FARMASÖTİK Teknolojİ anabİLİM dalı 2015-2016 Güz Dönem FARMASÖTİK SU FARMASÖTİK Teknolojİ anabİLİM dalı 2015-2016 Güz Dönem

GİRİŞ Su, eczacılık alanında fizyolojik olarak inert olması ve vücut sıvılarının yapısına uygun olması nedeni ile en fazla tercih edilen çözücü ve taşıyıcıdır. Ancak, suda m.o ve metal tuzlarının mevcut olması ilaçların bozunmasına ve özelliklerinin değişmesine neden olmaktadır. Bu nedenle, farmasötik sular içme suyundan hareketle farmakopelerdeki su saflaştırma yöntemleri kullanılarak hazırlanırlar.

Farmasötik su Saf su enjeksiyonluk su Bu iki tip su için analitik standartları benzer olup, farklılık bakteri sayım standartı ve enjeksiyonluk suyun bakteriyel endotoksin testini geçmesi gerekliliğidir.

Su saflaştırma yöntemlerI Distilasyon İyon değişimi Tersine ozmos Filtrasyon Elektrodiyaliz Elektrodeiyonizasyon

DİSTİLASYON Suyun önce buhar haline dönüştürülüp, daha sonra yoğunlaştırılması esasına dayanır. Distilasyon cihazı; suyun kaynatıldığı kazan, yoğunlaştırıldığı kondansatör ve toplama kabından oluşmaktadır. Besleme suyu olarak çeşme suyu kullanıldığında, kazantaşı oluşur. Bunu önlemek için en uygun yol distilasyon cihazının deiyonize su ile beslenmesi ve iyon değiştiricilerin önüne kum ve karbon filtresi konulmasıdır.

Camdan yapılmış bir su distilasyon cihazı

Jena distile su cihazının şeması ve çalışması

Distile suyun depolanması Hemen kullanılmayacak ise distile su, 120oc’de 1 saat sterilize edilir. Büyük hacimli imalatlarda ise su, 80oc veya üzerinde sürekli karıştırılarak veya ultraviyole ışını altında depolanır.

DEİYONİZASYON (DEMİNERALİZASYON) Deiyonize (demineralize) su, istenmeyen iyonlardan temizlenmiş sudur. İyon değiştirici reçineler kullanılarak istenmeyen anyon ve katyonlardan kurtarılmış su elde etmek mümkündür. Bu amaçla: Asit grubu içeren ve sıvının katyonlarını tutan “katyon değiştirici reçineler” Alkali grupları içerip ve sıvının anyonlarını tutan “anyon değiştirici reçineler” kullanılır.

DEİYONİZASYON YÖNTEMLERİ Konvansiyonel yöntem Su önce kuvvetli bir katyon değiştirici reçineden sonra da zayıf anyon değiştirici reçineden geçirilir. Ters çalışma yöntemi Su önce anyonlarından, sonra katyonlarından kurtarılır. Karışık yatak yöntemi İki cins iyon değiştirici reçine aynı kolon içinde birbirleri ile karışık halde bulunmaktadır.

Çift yataklı deiyonize su cihazı Karışık yataklı deiyonize su cihazı

Konvensiyonel metoda göre deiyonizasyon ve sistemin rejenerasyonu

TERSİNE OZMOS Bir çeşit süzme işlemidir. Suyun yarıgeçirgen bir zardan dışarıdan basınç uygulanarak ozmotik basıncın tersi yönünde geçirilmesi esasına dayanır. Su, por açıklığı gittikçe azalan bir seri membrandan geçer. Sırasıyla büyük partiküller, bakteriler, virüsler, pirojenler ve iyonlar uzaklaştırılır.

Tersine ozmos çalışma esası

FİLTRASYON Suyun kum filtreleri, karbon filtreleri, kartuş filtreleri gibi poröz tipte filtreden veya ortamdan geçirilerek süspande halde bulunan partiküllerin uzaklaştırılması işlemidir. Mikrofiltrasyon ve ultrafiltrasyon ile suda çözünmüş organik maddelerin azaltılması, bakteri ve pirojenlerin uzaklaştırılması mümkündür.

ELEKTRODİYALİZ Çeşme suyunun bir elektrik alanından geçirilerek pozitif veya negatif iyonlarının iyona geçirgen bir membrandan geçerek sudan ayrılması işlemidir.

ELEKTRODEİYONİZASYON Karışık reçine, seçici geçirgen membran ve devamlı akış sağlamak için elektrik akımı ve devamlı rejenarasyon bileşenlerinden oluşan bu sistemde su reçineden geçerken deiyonize olur. Elektrik potansiyeli reçine içindeki suyu hidrojen ve hidroksil iyonlarına ayırır. Böylece yardımcı madde kullanılmadan devamlı rejenerasyon sağlanır.

FARMAKOPELERDE KAYITLI SU ÇEŞİTLERİ

Amerikan Farmakopesi (USP 27) İçme suyu Saf su Steril saf su Enjeksiyonluk su Steril enjeksiyonluk su İnhalasyon için steril su Steril ve bakteriostatikli enjeksiyonluk su İrigasyon için steril su

Avrupa Farmakopesi (Ph. Eur. 2002) Saf Su Yüksek Saflıkta Su Enjeksiyonluk Su Steril Enjeksiyonluk Su

Saf su İçme Suyunun Deiyonizasyon, Distilasyon, Tersine Ozmos, Filtrasyon Gibi Uygun Yöntemler Kullanılarak Saflaştırılması İle Hazırlanır. Mikroorganizma Üremesini Önleyecek Şekilde Saklanmalı Ve Dağıtımı Yapılmalıdır. İçinde Ek Madde Bulunmaz.

Yüksek saflıkta su Enjeksiyonluk Suyun Kullanılmadığı Ancak Yüksek Kalitede Suyun Gerekli Olduğu Ürünlerde Kullanılır. Ultrafiltrasyon Ve Deiyonizasyon Gibi Yöntemlerle Birlikte İki Kez Tersine Ozmos Kullanılarak Hazırlanır.

Enjeksiyonluk Su Uygun özelliklere sahip içme suyundan distilasyon veya tersine ozmos yöntemi ile hazırlanır. Bakteriyel endotoksin limiti 0.25 IU/ml’yi geçmez.

Steril Enjeksiyonluk Su Enjeksiyonluk suyun sterilize edilmesi ile hazırlanır. Antimikrobiyal madde ve diğer katkı maddeleri içermez. Bakteriyel endotoksin limiti 0.25 IU/ml’yi geçmez. İzotonik yapılmadığı takdirde etiketine intravenöz uygulama için uygun olmadığı yazılır.

İnhalasyon İçin Steril Su Enjeksiyonluk Suyun Sterilize Edilmesi İle Hazırlanır Ve Uygun Şekilde Ambalajlanır. Kontaminasyon Riski Olan Ve Buhar Üreten Aletlerde Kullanımı Dışında Antimikrobiyal Madde Ve Diğer Katkı Maddeleri İçermez. Bakteriyel Endotoksin Limiti 0.5 IU/Ml’yi Geçmez. Enjeksiyonluk Amaçla Ve Diğer Steril Preparatların Hazırlanması İçin Kullanılamaz.

Steril Ve Basteriostatikli Enjeksiyonluk Su Bir Veya Daha Fazla Uygun Antimikrobiyal Madde İçeren Enjeksiyonluk Suyun Sterilizasyonu Ve Uygun Şekilde Ambalajlanması İle Hazırlanır. Bakteriyel Endotoksin Limiti 0.5 IU/ML’yi Geçmez. Tek Dozluk Veya 30 ML’yi Geçmeyen Çok Dozluk Preparatlarda Kullanılır.

İrigasyon İçin Steril Su Enjeksiyonluk steril sudan başlıca farkı, ambalaj hacminin 1 L’den büyük olmasıdır.

Farmasötik suların hazırlanması

Pirojen Yunan Dilinde “Ateş Yapıcı” Anlamına Gelen “Pirojen” Belirli Miktardan Fazla Enjekte Edildiğinde Ateş Yükselmesi Ve Çeşitli Yan Reaksiyonlar Yapan Bakteri, Mantar Ve Virüs Kaynaklı Suda Çözünen, Normal Filtreden Geçen, Normal Sterilizasyon Sıcaklığına Dayanıklı Kompleks Yapıda Bir Bileşiktir. İnsanlarda Pirojenik Reaksiyon Oluşturan Gram Negatif Bakterilerin Hücre Duvarındaki Lipopolisakkaritlerdir.

Pirojen Ve Bakteriyel Endotoksin Testi Parenteral Preparatlarda Bakteriyel Endotoksinlerin Başlıca Kaynağı Sudur. Pirojen Tayini İçin Kullanılan İlk Yöntem 1940’lı Yıllarda USP Tavşan Testi Olup, Halen TF 1974, USP 27 Ve Ph. Eur. 2002’de Kayıtlıdır. Tavşan Testi Pahalı Ve Zaman Alıcı Olup Kantitatif Bir Yöntem De Değildir.

Pirojen Ve Bakteriyel Endotoksin Testi 1970’li Yıllarda İse Yengeç Türü Olan Limulus Polyphemus’ dan Elde Edilen Aebosit Lizatı İle Gram Negatif Bakteri Kaynaklı Endotoksinlerin İn Vitro Koşullarda Reaksiyona Girmesi Esasına Dayanan “Bakteriyel Endotoksin Testi” (Lal-limulus Amebosit Lizatı Testi) Geliştirilmiştir. Bakteriyel Endotoksin Testi Tavşan Testine Göre Daha Hassas Ve Güvenilirdir.

İN VİTRO YÖNTEM LAL Testi (Limulus Amebosit Lizatı Testi) LAL 1-2 ML Apirojen Suda Çözündürülür, Üç Seri Kapaklı Tüpe Bu Çözeltiden 0.1’er ML Konulur. Tüp 1: 0.1 mL LAL + 1 mL Apirojen Steril Su Tüp 2: 0.1 mL LAL + 0.1 mL Endotoksinli Çözelti (E. Coli’nin Endotoksinini 1-5 Mg/ML Konsantrasyonda İçerir) Tüp 3: 0.1 mL LAL + 0.1 mL Denenecek Çözelti

LAL Testi Tüpler 37±1 OC’de İnkübasyona Bırakılır Ve 60 ± 2 Dk Boyunca Gözlenir. Denenen Tüpte Jelleşme Varsa Test +’Dir. Yoksa Test – ‘Dir. Hassas Ve Güvenilir Bir Testtir. Aksi Belirtilmedikçe Kullanılması Uygundur. USP 27 Ve Ph.Eur.2002’de “Bakteriyel Endotoksin Testi” İsmi İle Geçer.

PİROJEN TESTİ (USP 27, Ph. Eur. 2002) BU TEST, TEST ÇÖZELTİSİNİN İNTRAVENÖZ ENJEKSİYONLA TAVŞANLARA UYGULANMASINI TAKİBEN ATEŞ YÜKSELMESİNİN ÖLÇÜLMESİ ESASINA DAYANIR. İLK TEST 3 TAVŞAN ÜZERİNDE YAPILDIKTAN SONRA SONUÇLARA GÖRE GEREKİRSE TOPLAM 4 KEZ OLACAK ŞEKİLDE 3’LÜ GRUPLARDA TEKRARLANIR.

TAVSİYE EDİLEN PROSEDÜR TEST ALANINDAKİ HAYVANLAR BENZER ŞARTLARDA TUTULMALIDIR. TEST MATERYALİNİN ENJEKSİYONUNDAN 40 DAKİKA ÖNCE 30 DAKİKA ARA İLE 2 ÖLÇÜM YAPILARAK HER BİR HAYVANIN SICAKLIĞI TESPİT EDİLİR. BU İKİ SICAKLIĞIN ORTALAMASI HAYVANIN “KONTROL SICAKLIĞI”DIR. HİÇBİR HAYVANIN KONTROL SICAKLIĞI 38.0 OC’DEN DÜŞÜK VEYA 39.8 OC’DEN YÜKSEK OLMAMALIDIR.

ŞIRINGALAR, İĞNELER VE CAM MALZEMELER 250 OC’DE EN AZ 30 DAKİKA ISITILARAK VEYA BAŞKA UYGUN BİR YÖNTEM İLE PİROJENSİZ DURUMA GETİRİLMELİDİR. TEST EDİLECEK ÇÖZELTİ YAKLAŞIK OLARAK 38 OC’YE ISITILMALIDIR. VÜCUT AĞIRLIĞININ KG’I BAŞINA 10 ML ÇÖZELTİ VEYA MONOGRAFINDAKİ ÖZEL MİKTARDA ÇÖZELTİ 3 TAVŞANIN HER BİRİNİN KULAĞINDAKİ MARJİNAL VENE ENJEKTE EDİLİR. MONOGRAFINDA AKSİ BİR DURUM BELİRTİLMEDİKÇE, İNJEKSİYON 4 DAKİKADAN UZUN SÜRMEMELİDİR.

İNJEKSİYON TAMAMLANDIKTAN SONRA, HER 30 DAKİKADA SÜREKLİ ÖLÇÜMLER ALINARAK, 3 SAATLİK PERİYOT BOYUNCA HAYVANIN SICAKLIĞI KAYDEDİLİR. HER BİR TAVŞAN İÇİN KAYDEDİLEN MAKSİMUM SICAKLIK ONUN CEVABI OLARAK DEĞERLENDİRİLİR; EĞER İNJEKSİYONDAN SONRA ALINAN SICAKLIK, KONTROL SICAKLIĞININ ALTINDA İSE, CEVAP 0 SICAKLIK YÜKSELMESİ OLARAK DEĞERLENDİRİLİR.

PİROJEN TESTİ SONUÇLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ Tavşan sayısı TOPLAM CEVAP AŞAĞIDAKİ TOPLAM CEVAP AŞAĞIDAKİ DEĞERLERİ GEÇMİYORSA DEĞERLERİ GEÇİYORSA SONUÇ UYGUNDUR SONUÇ UYGUN DEĞİLDİR (OC OLARAK) (OC OLARAK) 3 1.15 2.65 6 2.80 4.30 9 4.45 5.95 12 6.60 6.60

NOT: ÇOK KESİN SINIR OLMAMAKLA BİRLİKTE; - MİKROFİLTRASYON 10 M - ULTRAFİLTRASYON 0.1 M - HİPERFİLTRASYON 0.05 M’LİK PARTİKÜLLERİN SÜZÜLMESİDİR.