Gülşah YARAN Hyaluronan: a constitutive regulator of chemoresistance and malignancy in cancer cells Bryan P. Toole and Mark G. Slomiany

Hyaluronik asit Hyaluronik asit 2,000-2,500 glokoronik asit ve N-asetilglukozamin disakkaritlerinden oluşan büyük lineer bir yapıdır.[ß1,4-GlcUA-ß1,3-GlcNAc-]m Yetişkin vertebrat hücrelerinde vitröz, sinoviyal sıvılarda ve dermiste bulunmaktadır. Hücre dışı matriks içeriğinde bulunmakla birlikte, hücre bölünmesinin ve invazyonun çok olduğu hücrelerde bulunur Embriyonik gelişimde İyileşme sürecinde İltihaplanmada Kanserde Hücre sinyalinde (hücre yüzeyi resöptörleri araclığıyla) Oldukça etkilidir..

CD44 CD44 bir transmembran proteinidir ve genel olarak hiyalurönana bağlanan reseptördür. Birçok hücrede sentezlenir. Hücre bölünmesinde, farklılaşmasında, hücre göçünde, damarlanmada etkin bir moleküldür.

Hiyalüronan CD44 gibi birçok farklı hücre yüzeyi reseptörüne bağlanarak önemli sinyal yolaklarını düzenler. Hiyalüronan CD44’ün etkileşimi kanser hücrelerinin malignant olmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bu makalede hiyalüronon-tümör hücre etkileşimi sonucunda tirozin kinaz reseptörünün etkinleştirilip ilaç direnci oluşumuna odaklanılmıştır ve özellikle ilaç trasportarların ekspresyonu ve aktivitesi vurgulanmıştır Hiyalüronan-CD44 etkileşimine antogonist kullanımı malignant kanserde tedavi edici stratejiler geliştirilebilir.

İlaç Direnci, Malignantlık ve Kanser Kök Hücreleri arasındaki ilişki Kök hücre benzeri hücreler bir çok kanser türünde saptanmıştır. Kötü huylu Tümör metastazından sorumludur. Kemoterapiye dirençlidir.(çoklu ilaç direnci) Hiyalüronan-CD44 ekspresyonu bu hücre tipin de önemlidir

Hyaluronik asitin tümör süreci Hyaluronik asit seviyesi değiştirilmesi Fibrosarcoma hücrelerinde hiyalarünan sentetaz (HAS2) over-ekspresyonunda hyaluronik asit seviyesinde artış gözlenmiş bunun sonucunda tümör hücre büyümesinde artış gözlenmiştir. Fare meme kanseri modelinde HAS2nin insan prostat kanser hücrelerinde HAS3 over-ekspresyonunda aynı sonu gözlenmiştir. Buna ters olarak prostat kanser hücrelerini antisense HAS2-HAS3 ile transfekte edilmesi sonucunda tümör oluşumunun azaldığı gözlenmiştir

Hyaluronik asit ile protein arasındaki etkileşimi bozma: Çözünebilen hyaluronik asit bağalanan proteinleri: CD44ün ektodomainin overekspresyonunda (melanoma kanser) tümör hücre büyümesinin, bölgesel invazyonun ve metastazın inhibe edildiği gözlenmiştir. Bunu hücreleri apoptoza götürerek yada hücre bölünmesini durdurarak yaptığı düşünülmektedir. Aynı durum başka bir protein olan Rhamm’ de gözlenmiştir. Ek olarak küçük hyaluronik asit oligomerleri tümör hücrelerinin büyümesinde gecikmeye sebep olmaktadır. Bu oligomerler polymeric hyaluronik asitle yarışa girerek resöptöre bağlanır.

1-Küçük ağırlıklı hyaluronik asit anjiyogenezi uyarırken yüksek ağırlıklı olanlar inhibe edici etki gösterir 2-Hyaluronik asit artışı tümör ilerlemesini teşvik ederken çok fazla hiyalüronan üretimi inhibe edici özellik gösterir. 3- Glioma ilerlemesi sadece hiyalüronidaz hyaluronik asit ile beraber ifade edilirse artan hyaluronan üretimi sayesinde teşvik edilmektedir . 4-Genelde tümörün ilerlemesi sadece hiyalüronidaz hyaluronan seviyeleriyle ilişkilidir.

Stromal hyalüronik asit kanserle etkileşimi   Stromal hyalüronik asit kanserle etkileşimi Anjiyogenez artar- hücre yaşama sinyali artar Hyaluronik asit ile zenginleştirilmiş stromal matriks oluşturur Hyaluronik asit üretimi stromal hücreleri ortama toplar HAS2 up-regüle edilerek hyaluronik asit seviyesi artırılır.

Endojen olarak üretilmiş hiyalüronan tarafından reseptör tirosin kinaz aktivasyonu ve anti-apoptotik sinyal yolaklarının hücresel düzenlemesi Tirosin kinaz reseptörü plazma membran reseptör sınıfı üyesidir ve EGF, IGF, HGF gibi farklı düzenleyici faktörlere bağlanarak MAP kinaz ve phosphoinositide 3-kinase/AKT gibi sinyal yolaklarını düzenlemesinde görevlidir. Normalde hücrede düşük seviyede bulunması gereken ERBB2 aktivitesi hyalüronik asit-CD44 etkileşimine bağlı olarak gelen otofosforillenme ile artıyor. Hyalüronik asit üretilmesinin uyarılınca yeni bir kompleks yapı oluşuyor: Fosforillenmiş ERBB2-CD44-Ezrin-phosphoinositide-3-kinase-Şaperon molekülleri, HSP90 and CDC37

Fosfoinositid 3-kinaz/AKT sinyal yolağı anti-apoptatik bir yolaktır ve bir çok malignant kanser hücresinde pozitif yönde düzenleniyor. Bu yolak tirozin kinaz reseptörleri, EGFR, ERBB2 and IGF-1R, ile düzenlenir. Malignant kanser hücrelerinde bu yolağın farklı rollerde etkilidir: -düzenlenmeyen hücre bölünmeleri -bağlanmayan kolonilerin oluşumu -invazyon -ABC ailesi çoklu ilaç taşıyıcılarının etkinliğini artırır.

İlaç direncinin hyalüronik asit ile düzenlenmesi İlaç alınımın azaltılması(hücre-doku bariyerleri sayesinde) Tamir ve detoksifikasyon meaknizmalarını etkinleştirir. Anti-apoptotik sinyal yolaklarının etkinliğini artırır İlaç atımını artırır(hücre zarı trasnporterları aracılığıyla) Kanser hücrelerinden ilaç atımı ATP-bağımlı akış pompaları aracılığı ile gerçekleştirilir. MDR, MRP ve ABC transportör üyeleri bunlara örnektir.

Hyalüronik asit etkileşimi P-glikoproteini, BCRP ve MRP2 gibi farklı ilaç taşıyıcılarını düzenler. CD44 plazma membranında p glikoprotein ve BCRP gibi transporterlarla birlikte bulunur ve hiyalüronan oligomerlerini ortamda bulunduğunda CD44 reseptörleri içselleşir. P-glikoproteini etkileyen ilaçlar CD44’ün membranda bulunduğu konumu etkilyecektir ve aktin polimerleşmesini engelleyerek CD44’ün kap yapısını uyaracaktır.

Hyalüronik Asit-CD44 etkileşimi, Kanser kök hücreleri, Kemoterapi direci Kanser kök hücreleri hızlı bir şekilde tümöre dönüşebilir, Metastaz kapasitesi yüksek, Kemotropik ajanlara ve radyasyona dirençli Kemoterapi direncinin ABC-ailesi ilaç taşıyıcıların ekspresyonu yüksek EGFR ve AKT ekspresyonu yüksek. Hücrelerdir. CD44 kanser kök hücrelerinin en yaygın kullanılan belirleyicisidir. Oligomer kullanımında Hyalüronik asit uyarılan sinyal yolağında bozulma Agresif kök hücrelerde büyüme inhibe edilmiş Apoptozda artış Poliferasyonda azalma var

TEŞEKKÜRLER…

REFERANSLAR 1-Hyaluronan: a constitutive regulator of chemoresistance and malignancy in cancer cells-Bryan P. Toole and Mark G. Slomiany 2-Hyaluronan: Towards novel anti-cancer therapeutics Michal S.Karbownik, Jerzy V.Nowak