestbo J, Nordestgaard BG. Inflammatory biomarkers and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. JAMA. 2013;309(22):

43 CRP+Semptom alevlenmeyi doğrulamada daha değerli
AUC 0.73 AUC 0.83 Figure 2. Receiver operating characteristic (ROC) curves for CRP alone, any one major symptom alone, and the combination of any one major symptom with CRP for the confirmation of exacerbation in COPD. Area under the receiver operating characteristic curve and 95% confidence interval: 0.73 (0.66–0.80), 0.83 (0.77–0.89), and 0.88 (0.82–0.93), respectively. Figure 2 also depicts the ROC curve for CRP and the presence or increase in one or more major (14) exacerbation symptoms at that visit, judged against the health care use definition. The AUC was 0.88 (95% CI, 0.82–0.93), significantly greater than that for either CRP (p ) or symptoms alone (p ), and of a magnitude considered to be clinically useful (16). Therefore, in the presence of one major symptom recorded on that day, CRP 8 mg/L would be 95% specific for exacerbation and 57% sensitive. A model involving CRP and one major symptom was also significantly better than using all 36 biomarkers in combination, in the absence of symptom assessment (AUC, 0.79; 95% CI, 0.73–0.86; p 0.03). AUC 0.88

44 Serum CRP seviyesi >3 mg/L olan KOAH olgularında hastane yatışları ve ölümler CRP seviyesi<3 mg/L olanlardan yüksektir p<0.001) Dahl M. AJRCCM 2007;175:

45 Etyolojik sınıflama Enfeksiyöz etkenler Enfeksiyon dışı etkenler
Bakteriler (% 40-50) H.influenza (% 30-50) S. Pneumonia (% 15-20) M.catarrhalis (% 15-20) Pseudomonas spp ve Enterobactericiae Virüsler (% 30-40) Rhinovirus (% 40-50) RSV (% 10-20) İnflenza A, B (% 10-20) Parainfluenza virusu (%20-30) Coronavirus (% 10-20), Adenovirus (% 5-10) Atipik organizmalar (% 5-10) Chlamydia pneumonia (% 90-95) Mycoplasma pneumoniae (% 5-10) Enfeksiyon dışı etkenler Hava kirliliği Papi A et al. AJRCCM 2006;173:

46 Alevlenmelerde balgamda nötrofiller
Figure 3. Airway neutrophil counts are increased during COPD exacerbations Sputum neutrophils were significantly increased at exacerbation in all subgroups (p 0.01), but there were no significant differences between subgroups (Figure 3). independent of exacerbation etiology. Sputum neutrophil counts in patients with COPD during severe exacerbation requiring hospitalization (E) and during stable convalescence (C). Subjects were grouped according to the presence of respiratory viruses alone, bacteria alone, both viruses and bacteria, or no pathogen in the sputum during exacerbation. Bars represent median values. Data from all 64 patients. **p Papi A, Fabbri L, Johnston SL et al. AJRCCM 2006

47 Viral alevlenmelerde balgamda eozinofiller artar
Figure 4. Airway eosinophil counts are only increased during COPD exacerbations associated with virus detection. Sputum eosinophil counts in patients with COPD during severe exacerbation requiring hospitalization (E) and during stable convalescence (C). Subjects were grouped according to the presence of respiratory viruses alone, bacteria alone, both viruses and bacteria, or no pathogen in the sputum during exacerbation. Data from all 64 patients. The results of our study show that sputum eosinophils at exacerbations are a good predictor of viral exacerbation, either in the presence or in the absence of a bacterial coinfection. This finding suggests the possible use of noninvasive measurements (e.g., sputum eosinophils) in clinical practice to provide clinicians relevant etiologic information. Papi A, Fabbri L, Johnston SL et al. AJRCCM 2006

48 Antibiyotik kullanımı (COPE çalışması)
Balgamda Gram boyama ile bakteri görülmesi Solunum fonksiyonlarında düşme Önceki yıl 2 ve daha fazla alevlenme öyküsü özelliklerinden üçünün varlığında antibiyotik tedavisinin verilmesi önerilmiştir Hiçbirinin olmaması %100 negatif prediktif özelliğe sahiptir

49 Procalcitonin ve antibiyotik reçetelemesi
Stolz et al. Chest 2007 2012'de Cochrane meta-analizimortalite veya tedavi başarısızlığında artış olmadan antibiyotik kullanımında azalma

50 KOAH alevlenmeleri ve Sistemik İnflamasyon
Stabil durumdakinin aksine sistemik akut faz yanıtı ile havayolu inflamasyonu arasında korelasyon anlamlı bulunmuştur. Bakterial ve viral alevlenmelerde sistemik inflamasyon belirgin olarak artar. Fibrinojen ve CRP gibi inflamatuar belirteçler kardiyovasküler mortalite ile ilişkili bulunmuştur. Wedzicha JA, et al. Thromb Haemostasis 2000

51 is Inflammation Central to Prevention.pdf

52 Alevlenmelerde oksidatif stres BAL sıvısında Glutatyon (GSH) düzeyi
*** 30 25 20 GSH nmol/mg protein # 15 10 ### 5 ** Nonsmoker Sağlıklı smoker Stabil KOAH KOAH alevlenmesi Drost et al Thorax 2005;60:293

53 KOAH alevlenmelerinde oksidatif stres
KOAH alevlenmelerinde LTB4 ve oksidatif stres belirteci olan 8-izoprostanda artma saptanmış ve bu bozuklukların normale dönmesi birkaç haftayı bulmuştur. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) alevlenmesinde artan oksidatif stres, antibiyotikle tedavi edilen KOAH hastalarında, yoğunlaştırılmış ekshale nefesteki 8-izoprostan düzeyinde artışa neden olmaktadır. 8-izoprostan konsantrasyonu 8 haftada stabil düzeye düşmektedir.

54 Mikroalbuminüri, vWF, Fibrinojen
Polatli M, et al. Microalbuminuria, vWF and fibrinogen levels as markers of the severity in COPD exacerbation. J Thromb Thrombolysis DOI /s

55 Alevlenmelerde fenotipleme Biyolojik küme
Figure 2. (A) Bar chart representing the mean factor scores for the three identified biologic factors (proinflammatory, Th1, and Th 2) categorized according to the four biologic clusters. (B) Proportional representation of biologic chronic obstructive pulmonary disease exacerbation clusters in three-dimensional ellipsoids. Cluster 1 is termed “bacteriapredominant” and is outlined in blue, cluster 2 is termed “eosinophil-predominant” and is outlined in green, cluster 3 is termed “virus-predominant” and is outlined in red, and cluster 4 is termed “pauciinflammatory”and is outlined in gray. KOAH alevlenmelerinde dört farklı biyolojik küme (cluster): 1)Bakteri egemen (balgam IL-1β), 2) Virüs egemen (serum CXCL-10), 3) Eozinofil egemen (kanda eozinofili), 4) Düşük yangısal yanıtlı (pauci-inflammatory) AJRCCM 2011;184:662

56 Respirology (2013) 18, 1280–1281 KOD Etyoloji Rationale A=Airway
Havayolu viral enfeksiyon Viral PCR (+) Boğaz sürüntüsü veya balgam B=Bacterial Bakteriyel enfeksiyon Balgamda bakteri Grafide konsolidasyon Klinik olarak enfeksiyon– ateş, pürülan balgam C_Coinfection Ko-enfeksiyon Viral PCR (+) VE Bakteriyel enfeksiyon Depression Depresyon/anksiyete Hastane anksiyete depresyon skoru (HADS) > 11 Embolism Pulmoner emboli Pulmoner emboli tanısı Failure Kalp yetersizği Klinik veya radyolojik kalp yetersziliği General environment Genel çevresel durum Fiziksel, sosyal veya tedavisi için hospitalizasyon gerekliliği X=unknown X = unknown Yukarıdaki hiçbirisi tanımlanmamış– alevlenme açıklanamadı Following literature review, the established aetiologies of AECOPD have been précised in the acronym— ABCDEFGX;3 Airway viral infection, Bacterial infection, Coinfection, Depression/Anxiety, Embolism (pulmonary), Failure (cardiac, or failure of lung. Respirology (2013) 18, 1280–1281

57 Hastaneye yatış endikasyonları (GOLD ve NICE rehberlerinden uyarlanmıştır)
Semptomların yoğunluğunda artış ya da yaşamsal bulgularda değişiklik gibi belirgin bir artış Evde tedavi koşullarının olmaması Altta yatan KOAH’ın şiddetli olması veya halen evde uzun süreli oksijen tedavisi alıyor olması Arter kan gazlarında pH<7.35 veya PaO2 < 55mmHg veya SaO2 < % 90 bulunması KOAH alevlenmelerinde hastanede değerlendirme ya da yatış endikasyonları • Yeni ortaya çıkan fizik bakı bulgularının (siyanoz, periferik ödem, bilinç düzeyinde bozulma, aritmi, vb.) saptanması • KOAH’ın şiddetli olması veya halen evde uzun süreli oksijen tedavisi alıyor olması • Alevlenmelerin başlangıçtaki ilaç tedavisine yanıt vermemesi • Yüksek risk oluşturan akciğer (pnömoni, vb.) veya akciğer dışı eşlik eden hastalık durumunun (kalp hastalığı, diabetes mellitus, vb.) olması • Sık alevlenmelerinin olması • Yeni ortaya çıkan aritmilerin olması • Tanıda belirsizlik • İleri yaş • Evde tedavi koşullarının olmaması, yalnız yaşama, hastalıkla başa çıkamama veya evde yeterli destek olmaması • Arteriyel kan gazlarında pH <7.35 veya PaO2 <60 mmHg veya SpO2 <%90 bulunması • Genel durum veya aktivite seviyesinin kötü olması veya yatağa bağlı bulunması • İstirahat halinde ani nefes darlığı gelişmesi ya da yaşamsal bulgularda değişiklik gibi semptomların yoğunluğunda belirgin bir artış

58 Hastaneye yatış endikasyonları (GOLD ve NICE rehberlerinden uyarlanmıştır)
Genel durum veya aktivite seviyesinin kötü veya yatağa bağlı Yeni fiziksel belirtilerin (örn. Siyanoz, periferik ödem, bilinç düzeyinde bozulma, yeni ortaya çıkan aritmiler) saptanması Alevlenmelerin başlangıçtaki ilaç tedavisine yanıt vermemesi Önemli ek hastalıkların olması Sık alevlenmeler Tanısal belirsizlik İleri yaş

59 Yoğun bakım endikasyonları
Başlangıçtaki acil tedaviye yeterli yanıt vermeyen şiddetli dispne Mental durum değişiklikleri (konfüzyon, letarji, koma) Oksijen desteğine ve NIMV’a yanıt alınamayan hipoksemi (PaO2 < 40mmHg) ve/veya şiddetli/ağırlaşan hiperkapni (PaCO2>60mmHg) ve/veya şiddetli/ağırlaşan solunumsal asidoz (pH<7.25) İnvaziv mekanik ventilasyon gereksinimi Hemodinamik dengesizlik-vazopressör uygulaması gereksinimi

60 ÖZET Alevlenmeler hem lokal olarak akciğerlerde, hem de sistemik olarak özellikle kardiyovasküler sistemde olumsuz etkiler yaratır. Akciğer fonksiyonlarında hızlı fonksiyonel kayıp, yaşam kalitesinde bozulma, hospitalizasyon riski, morbidite ve mortalite artışıyla birliktedir. Gelecekte alevlenme tanımında ortak dil ve fenotiplere yönelik objektif tanı araçlarının geliştirilmesi, alevlenmelerin önlenmesi ve tedavi edilmesine önemli katkı sağlayabilir.

61 Teşekkür ederim