Sepsiste Etkenler ve Antimikrobiyal Tedavi Prof. Dr. Zülal Özkurt 23 Şubat 2016

Epidemiyoloji 84 ülke The Intensive Care Over Nations (ICON) 730 merkez >10,000 hasta Severe sepsis, YB mortalite oranı % 16.2, sepsis varsa % 25.8 Dünya genelinde 19 Milyon/Yıl sepsis olgusu Toplum kökenli Sağlık hizmeti ile ilişkili

Sepsiste Nedenler ve Sıklık Pnömoni % 50-60 Üriner sistem enfeksiyonu % 20-25 İntraabdominal enfeksiyonlar % 7-10 Bakteriyemi % 5-10 Yumuşak doku, kemik, eklem enf. % 5-10 Endokardit < %5 Menenjit < %5

Bochud PY et al. Antimicrobial therapy for patients with severe sepsis and septic shock: An evidence-based review Crit Care Med 2004

Etkenler Kan kültürü sadece olguların %30’unda pozitif %30’unda tüm kültürler negatif 1979 - 2000, gram-pozitif etkenler ön planda iken 2000-2015 gram negatifler baskın 75 ülkeden , 14,000 Yoğun bakım % 62 gram-negatif % 47 gram-pozitif bakteriler

Etkenler Gram-negatif bakteriler Mantarlar Escherichia coli Candida albicans Klebsiella species Non albicans candidalar Pseudomonas aeruginosa Küfler-aspergillus Gram-pozitif bakteriler Polimikrobiyal, Anaeroblar Staphylococcus aureus (Mikst enfeksiyonlar) Streptococcus pneumoniae Diğer

Montero JG. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis*Crit Care Med 2003

Etkene Yönelik Tanı En az 2 set (set:1 çift) kan kültür (aerobik ve anaerobik şişelere) İdrar kültürü Boğaz kültürü İlgili materyallerin kültürü Yara, abse vb materyali kültürü Klinik tabloya göre BOS, eklem sıvısı, torasentez mayii, periton mayisi vb. kültürü

3 ülke 5715 hasta septik şok 22 merkez %20’si başlagıçta uygun olmayan antimikrobiyal tedavi almış % 18.8 toplum kökenli % 28.4 sağlık bakımı ile ilişkili Uygun olmayan antibiyotik tedavisi mortaliteyi 5 kat artırmış %10.3 -52

Sepsis ve Septik Şokta Antimikrobiyal Tedavi ERKEN 2012 Surviving Sepsis Campaign 45 dakika içinde SSC 2013 update: Antibiyotik ilk saatte (1C) Geniş spektrumlu antibiyotik en az 1 ilaç Olası tüm patojenlere (bakteri, mantar veya virus) karşı aktif Sepsis kaynağı olarak düşünülen hedef dokuya iyi penetre olabilen (1B) Intravenöz Bakterisidal etkili

Grande G.V, Kumar A. Optimizing Antimicrobial Therapy of Sepsis and Septic Shock: Focus on Antibiotic Combination Therapy. Semin Respir Crit Care Med 2015

Antibiyotik başlama saatinde gecikme her saat için mortaliteyi artırmakta

Antibiyotik Seçiminde Önemli Noktalar Enfeksiyonun yeri Enfeksiyonun kaynağı Toplum? -Hastane? Medikal öykü Lokal antimikrobiyal direnç paterni

Ampirik antimikrobiyal tedavi Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterileri kapsamalı Hedef dokuya veya vücut sıvılarına terapotik düzeyde geçebilmeli Lokal ve üniteye özgü antibiyotik direnci göz önüne alınmalı Mikroorganizmanın tahmin edilmesinde yardımcı faktörler Enfeksiyon odağının yeri Hastanın altta yatan hastalıkları (madde bağımlılığı, diyaliz vb..) potansiyel mikroorganizmayı tahmin ettirebilir Yakın zamanda ve uzun süreli hastaneye yatış öyküsü İnvaziv girişimler Yakın zamanda antibiyotik kullanmış olmak Önceki kolonizasyonun bilinmesi (MDR-GNB, MRSA,VRE)

Antimikrobiyal Yükleme Dozu Yoğun bakım hastalarında antimikrobiyal farmakokinetik önemli ölçüde değişmiştir: Vücut kompartımanları bozulmuştur. İntertisyel alan 3. boşluğu oluşturur Hidrofilik antimikrobiyaller (β-laktamlar, aminoglikozidler, glikopeptidler, and lipopeptidler) başlıca ekstraselüler alana dağılır Artmış Vd seviyeleri ise yoğun bakım hastalarında standart doz antibiyotiğin plazma seviyelerinin düşük kalmasına ve subterapotik konsantrasyonlara neden olur 2. Hipoalbuminemi Proteine bağlanan antibiyotikler (ör: seftriakson, ertapenem, aztreonam, daptomisin) bağlanamaz Vd değeri düşer, renal atılım artar Plazma düzeyleri subterapotik seviyede kalır

Çözüm Önerisi Vankomisin, aminoglikozid, kinolon ve kolistin tigecycline, flukonazole, kaspofungin, and anidulafungin yükleme dozu B laktamlar sürekli infüzyon veya genişlemiş infüzyon süresi

Antibiyotikler: Farmakokinetik Farmakodinamik Aralıklı infüzyonla zamana bağlı etki eden ant. MIC düzeylerinin düşebildiği gösterilmiştir Sürekli infüzyon bu düzeyler MIC seviyesinin üzerinde kalabilmiştir Örnek: piperasilin/tazobaktam 2 gr yükleme sonra 8 gr/24 sa- sürekli inf Meropenem 2 gr yükleme 4 gr/24 sa

Sürekli infüzyonun avantajları Çok daha etkin mikrobiyal klirens sağlar Daha kısa tedavi süresi Daha az total doz gerektirir fT> MIC üzerinde tutar

Konsantrasyona bağımlı etki, eden antibiyotiklerde (kinolon, aminoglikozidler, metronidazol, daptomisin) serum pik seviyesi Cmax/MIC önemli Bu antibiyotiklerde çift doz günde bir kez yeterli Postantibiyotik etki var

Sidal Etki Bakterisidal antimikrobiyaller tercih edilmeli: B laktam, karbapenem, Aminoglikozidler, kinolonlar, ekinokandinler vb….) Statik etkili olanlarda dikkatli izlenmeli sepsiste yetersiz Linezolid Tigesiklin flukonazol

De-Eskalasyon Başlangıçta geniş spektrumlu ajanların veya kombine tedavinin tercih edilmesi bu ajanların 3-5 gün süreyle devam etmesi Hemodinamik stabilite sağlandıktan sonra kültür sonuçlarına göre daraltılmasıdır Antibiyotik rejimi günlük olarak de-eskalasyon için gözden geçirilmeli (1B) Biomarkırlar CRP, prokalsitonin vb. bu amaçla kullanılabilir Avantajları -Direnci önlemek -Toksisiteyi azaltmak -Maliyeti azaltmak

Tedavi süresi klinik durumun düzelmesinden sonra 7-10 gün sürdürülmeli Uzun süreli tedavi (2C) Yavaş cevaplı hastalarda Drene edilemeyen odak varlığında S. aureus bakteriyemisinde Bazı mantar ve virus enfeksiyonlarında İmmün yetmezlik Nötropeni Viral orjin düşünüldüğünde en kısa sürede antiviral başlanmalı (grade 2C). İnfeksiyon dışı SIRS nedenlerinde antibiyotikler kullanılmamalı (UG).

Kombine? Monoterapi? Spektrumu sağladığında monoterapi kombine tedavi kadar etkili Kombinasyon Sağkalım daha fazla Hipotansiyon süresi daha kısa Kombinasyon additif/sinerjik etkili olmalı B laktam + aminoglikozid (daha başarılı) veya B laktam- kinolon Kombine tedavinin gerekli olduğu durumlar Spektrumu oluşturabilmek MDR patojenler için gerekli Kombine tedavi önerildiği durumlar nötropenik hastalar pseudomonas spp ve diğer MDR patojenler (asinetobakter)

Ampirik Antifungal-Candida için Ciddi immunosupresyon varlığı Nötropeni Önceden yoğun antibiyotik kullanımı Birden fazla vücut bölgesinde kolonizasyon

Toplum Kökenli Pnömoni Streptococus pneumoniae Mycoplasma pnömoniae Haemophilus influenzae Chlamydophila pneumoniae Solunum virüsleri

Toplum Kökenli Pnömoni Beta laktam (seftriakson, sefotaksim, ampisilin/sulmaktam) + Makrolid veya kinolon Penisilin allerjisi varsa: Solunum yolu kinolonu (levofloksasilin, moksifloksasilin) + aztreonam

Hastane Kökenli Pnömoni -S. pneumoniae -Staf. aureus -Legionella spp. -Gram negatif basiller -H. influenzae

Psödomonas düşünülüyorsa: Antipsödomonal B laktam (Piperasilin/tazobaktam, sefepim, imipenem,meropenem)+kinolon veya Antipsödomonal B laktam +aminoglikozid+ makrolid MRSA olasılığı varsa Vankomisin veya linezolid ekle

Üriner Sistem Enfeksiyonu Piperasilin/tazobaktam Ertapenem (Psödomonas spp etkisiz) Psödomonas spp varsa imipenem, meropenem Gram pozitif etken varsa vankomisin

Fluorokinolon direnci > %10, ceftriakson veya aminoglikozid (gentamicin) + ampisilin aminoglikozid (gentamicin), + ampisilin veya genişlemiş-spektrumlu penisillin (piperasilin, mezlocilin), + aminoglikozid ya da Karbapenem (imipenem, meropenem)

İntraabdominal enfeksiyon E.coli Enterococus fecalis Enterbacter spp Anaerob bakteriler (bacterioides, peptostreptokok, Clostridium spp)

Piperasillin/tazobaktam Karbapenem (imipenem, meropenem) Seftazidim veya sefepim + metronidazol Kinolon+ metronidazol Vankomisine duyarlı Enterokok varsa vankomisin VRE ise linezolid Antifungal tedavi başlangıçta düşünülmez Gram yaymada mantar görüldüğünde ekinokandinler (caspofungin, anidulafungin ve mikafungin ) önerilir

Deri ve Yumuşak Doku Enfeksiyonu Streptococcus pyogenes S.aureus Anaerobik (Clostridium, Bacteroides, Prevotella, and Peptostreptococcus ) Aerobik (E. coli, Klebsiella, Proteus )

Nekrotizan fasiit- tedavi Etkenler Antibiyotik Gram pozitif Ampisilin sulbaktam Gram negatif Gentamisin veya kinolon Anaerob Metronidazol Toplum kaynaklı mixt enfeksiyon Ampisilin sulbaktam + klindamisin+kinolon S.pyogenes kaynaklı Klindamisin + penisilin MRSA Vankomisin veya Linezolid ya da Daptomisin A.hydrophila, V. vulnificus Sefotaksim veya seftazidim + minosiklin

Nötropenik Ateş-Etkenler MDR bakteriler Extended spectrum beta-lactamase (ESBL) pozitif gram- negatif basiller: E. coli, Klebsiella diğe Enterobacter spp Karbapenemaz üreten Klebsiella ve Pseudomonas spp MRSA vancomycin-resistant Enterococcus (VRE) penicillin dirençli pnömokok ve viridans streptokok

Nötropenik Ateş-Tedavi Monoterapi Antipseudomonal beta-laktam: sefepime veya karbapenem (imipenem, meropenem), piperacillin/tazobaktam + aminoglikozid (gentamisin, amikasin) Önceden kolonizasyo/infeksiyon varsa MRSA veya VRE için : Vankomisin veya linezolid ya da daptomisin ESBL-üreten gram-negatif basiller için: karbapenem kararbapenem- dirençli Enterobacteriacea (KRE) kolistin veya tigesiklin

Kan dolaşımı infeksiyonlarında Mayalar : En sık Candida species Sinopulmoner enfeksiyonlarda Küfler : En sık Aspergillus species Uzamış nötropeni ve dirençli veya tekrarlayan varsa ateş ampirik antifungal Yüksek riskli hastalar 4-7 gün geniş spektrumlu antibiyotik kullanan ve ateş kaynağı saptanamayan amphotericin B veya daha az toksik ajanlar: echinocandins (caspofungin, anidulofungin) geniş spektrumlu azoller (voriconazole)

Kateter kaynaklı kan dolaşımı enfeksiyonu Perkütan: Koagülaz-negatif stafilokok, S. aureus Candida spp Enterik gram-negatif basil Cerrahi olarak yerleştirilen SVK Koagülaz-negatif stafilokok Enterik gram- negatif basil P. aeruginosa

Kalıcı kateter (ör: hemodiyaliz) S. aureus P. aeruginosa, Bacillus spp, Micrococcus spp, Propionibacteria, Mantar Mikobakteri

Vankomisin + 3K sefalosporin veya karbapenem ya da piperasilin/tazobaktam + aminoglikozid S. aureus enfeksiyonunda tedavi süresi 4-6 hafta Aşağıdaki durumlar yoksa 14 günlük tedavi düşünülebilir a) diabetes mellitus b) immunosuppresyon c) damar içi cihaz veya greftler; d) endokardit veya süppüratif trombofilebit e) metastatik enfeksiyon Bakteriyemi 72 aatte sonlanmışsa ve kateter çekilmişse de 14 gün yeterlidir

Kaynak Kontrolü Kaynak: Enfeksiyon odağı (mikroorganizma, ölü doku, inflamatuvar hücre) Kaynak kontrolü: Yara debritmanı, nekrotik deri ve yumuşak dokunun temizlenmesi Apse boşaltılması (intraabdomilal, pelvik, pulmoner amiyem) Kaynak olarak düşünülen kateterlerin çekilmesi Mümkünse perkütan girişimler tercih edilmeli Operasyonlar: Kolesistektomi, histerektomi, vb.. Kaynak kontrolü acilen yapılmalıdır: Mümkünse ilk 12 saatte (1C) Peripankreatik nekroz varsa demarkasyon hattı canlı ve ölü doku ayrılıncaya kadar geciktirilebilir (2B)

Enfeksiyonun Önlenmesi -Selektif oral dekontaminasyon Oral klorhexidin gluconat VAP’ı önlemede etkili bulunmuştur -Selektif sindirim yolu dekontaminasyonu

Sabrınız için teşekkürler